cancer et cognition

CANCER ET COGNITION
Florence JOLY
Oncologue médicale, MD PHD
Marie LANGE
Psychologue-Neuropsychologue, PhD
INSERM U1086, Centre F. Baclesse, Caen
Contexte Scientifique
Réunion de présentation
23 Septembre 2015, Paris
CANCER ET COGNITION: UN RÉEL PROBLÈME?
Pour les patients : OUI
North West Canceropole survey
• 551 French and Belgium Patients
(2010)
• 41% complain of cognitive disorders
with chemo
• 72% consider it a major side effect
(Lefel at al, Bull Cancer 2013)
Fatigue (62%)
Treatment (45%)
Anxiety, stress
26%
Hurricane Voice Breast Cancer Survey
(2007)
More than 2/3rds complain of cognitive
disorders
Memory dysfonction
during and after CT
98%
Negative impact on day to
day lives
62%
Mécanismes explicatifs des troubles cognitifs en oncologie
Impact des traitements
anti-cancéreux
Diagnostic et traitements
du cancer
Inflammation
Fatigue
Difficultés de sommeil /
hypersomnie
Ménopause chimio-induite
Facteurs génétiques
ApoE
Chimiothérapies
Hormonothérapie
Comorbidités
Facteurs de risques
vasculaires
Pathologie cardiovasculaire
Diabètes
Etat psychologique
Anxiété
Dépression
Stress
Fatigue
Fonctionnement cognitif
Performances objectives
Plainte subjective
Style de vie
Activité physique
Alimentation
Tabac
Alcool
Age
Facteurs biologiques
Sociodémographiques
Niveau d’éducation
Réserve cognitive
BHE : Barrière Hémato-Encéphalique, ApoE : Apolipoprotéine E
(Lange et al., 2014 – Cancer Treatment Reviews)
Rupture BHE
Dégénérescence cellulaire
Inflammation - Cytokines
Lésions de l’ADN
Stress oxydant
Diminution de la longueur des télomères
Mécanismes explicatifs des troubles cognitifs en oncologie
Impact des traitements
anti-cancéreux
Diagnostic et traitements
du cancer
Inflammation
Fatigue
Difficultés de sommeil /
hypersomnie
Ménopause chimio-induite
Facteurs génétiques
ApoE
Chimiothérapies
Comorbidités
Hormonothérapie
Facteurs de risques
vasculaires
Pathologie cardiovasculaire
Diabètes
Etat psychologique
Anxiété
Dépression
Stress
Fatigue
Fonctionnement cognitif
Performances objectives
Plainte subjective
Style de vie
Activité physique
Alimentation
Tabac
Alcool
Age
Facteurs biologiques
Sociodémographiques
Niveau d’éducation
Réserve cognitive
BHE : Barrière Hémato-Encéphalique, ApoE : Apolipoprotéine E
(Lange et al., 2014 – Cancer Treatment Reviews)
Rupture BHE
Dégénérescence cellulaire
Inflammation - Cytokines
Lésions de l’ADN
Stress oxydant
Diminution de la longueur des télomères
CHEMOBRAIN/CHEMOFOG
EX DU CANCER DU SEIN
Impact de la chimiothérapie (CT) adjuvante sur la cognition
Etudié :
<60 ans
15 à 25% de ces patientes : déclin cognitif à l’issue du traitement
CHEMOBRAIN/CHEMOFOG
15 à 25% des patientes : déclin cognitif à l’issue du traitement
Déficits subtils objectivés de :
Mémoire de
travail
Mémoire
épisodique
Fonctions
exécutives
Attention
Vitesse de
traitement
20 à 30% des patientes : troubles avant traitement adjuvant
=> « Cancerbrain »
Ahles et al., 2012
IMPACT NÉGATIF SUR LA QDV
Difficultés à un retour à l’activité professionnelle
chez des femmes traitées pour un cancer du sein
présentant des troubles cognitifs
⇒
(Munir et al., 2010 ; Nieuwenhuijsen et al., 2009)
QUID À LONG TERME ?
≥ 1 an
,
18 à 24 % des patientes
(Bender et al., 2006, Jenkins et al., 2006, Shilling et al., 2005, Wefel et
al., 2010)
Résolution des déficits
(Collins et al., 2009, Ahles et al., 2010)
Stabilité des
performances
(Wefel et al., 2004)
Peu d’études longitudinales avec un suivi > 1 an
Déficits néanmoins observés 10 à 20 ans après la CT (Koppelmans
et al., 2012; Yamada et al., 2010)
CAUSES ET MÉCANISMES
CT ET BHE
Toxicité directe de la CT sur le SNC : principale
hypothèse à la présence de tbles chez les ptes traitées
Certaines molécules de CT :
Méthotrexate (Seigers et al., 2009)
5-FU (Dubois et al., 2014)
Docétaxel (Fardell et al., 2014)
…
Mort neuronale,
division cellulaire (Dietrich et al., 2006)
Zone sous ventriculaire, gyrus denté de l’hippocampe : principales régions
impliquées dans la neurogénèse
5-FU: Fluoro-uracile
…
IMAGERIE CÉRÉBRALE
Imagerie anatomique - IRMa
Sur 4 études : pattern principal de résultats chez les ptes
traitées par CT :
-
Atrophie hippoccampique ou parahippocampique
(Bergouignan et al., 2011, Inagaki et al., 2006)
-
Diminution du volume de matière grise dans les régions
frontales et temporales bilatérales
(Inagaki et al., 2006, McDonald et al., 2010, McDonald & Sayin, 2011)
IMAGERIE CÉRÉBRALE
Fonctionnelle – IRMf (Ferguson et al., 2007)
Mémoire de travail – comparaison des perf de jumelles monozygotes
Ttt par CT
pour cancer
du sein
Pas de
cancer
=> Mécanismes compensatoires
(activation plus étendue lors de la réalisation de la tâche de mémoire, plainte cognitive, ≠ NS au n-back)
PARTICULARITÉ DU SUJET ÂGÉ
> 65 ans
Bilan d’onco-gériatrie
Incidence estimée du cancer du sein par âge
(Francim, InVS, Hospices civils de Lyon, 2000)
Importance de la recherche de troubles cognitifs
dans cette population de patients âgés:
-
Risque de chemobrain plus important (fragilité gériatrique) ?
-
Risque d’augmenter les troubles cognitifs présents avant ttt
adjuvant ?
⇒
A considérer dans la prise de décision d’un traitement
adjuvant chez les patients
=> Tenir compte également lors de prescription de thérapie
orale (effet sur l’observance – comédication importante)
COMMENT ÉVALUER LES TROUBLES COGNITIFS EN
CANCÉROLOGIE
Recherche
Recommendations de l’International Cognition and Cancer Task
Force (ICCTF)
Wefel et al., 2011, Lancet Oncol
En pratique
Recommandations du GREC-ONCO (Groupe de Réflexion sur les Evaluations
Cognitives en ONCOlogie) : GREMOIRE 2
Fonctionnement cognitif global
Niveau prémorbide présumé
Mémoire épisodique
Attention/vitesse de traitement
Fonctions exécutives
Mémoire de travail
Questionnaires
MoCA
Subtest matrice ou vocabulaire ou informations
(WAIS-IV) ou fNART
HVLT* ou CVLT (patients < 65 ans)
RL/RI-16 (patients ≥ 65 ans)
d2 ou Codes (WAIS-IV), TMT A
TMT B*
Fluences verbales « P et Animaux »*
Stroop
Mémoire de chiffres envers
Séquence lettre-chiffre
EORTC QLQ-C30 (qualité de vie)
FACT-Cog (plainte cognitive)
HADS (anxiété/dépression)
FACIT-F (fatigue)
IADL (patients ≥ 65 ans)
* Tests neuropsychologiques recommandés par l’ICCTF
Evaluation de la plainte cognitive
Ex. du questionnaire Fact-Cog
(disponible sur le site facit.org)
Validation française
Joly et al., 2012 – Supportive Care in Cancer
Normes :
Lange et al., 2015 - Neuropsychological Rehabilitation
FACT-Cog
Veuillez indiquer votre réponse en entourant un seul chiffre par ligne et
en tenant compte des 7 derniers jours
EXEMPLE D’ÉTUDE EVALUANT L’ IMPACT DE LA
CHIMIOTHÉRAPIE CHEZ LES FEMMES ÂGÉES
ETUDE COG-AGE
> 65 ans
Diagnostic
Chirurgie
Avant CT
Mandelblatt et al. 2014,
n = 164
Hurria et al., 2006,
n = 28
6 mois après CT
Troubles cognitifs :
14 % des patientes
15 % des sujets contrôles
Troubles cognitifs :
11 % des patientes
Déclin cognitif :
25 % des patientes
> 65 ans
CT : effet à long terme
10 ans après CT
Yamada et al., 2010
Principaux déficits :
20 ans après CT
Koppelmans et al., 2012
Fonctions exécutives
Mémoire de travail
Vitesse de traitement
Problématique générale et objectifs
Mieux comprendre les effets de la CT, et plus
largement du cancer dans sa globalité, sur la
cognition de patientes âgées (≥ 65 ans) traitées
pour un cancer du sein localisé
Objectif principal : Impact des traitements adjuvants sur la cognition,
particulièrement CT, et variables liées
Objectif secondaire : Incidence des troubles cognitifs avant traitement
adjuvant et variables liées
Partie expérimentale
Etude Cog-Age (multicentrique et longitudinale)
±
Diagnostic Chirurgie
Avant traitement
adjuvant (T1)
Après traitement
adjuvant (T2)
Tests neuropsychologiques
Fonctions cognitives
Mémoire épisodique
Modalité verbale
Modalité visuelle
Tests
RL-RI 16 items
Rappel de la figure de Rey
WAIS-III: Arithmétique
Mémoire de travail
WAIS-III: Mémoire des chiffres
WAIS-III: Séquence lettres-chiffres
Vitesse de traitement
TMT A
Fonctions exécutives
TMT B
Fluences verbales (littérales et catégorielles)
Evaluation subjective et comorbidités
Auto-questionnaires
Plainte cognitive
FACT-Cog
Dépression
Anxiété
Beck
STAI
Fatigue
FACIT-Fatigue
Evaluation gériatrique
Autonomie
ADL, IADL
Dépression
GDS
Comorbidités
Indice de Charlson
Nombre de médicaments
Antécédents médicaux
* Only among patients
Critères d’inclusion des patientes
Patientes
–
–
–
–
–
Cancer du sein localisé
> 65 ans
Traitement adjuvant (radiothérapie et/ou chimiothérapie)
MMS > 25
Absence de pathologie psychiatrique évolutive et d’antécédent
neurologique
– Patientes n’ayant pas déjà reçu d’autres traitements anticancéreux (chimiothérapie ou radiothérapie encéphalique)
– > 5 ans de scolarité
– Absence d’usage de drogue et de consommation abusive
d’alcool
Evaluation avant traitement adjuvant
Cognition
. Tests NP
. Plainte
Anxiété, dépression
Fatigue
Evaluation gériatrique
Diagnostic Chirurgie
Avant traitement
adjuvant (T1)
Cancer du sein
Caractéristiques des patientes
(n= 123)
Age (moyenne, ET, min-max)
Nombre d’années de scolarité (moyenne, ET, min-max)
PS* (OMS=0)
70 (4,10) [65-83]
11 (2,77) [5-20]
112 (91%)
Co-morbidités
Indice de Charlson (0 / 1-2)
> 3 co-médications
Médicaments ayant un impact potentiel sur la cognition**
96 (78%) / 30 (24%)
33 (27%)
29 (24%)
Caractéristiques du cancer
Stade I-II
107 (87%)
Temps après chirurgie (jours) (médiane, min-max)
36 [19-141]
Mastectomie
34 (28%)
HER2 positif
21 (17%)
Récepteurs hormonaux positifs
108 (88%)
* Performance Status
** Antalgiques de pallier 3, anxiolytiques, antidépresseurs et hypnotiques
Résultats
Avant traitement adjuvant
Répartition des patientes selon la fonction
cognitive déficitaire
Au moins une fonction pathologique
41 %
Fonctions exécutives
16 %
Vitesse de traitement
15 %
Mémoire de travail
7%
Mémoire épisodique visuelle
21 %
Mémoire épisodique verbale
7%
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Evaluation subjective
6%
10 %
29 %
Anxiété
11%
Score GDS dégradé
Dépression
Fatigue
13%
Score(s) ADL ± IADL dégradé(s)
Absence de relation significative entre troubles cognitifs et …
Variables subjectives :
Anxiété, dépression, fatigue
Fragilité gériatrique
Variables cliniques :
Stade du cancer, temps depuis la chirurgie, type de chirurgie,
récepteurs hormonaux, HER2
Indice de Charlson, PS, médicaments avec impact potentiel sur la cognition
* Performance Status
** Antalgiques de pallier 3, anxiolytiques, antidépresseurs et hypnotiques
PRISES EN CHARGE
Thérapeutique
Physique
Cognitive
Pour des revues voir Von Ah et al., 2013 ou Borghgraef et al. 2014 (Bulletin du cancer)
PRISE EN CHARGE THÉRAPEUTIQUE
Globalement : absence de consensus quant aux résultats
Davis et al., 2013
Modafinil (Modiopal® - somnolence diurne, narcolepsie)
Donépézil (Aricept® - inhibiteur Ach, MA)
Fluoxétine (Prozac® - épisodes dépressifs majeurs)
Méthylphénidate (Ritaline® - tbles du déficit de l’attention,
TDAH)
Erythropoétine (ou EPO – ttt de l’anémie chez les pts traités pour
un cancer)
PRISE EN CHARGE PHYSIQUE
Sport (Miki et al., 2014)
Méditation (Milbury et al., 2013)
⇒
Tai chi, Qigong, Yoga (Oh et al., 2011; Reid-Arndt et al., 2011, Derry et al., 2015) …
⇒
Globalement amélioration significative de la QdV après prise en charge
Prise en charge cognitive
•
Principe :
Se baser sur les capacités cognitives préservées
=> Développer des mécanismes de compensation
Importance de la plainte (difficultés de la vie quotidienne) et des
résultats aux tests pour orienter la PeC
⇒Résultats des études :
Globalement : amélioration de la cognition (fonctions entrainées),
plainte et thymie
ETUDE D’INTERVENTION : RÉÉDUCATION COGNITIVE
(J LEFEL, V ROY)
Screening des patientes sous
chimiothérapie avec des troubles
cognitifs subjectifs
T0
Suite à la chimiothérapie:
Première évaluation
neuropsychologique
Répartition dans les trois groupes
T0
>
T3
Groupe avec Rééducation
Groupe Contrôle
Groupe Placebo
10/12 semaines de rééducation
10/12 semaines d’attente
10/12 semaines d’entretien clinique
T3
Seconde évaluation
neuropsychologique
Coordonné par
Le Cancéropôle Nord-Ouest
Première plateforme française d’études et
d’évaluation de l’impact du cancer et de ses
traitements sur les fonctions cognitives.
www.canceretcognition.fr
Réunion de présentation, 23 Septembre 2015, Paris
Réunion de travail Axe 4
23 Septembre 2015, Paris
Equipe fondatrice, 2008
Pr. Florence JOLY
Oncologue Médicale
Centre François Baclesse
INSERM U1086
“Cancers & Préventions”
Université de Caen
Basse-Normandie
Isabelle Leger
Neuropsychologue
Dr. Hélène CASTEL
Chercheur, biologiste
Gustave Roussy
INSERM U1086
“Cancers & Préventions”
INSERM U982
“Différenciation et
communication Neurale
et Neuroendocrine”
Université de Rouen
Dr Bénédicte GIFFARD
Neuropsychologue,
Maître de Conférences,
INSERM U1077
“Neuropsychologie et neuroanatomie fonctionnelle de la
mémoire humaine ”
Réunion de présentation
23 Septembre 2015, Paris
Université de Caen
Basse-Normandie
Dr. Natacha HEUTTE
Maître de conférence,
biostatisticienne
INSERM U1086
“Cancers & Préventions”
Université de Caen
Basse-Normandie
Les Collaborations institutionnelles
Axes d’expertises scientifiques
Réunion de présentation
23 Septembre 2015, Paris