Les tests de génétique moléculaire pour l’accès aux thérapies ciblées

SOINS ET VIE DES MALADES
Les tests de génétique
moléculaire pour l’accès
aux thérapies ciblées
en France en 2011
COLLECTION
Rapports & synthèses
POUR UN ACCÈS AUX THÉRAPIES
CIBLÉES :
- LES PLATEFORMES
HOSPITALIÈRES DE GÉNÉTIQUE
MOLÉCULAIRE DES CANCERS
- QUELS TESTS ?
- DONNÉES D’ACTIVITÉ
- IMPACT ÉCONOMIQUE
DE L’UTILISATION DES
BIOMARQUEURS
- ANTICIPER L’ARRIVÉE DE
NOUVELLES THÉRAPIES CIBLÉES
DESTINÉ A L’USAGE
DES PROFESSIONNELS DE SANTÉ
Mesure 21

Ce document doit être cité comme suit : © Les tests de génétique moléculaire pour l’accès aux thérapies ciblées.
Collection Rapports & synthèses, ouvrage collectif édité par l’INCa, Boulogne-Billancourt, décembre 2011.
Il peut être reproduit ou diffusé librement pour un usage personnel et non destiné à des fins commerciales ou pour
de courtes citations. Pour tout autre usage, il convient de demander l’autorisation auprès de l’INCa en remplissant
le formulaire de demande de reproduction disponible sur le site Internet www.e-cancer.fr ou auprès du département
communication institutionnelle de l’INCa à l’adresse suivante : [email protected].
L’Institut National du Cancer est l’agence nationale sanitaire et scientifique
chargée de coordonner la lutte contre le cancer en France.
Ce document est téléchargeable sur le site :
www.e-cancer.fr
CE DOCUMENT S’INSCRIT DANS LA MISE EN ŒUVRE
DU PLAN CANCER 2009-2013
Mesure 21 : Garantir un accès égal aux traitements et aux innovations.
action 21.2 : Développer les plateformes de génétique moléculaire des cancers et l’accès aux tests moléculaires.
Ont participé à l’élaboration de ce document :
l Etienne LONCHAMP, mission anatomopathologie et génétique, direction des soins et de la vie
des malades
l Frédérique NOWAK, responsable de la mission anatomopathologie et génétique,
direction des soins et de la vie des malades

LES TESTS DE GÉNÉTIQUE MOLÉCULAIRE POUR L’ACCÈS AUX THÉRAPIES CIBLÉES EN FRANCE EN 2011| 3
TABLE DES MATIÈRES
RÉSUMÉ ET FAITS MARQUANTS ............................................................................................................. 4
INTRODUCTION ..................................................................................................................................... 5
1. LES PLATEFORMES DE GÉNÉTIQUE MOLÉCULAIRE DES CANCERS .................................................. 7
1.1. STRUCTURATION DU DISPOSITIF ......................................................................................................... 7
1.2. LES MISSIONS DES PLATEFORMES DE GÉNÉTIQUE MOLÉCULAIRE ................................................................ 7
1.3. MISE EN PLACE D’UN SYSTÈME DE FINANCEMENT SPÉCIFIQUE .................................................................. 9
1.4. VERS UNE INSCRIPTION DES TESTS À LA NOMENCLATURE DES ACTES MÉDICAUX ........................................... 9
1.5. ASSURER LA QUALITÉ DES TESTS MOLÉCULAIRES .................................................................................... 9
2. LES TESTS RÉALISÉS EN 2010 POUR UN ACCÈS AUX THÉRAPIES CIBLÉES...................................... 11
2.1. LISTE DES MARQUEURS PRÉDICTIFS DÉTERMINANT L’ACCÈS À UNE THÉRAPIE CIBLÉE .................................... 11
2.2. SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ 2010 POUR L’ACCÈS AUX THÉRAPIES CIBLÉES .................................................... 12
2.2.1. Détection du transcrit de fusion BCR-ABL dans les LAL et LMC, prescription d’imatinib, de
dasatinib ou de nilotinib.................................................................................................................... 12
2.2.2. Détection du transcrit de fusion BCR-ABL ........................................................................... 12
2.2.3. Quantification de BCR-ABL ................................................................................................. 14
2.2.4. Recherche de mutations d’ABL ........................................................................................... 15
2.3. AMPLIFICATION DE HER2 DANS LES CANCERS DU SEIN, PRESCRIPTION DU TRASTUZUMAB ........................... 16
2.4. AMPLIFICATION DE HER2 DANS LE CANCER DE L’ESTOMAC, PRESCRIPTION DU TRASTUZUMAB ..................... 18
2.5. MUTATIONS DE KRAS DANS LES CANCERS COLORECTAUX, PRESCRIPTION DU CETUXIMAB
ET DU PANITUMUMAB.................................................................................................................................. 19
2.6. RECHERCHE DES MUTATIONS DE KIT ET DE PDGFR A DANS LES GIST, PRESCRIPTION DE L’IMATINIB ............. 21
2.7. MUTATIONS DE L’EGFR DANS LE CANCER DU POUMON, PRESCRIPTION DU GEFITINIB ET DE L’ERLOTINIB ........ 23
3. IMPACT ÉCONOMIQUE DE L’UTILISATION DE BIOMARQUEURS POUR DÉTERMINER L’ACCÈS AUX
THÉRAPIES CIBLÉES .............................................................................................................................. 28
4. ANTICIPER L’ARRIVÉE DE NOUVELLES THÉRAPIES CIBLÉES .......................................................... 31
4.1. MOLÉCULES EN DÉVELOPPEMENT CLINIQUE ET ALTÉRATIONS MOLÉCULAIRES ASSOCIÉES ............................. 31
4.1.1. Cancer du sein ..................................................................................................................... 31
4.1.2. Cancer colorectal ................................................................................................................ 33
4.1.3. Cancer du poumon .............................................................................................................. 35
4.1.4. Mélanome ........................................................................................................................... 39
4.2. PROGRAMME INCA POUR LA DÉTECTION PROSPECTIVE DES BIOMARQUEURS ÉMERGENTS DANS LE CANCER DU
POUMON, LE CANCER COLORECTAL ET LE MÉLANOME ......................................................................................... 41
4.3. SYNTHÈSE DES 5 PREMIERS MOIS D’ACTIVITÉ POUR LA RECHERCHE DE BIOMARQUEURS ÉMERGENTS .............. 42
4.3.1. Cancer colorectal ................................................................................................................ 42
4.3.2. Cancer du poumon .............................................................................................................. 43
4.3.3. Mélanome ........................................................................................................................... 44
CONCLUSION ....................................................................................................................................... 46
ANNEXE 1. PLATEFORMES HOSPITALIÈRES DE GÉNÉTIQUE MOLÉCULAIRE DES CANCERS .................... 48
ANNEXE 2. FINANCEMENTS REÇUS ...................................................................................................... 49
ANNEXE 3. BIBLIOGRAPHIE .................................................................................................................. 50

4 | LES TESTS DE GÉNÉTIQUE MOLÉCULAIRE POUR L’ACCÈS AUX THÉRAPIES CIBLÉES EN FRANCE EN 2011
RÉSUMÉ ET FAITS MARQUANTS
 La majorité des nouvelles molécules à activité antitumorale cible un évènement
moléculaire déterminant dans le développement tumoral et présent chez des sous-
groupes spécifiques de patients. De ce fait, la caractérisation moléculaire de la tumeur
devient un critère de choix indispensable de la stratégie thérapeutique.
 L’accès aux tests moléculaires prédictifs déterminant l’accès aux thérapies ciblées se
déploie dans 28 plateformes de génétique moléculaire, soutenues par l’INCa et la DGOS
depuis 2006. Ces plateformes regroupent plusieurs laboratoires, pouvant appartenir à
des établissements différents, permettant d’offrir aux patients l’ensemble des
techniques indispensables de génétique moléculaire pour toutes les pathologies
concernées.
 En 2010, 9 biomarqueurs conditionnaient l’emploi de 8 molécules mises sur le marché
dans 7 localisations tumorales dont le cancer du poumon, le cancer colorectal et le
cancer du sein.
 75 000 examens déterminants l’accès à une thérapie ciblée ont été réalisés en 2010
pour 61 000 patients dont :
 23 800 quantifications de BCR-ABL pour 11 000 patients atteints de LMC ;
 16 600 examens pour la recherche de mutations de KRAS dans le cancer
colorectal ;
 16 800 examens pour la recherche de mutations d’EGFR dans le cancer du poumon.
 L’ensemble des patients ont accès à ces tests prédictifs, quel que soit l’établissement
où ils sont pris en charge, CHU, CLCC, CH ou établissement privé :
 27 % de prescriptions extérieures aux établissements des plateformes pour la
quantification de BCR-ABL dans les LMC ;
 59 % de prescriptions extérieures pour la recherche de mutations d’EGFR dans le
cancer du poumon ;
 70 % de prescriptions extérieures pour la recherche de mutations de KRAS dans le
cancer colorectal.
 Afin d’anticiper l’arrivée des nouvelles thérapies ciblées en cours de développement
clinique et de les rendre disponibles le plus rapidement possible, l’INCa a mis en place
un programme de détection prospective des biomarqueurs émergents dans le cancer du
poumon, le cancer colorectal et le mélanome.
 Un programme spécifique d’assurance qualité des tests utilisés est mis en place au
niveau national par l’INCa.
 Le ciblage moléculaire est une stratégie coût-efficace : les coûts engendrés par la
réalisation des tests moléculaires sont très largement compensés par les coûts des
traitements inutiles évités.

LES TESTS DE GÉNÉTIQUE MOLÉCULAIRE POUR L’ACCÈS AUX THÉRAPIES CIBLÉES EN FRANCE EN 2011| 5
INTRODUCTION
L’identification d’altérations génétiques au sein des cellules cancéreuses a permis la mise en
évidence de nouveaux biomarqueurs moléculaires. Ces paramètres sont aujourd’hui
indispensables pour le diagnostic, la classification, le choix et la surveillance du traitement
d’un nombre croissant de cancers. En particulier, la mise en évidence de ces altérations a
permis, en décrivant mieux la maladie, d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques, puis
de développer des thérapies ciblées contre celles-ci.
L’exemple princeps est l’imatinib, utilisé pour le traitement des patients atteints de leucémie
myéloïde chronique ou de leucémie aiguë lymphoblastique et dont les cellules tumorales sont
porteuses d’une translocation de BCR-ABL. Ce traitement a révolutionné le traitement de la
leucémie myéloïde chronique : 88 % des patients sont désormais en vie 6 ans après le
diagnostic, contre 20 % avant l’arrivée de cette molécule (Hochhaus 2009). Autre exemple :
dans le traitement adjuvant du cancer du sein avec amplification de HER2, la prescription du
trastuzumab réduit de 50 % le risque de récidive (Piccart-Gebhart 2005). Par ailleurs, la mise
en évidence d’autres altérations moléculaires permet d’expliquer la résistance de certains
patients à des thérapies ciblées, malgré la présence de la cible dans leur tumeur. Ainsi, les
mutations de KRAS permettent de prédire la non-réponse au cetuximab et au panitumumab
dans le cancer colorectal.
Les thérapies ciblées constituent ainsi des traitements « sur mesure » adaptés aux
caractéristiques de la tumeur des patients. De ce fait, la caractérisation moléculaire de la
tumeur devient un critère déterminant dans le choix de la stratégie thérapeutique, qui ne
repose plus seulement sur le type histologique et le stade de la maladie.
La réalisation des tests moléculaires à l’échelle d’un pays nécessite de relever plusieurs défis.
Les thérapies ciblées sont aujourd’hui utilisées dans plusieurs types de cancers, dont certains
très fréquents, parmi lesquels le cancer du sein, le cancer du poumon et le cancer colorectal.
Il est ainsi nécessaire de fournir un accès aux tests compagnons à un grand nombre de
patients, tout en respectant des conditions de qualité optimales et des délais de rendu des
résultats compatibles avec la prise en charge des patients.
Ces tests font appel à des techniques innovantes qui ne sont pas standardisées et requièrent
l’expertise conjointe des pathologistes et des biologistes moléculaires pour les tumeurs
solides. La signification clinique de certaines altérations moléculaires rares peut rester
encore incertaine et nécessiter la poursuite d’études cliniques complémentaires.
La liste des biomarqueurs entrant en pratique clinique est amenée à croître régulièrement de
par le nombre croissant de thérapies ciblées en cours de développement dans des populations
de patients définies en fonction des caractéristiques moléculaires de leur tumeur. Ainsi, cette
activité sanitaire se situe en interface permanente avec la recherche translationnelle et
nécessite une coordination étroite entre biologistes moléculaires, pathologistes et cliniciens
afin de s’adapter en permanence aux nouveaux traitements qui arrivent sur le marché. La
mise en œuvre des tests moléculaires nécessite donc une expertise et une organisation
spécifiques.
Pour répondre à ce besoin sanitaire, l’INCa a mis en place dès 2006 un programme destiné à
soutenir la structuration de la génétique moléculaire par le développement de 28 plateformes
hospitalières de génétique moléculaire des cancers. Ce document synthétise les activités de