L Histoire naturelle des cancers du sein liés à BRCA1/2 :

D
O
S
S
I
E
R
T
H
É
M
A
T
I
Q
U
E
Histoire naturelle des cancers du sein liés à BRCA1/2 :
de la prédiction à la prévention ?
BRCA1/2 related breast cancer: from prediction to prevention?
© La Lettre du Sénologue - n° 30 - octobre-novembre-décembre 2005.
● P. Pujol*, H. Sobol**
e risque de cancer du sein chez une femme porteuse
d’une prédisposition génétique BRCA1 ou 2 atteint 50
à 80 % (1, 2). L’identification d’une mutation familiale rend possible la prédiction de ce risque majeur chez les apparentées porteuses. Un dépistage précoce et spécifique peut alors
être mis en place, reposant sur l’examen clinique et la mammographie (3), et bénéficiant de l’apport récent de l’IRM (4-6)
(figure 1).
Ce risque prédictible très élevé a également conduit à reconsidérer les propositions de mastectomies prophylactiques chez les
femmes porteuses d’une mutation BRCA1/2 dans les recommandations nationales françaises (3). Ce geste radical constitue
une attitude très efficace pour réduire le risque (7, 8), mais reste
un geste extrêmement coûteux en termes de qualité de vie. À
l’heure actuelle, il n’existe cependant pas de mesure préventive
médicale adaptée à ce risque, alors que près de 1 000 décès par
an en France seraient liés à ces situations de prédisposition. La
connaissance de l’histoire naturelle et des facteurs hormonaux
pouvant modifier la carcinogenèse génétiquement déterminée est
donc un enjeu important pour développer de nouvelles stratégies
de prévention.
L
Mammographie
IRM
80
70
60
50
40
30
20
10
0
JAMA
2004
NEJM
2005
Lancet
2004
Sensibilité
Mammographie
IRM
100
90
80
70
HÉTÉROGÉNÉITÉ GÉNÉTIQUE ET PHÉNOTYPIQUE
DES FORMES FAMILIALES DE CANCER DU SEIN
Hétérogénéité génétique
Les prédispositions génétiques aux cancers du sein constituent
un groupe hétérogène. Parmi elles, les prédispositions transmises
selon un mode monogénique sont à l’origine de 5 % des cancers
du sein (1, 9). Deux gènes majeurs répondant à un mode de transmission autosomique dominant ont été identifiés : BRCA1 (Breast
cancer 1) et BRCA2 (Breast cancer 2), localisés respectivement
sur les chromosomes 17 et 13. Il est possible que les formes familiales non liées aux gènes BRCA1 et BRCA2 soient le fait d’autres
gènes encore non identifiés ou de modèles de transmission plus
complexes : modèle récessif, oligogénique ou multifactoriel
(déterminisme multigénique associé à des interactions gènesenvironnement (9, 10).
* CHU Arnaud de Villeneuve, Montpellier.
** Institut Paoli-Calmettes, Marseille.
La Lettre du Cancérologue - Volume XV - n° 3 - mai-juin 2006
60
50
40
30
20
10
0
NEJM
2005
JAMA
2004
Lancet
2004
Spécificité
Figure 1. Comparaison de l’IRM et de la mammographie dans le dépistage du cancer du sein chez la femme à haut risque génétique. 1A : sensibilité, 1B : spécificité.
Fonctions cellulaires des protéines BRCA1 et 2
Les protéines BRCA1 et BRCA2 sont impliquées dans la réparation des altérations de l’ADN (11). Activée par phosphorylation, BRCA1 a des fonctions cellulaires multiples. Elle agit
comme un détecteur d’altérations de l’ADN, intervient dans le
105
D
O
S
S
I
E
R
T
cycle cellulaire, l’activité transcriptionnelle, le remodelage chromatinien et l’ubiquitinilation. BRCA2 est impliquée de façon plus
spécifique dans la réparation de cassure double-brin par recombinaison homologue.
Mutations et corrélations génotype/phénotype
Il existe un très grand nombre de mutations constitutionnelles
connues des gènes BRCA1 et BRCA2 (plus de 1 000 mutations différentes rapportées). Ces mutations sont inactivatrices. Aujourd’hui, de faibles corrélations ont été faites entre
une mutation donnée et les risques tumoraux, mammaire ou
ovarien. Elles ne sont pas utilisées en pratique clinique.
Cependant, l’existence de zones particulières des deux gènes
associées à un surrisque ovarien (partie N-terminale pour
BRCA1 et surtout région centrale de BRCA2 appelée “cluster ovarien”), pourrait être un indicateur potentiellement utile
en clinique pour moduler l’âge de l’ovariectomie prophylactique en fonction du risque attribuable. Des études complémentaires restent nécessaires pour évaluer ces corrélations génotype/ phénotype ovariens. Actuellement, la
proposition d’ovariectomie prophylactique chez une femme
porteuse d’une mutation BRCA1/2 est généralement faite
autour de 40 ans (voir recommandations nationales [3]). À
noter que cette recommandation ne tient pas compte de la
différence de risque ovarien pour BRCA1 et BRCA2, alors
que le risque pour BRCA1 est en moyenne trois fois plus
élevé. La présence d’un antécédent de cancer ovarien dans
l’histoire familiale reste un facteur déterminant de l’estimation du risque intrafamilial.
La présence d’un cancer du sein masculin dans l’histoire
familiale est très évocatrice de mutation du gène BRCA2.
Des mutations dites fondatrices des gènes BRCA1 ou 2 se
retrouvent avec une fréquence particulière dans certaines
populations, telles que les femmes juives ashkénazes ou
islandaises.
H
É
M
A
T
I
Q
U
E
Hétérogénéité phénotypique et pronostic
Les cancers liés à des mutations de BRCA1 ou de BRCA2 présentent des caractéristiques tumorales sensiblement différentes
de celles des tumeurs sporadiques. Ainsi les cancers BRCA1 présentent plus souvent un index mitotique élevé, et donc un grade
SBR III et une infiltration lymphocytaire (13). Une histologie de
type médullaire est plus fréquemment retrouvée dans les formes
BRCA1 (de l’ordre de 10 % des cas BRCA1 versus 1 % des cas
sporadiques) (14). Les cancers BRCA2 sont également plus souvent de grades SBRII et III que les cancers sporadiques. L’appartenance des formes in situ à l’histoire naturelle de la progression
tumorale des cancers liés à BRCA1 reste discutée, mais des études
récentes sembleraient conforter cette hypothèse (15). Le pronostic
des formes BRCA1 pourrait être par ailleurs plus réservé, bien
que cette notion soit encore débattue (16, 17).
Récepteurs hormonaux
Dans une analyse récente regroupant dix études, la positivité des
récepteurs aux estrogènes (RE) était de 17 % dans les tumeurs
associées à une mutation de BRCA1 et de 63 % dans les tumeurs
liés à une mutation de BRCA2 (18). Plus de 80 % des tumeurs
du sein survenant chez des femmes porteuses d’une mutation de
BRCA1 n’expriment pas les RE (18). Rappelons que le taux de
positivité des RE dans les cas sporadiques est de l’ordre de 70 %
(19). Cette expressivité tumorale moindre des RE dans les cancers du sein liés à BRCA1 par rapport aux cancers sporadiques
serait surtout présente avant l’age de cinquante ans (20).
ESTROGÈNES ET CANCÉROGENÈSE BRCA1/2
Des données expérimentales ont mis en évidence des interactions
entre estrogènes et expression des gènes BRCA1 et BRCA2
(figure 2) (21).
Profil génétique de la tumeur
Au niveau tumoral, on retrouve généralement une inactivation du deuxième allèle du gène BRCA concerné, qui
peut être due à une perte de la région chromosomique portant le gène, à une mutation ou bien encore à une méthylation du promoteur de BRCA1 (12). Cela est en accord
avec l’hypothèse d’inactivation bi-allélique de gènes
oncosuppresseurs émise par Knudson. De façon inattendue, les mutations BRCA1 et BRCA2 sont quasi exclusivement constitutionnelles et ne paraissent pas impliquées
dans la progression tumorale des cancers du sein sporadiques (c’est-à-dire survenant en dehors d’un contexte
familial). Cependant, une inactivation de BRCA1 par
méthylation de la région promotrice (aboutissant au blocage de la transcription de BRCA1) a été décrite dans des
cancers sporadiques (12). Les mutations de BRCA1
entraînent la perte de la fonction de réparation, et une
grande instabilité génomique (perte d’hétérozygotie,
mutation de gènes tels que P53…) au sein de la tumeur Figure 2. Rôle de BRCA1 et interaction avec la voie des estrogènes.
a été décrite (11).
E2 : estrogènes ; RE : récepteurs des estrogènes (adaptée de 27).
106
La Lettre du Cancérologue - Volume XV - n° 3 - mai-juin 2006
Estrogéno-induction de BRCA1
L’expression de BRCA1 dans le tissu mammaire est augmentée
durant la puberté et la grossesse, au moment où les taux d’estrogènes sont élevés. L’hypothèse d’un lien entre estrogènes et
expression de BRCA1 est étayée par le fait que les estrogènes et
la progestérone stimulent l’expression mammaire de BRCA1
chez des souris ovariectomisées (22). Inversement, la déplétion
en estrogènes de lignées de cancers du sein RE + (MCF7, BT20)
réduit l’expression de BRCA1, alors que le traitement par estradiol augmente son expression (23).
REa et BRCA1
Les estrogènes se fixent sur leurs récepteurs spécifiques, les REa
et b, qui agissent comme des facteurs de transcription. Le complexe estrogène-RE se fixe sur la région promotrice de gènes-cibles
et en active la transcription. Les travaux de Fan ont montré que la
réponse cellulaire aux estrogènes peut être régulée par BRCA1
(24). Dans des lignées de cancers du sein et de la prostate, BRCA1
inhibe la transcription dépendante du REa de gènes impliqués dans
la prolifération cellulaire. Cela suggère, qu’en plus de maintenir la
stabilité du génome pendant des périodes de division cellulaire
rapide (comme lors de la puberté ou de la grossesse), BRCA1 pourrait aussi réduire l’expression de gènes estrogéno-induits.
Ainsi, une des fonctions essentielles de BRCA1 durant la puberté
et la grossesse pourrait être de protéger le sein contre l’instabilité génétique secondaire à la prolifération induite par les estrogènes via l’activation du REa, et de réparer les lésions de l’ADN.
Une étude récente analysant la survenue de cancers chez des
jumeaux homozygotes étaye cette hypothèse. La plupart des cancers héréditaires ne seraient pas liés à la succession des événements hormonaux de la vie mais plutôt à la précocité de la puberté
résultant probablement d’une sensibilité anormale de la glande
mammaire aux hormones à cette période de la vie (25). Les
formes sporadiques, au contraire, seraient plus liées à une exposition répétée et cumulée aux hormones durant la vie adulte.
Tissu-spécificité
Bien que l’expression de BRCA1 et de BRCA2 soit ubiquitaire,
les mutations constitutionnelles de ces deux gènes n’augmentent
fortement le risque de cancer qu’au niveau des tissus mammaire
et ovarien. Cette tissu-spécificité reste
une énigme. Monteiro a proposé récemment une hypothèse selon laquelle la
perte d’hétérozygotie de BRCA1 serait
plus fréquente dans les tissus mammaire
et ovarien (26). D’autres explications
telles que la présence de cofacteurs ou de
mécanismes de réparation redondants
dans d’autres tissus peuvent être avancées.
estrogènes et ont ainsi un effet mutagène indirect. En effet, le
simple fait d’augmenter la prolifération sous-tend une augmentation du risque d’erreurs de réplication, et donc de mutations
(figure 3).
Les estrogènes peuvent aussi provoquer des lésions directes de
l’ADN par leurs métabolites (appelés adduits de l’ADN). Cet effet
mutagène direct leur confère donc un rôle initiateur potentiel en
plus de leur effet promoteur. Ainsi, la perte de fonction de la protéine BRCA1, impliquée dans les mécanismes de réparation de
l’ADN, pourrait rendre la cellule plus sensible aux effets mutagènes, directs ou indirects, des estrogènes (figure 3) (27).
La perte d’expression des RE dans les tumeurs mutées pour
BRCA1 pourrait correspondre à un événement moléculaire tardif de la progression tumorale. Cette perte d’expression des RE
pourrait alors être elle-même facilitée par l’instabilité génomique
due à la perte de fonction de BRCA1 (27).
Les estrogènes endogènes ou exogènes pourraient moduler
le risque génétique
L’augmentation du risque de cancer du sein sporadique en fonction de facteurs de la vie reproductive tels qu’une puberté précoce, une ménopause tardive, une nulliparité, une première grossesse menée à terme tardive, ou un index de masse corporelle
élevé est bien établie (28). Cependant, l’influence des estrogènes
d’origine endogènes ou exogènes reste peu connue chez les
femmes porteuses d’une mutation du gène BRCA1 (21). Signalons qu’une étude de cohorte française (GENEPSO) est en cours
et permettra d’analyser l’influence de certains des facteurs d’environnement ou d’habitudes de vie.
Ovariectomie
L’ovariectomie prophylactique chez les femmes porteuses d’une
mutation de BRCA1 diminue le risque de cancer du sein dans plusieurs études concordantes (29-32) (figure 4). Il s’agit d’un argument important, car toutes ces études montrent une réduction
significative du risque de 47 à 68 %. Ainsi, dans l’étude prospective de Kauff menée sur 170 femmes porteuses d’une mutation de BRCA1 ou de BRCA2, la réduction du risque de cancer
du sein ou de cancers gynécologiques liés à BRCA1 atteint 75 %
(RR : 0,34 ; IC 95 % : 0,08-0,74) (29). Dans l’étude de Rebbeck (30)
BRCA1 et expression des RE : un lien
paradoxal ?
Les estrogènes exercent un effet prolifératif bien caractérisé sur les cellules Figure 3. Rôle potentiel des mutations de BRCA1 dans la progression tumorale estrogénodépendante
mammaires possédant des récepteurs aux (adaptée de 21).
La Lettre du Cancérologue - Volume XV - n° 3 - mai-juin 2006
107
D
O
S
S
I
E
R
T
Kauff 2002
Rebbeck 2002
Premier
cancer
Rebbeck 1999
Eisen 2005
Narod 2000
Cancer
controlatéral
Metcalfe 2004
0
0,5
1
Risque relatif
1,5
2
Figure 4. Prévention du risque de cancer du sein lié à BRCA1/2 chez la
femme ovariectomisée avant la ménopause (adaptée de 27).
menée sur 241 femmes porteuses d’une mutation des gènes
BRCA1 ou BRCA2, on observe une diminution du risque de
cancer du sein de 53 % (RR : 0,47 ; IC 95 % : 0,29-0,77) après
ovariectomie prophylactique. Cette intervention semble également retarder l’âge d’apparition des cancers du sein d’environ 3
ans. Très récemment, ces résultats sont confirmés par une étude
portant sur population plus importante (n = 1 439) (33).
Anti-estrogènes et mutations de BRCA1/BRCA2
Chimioprophylaxie par le tamoxifène
L’étude américaine de prévention par l’anti-estrogène tamoxifène (NSABP1) montre une réduction d’incidence du cancer du
sein dans le sous-groupe ayant des antécédents familiaux traité
par rapport au groupe placebo (34). Ainsi, les femmes avec des
antécédents familiaux avaient une diminution du risque de 50 %
par rapport au groupe contrôle, ce qui est similaire à la réduction
du risque observé dans la population générale de l’étude.
Traitement adjuvant par tamoxifène
● Diminution du risque de deuxième cancer
Une étude cas-témoin appariée a rapporté que le traitement adjuvant par tamoxifène pour un premier cancer du sein semblait protéger contre le risque de cancer du sein controlatéral pour des
patientes génétiquement prédisposées (35). Duffy et Nixon ont
estimé l’effet prophylactique du tamoxifène chez des femmes à
haut risque de mutation de BRCA1 ou de BRCA2 de façon plus
modeste (13 et 27 % pour de groupe BRCA1 et le groupe BRCA2,
respectivement) (36). Enfin, des études de simulation ont également montré un bénéfice potentiel du tamoxifène (37, 38).
● Meilleur pronostic des cancers liés à BRCA1
Foulkes a analysé l’impact des mutations de BRCA1 sur la réponse
au traitement adjuvant par tamoxifène dans une cohorte de
292 femmes juives ashkénazes (39). L’analyse statistique multivariée tend à montrer que le risque relatif de décès par cancer
du sein dans le groupe qui n’avait pas reçu de tamoxifène était
augmenté pour les femmes porteuses de mutation de BRCA1
(RR : 2,16 ; IC 95 % : 1,0-4,68).
108
H
É
M
A
T
I
Q
U
E
Vers une chimioprévention antihormonale ?
Il n’existe pas à ce jour en France de composé disposant d’une
AMM en prévention du cancer du sein. L’utilisation du tamoxifène en prévention du cancer du sein est approuvée par la Food
and Drug Administration aux États-Unis, après évaluation des
bénéfices et des risques, notamment thromboemboliques veineux
et de cancer de l’endomètre (40).
L’étude de prévention de l’ostéoporose MORE, qui comparait le
raloxifène à un placebo, a mis en évidence une diminution notable
du risque de cancer du sein hormonodépendant chez les femmes
ostéoporotiques sous raloxifène (RR : 0,35 ; IC 95 % : 0,21-0,58)
(41). L’étude de prévention STAR, actuellement en cours, compare les effets du tamoxifène et du raloxifène chez les femmes à
risques personnel ou familial de cancer du sein. D’autres composés sont également testés en chimioprévention tels que les antiaromatases (42). Il s’agit notamment de l’essai IBIS2, qui compare l’anastrozole au tamoxifène chez les femmes à risque de
cancer du sein (lésions préinvasives ou risque familial).
Il est cependant à craindre que les études STAR et IBIS2 ne répondent pas à la question spécifique de la prévention chez les femmes
BRCA1/2, car les critères d’inclusion sont très larges, incluant
des notions de risques personnel, histologique et familial. Seul
l’essai italien APRES, qui compare l’exémestane à un placebo
chez des femmes ménopausées porteuses d’une mutation des
gènes BRCA1 et BRCA2 pose spécifiquement cette question. En
France, un protocole de phase III comparant l’efficacité préventive du létrozole par rapport au placebo chez la femme ovariectomisée ou ménopausée porteuse d’une mutation BRCA1/2 est
à l’étude.
CONCLUSION
L’histoire naturelle et le phénotype des cancers du sein liés à
BRCA1/2 semble différente de celles des cancers sporadiques.
Des corrélations génotype/phénotype histoclinique apparaissent.
Elles pourraient avoir un rôle dans la prédiction du gène en cause
et l’estimation du risque mammaire ou ovarien.
D’importants liens entre les estrogènes et les cancers du sein survenant dans un contexte de mutation de BRCA1 ou BRCA2 sont
rapportés. En particulier, des études concordantes montrent que
les femmes ovariectomisées en préménopause pour prévenir le
risque de cancer ovarien ont un risque de cancer du sein diminué
par deux par rapport à celui des femmes non ovariectomisées
(27). Malgré la plus faible expression des RE dans les tumeurs
BRCA1 avérées, il semble donc bien que la cancérogenèse
BRCA1/2 soit sensible aux estrogènes. La question de l’hormonoprévention des cancers du sein liés aux gènes BRCA1/2 mérite
d’être posée car elle constitue, à l’heure actuelle, la seule alternative préventive à la mastectomie.
■
R
É F É R E N C E S
B I B L I O G R A P H I Q U E S
1. Antoniou A, Pharoah PD, Narod S et al. Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case
Series unselected for family history: a combined analysis of 22 studies.Am J
Hum Genet 2003;72:1117-30.
La Lettre du Cancérologue - Volume XV - n° 3 - mai-juin 2006
2. Ford D, Easton DF, Stratton M et al. Genetic heterogeneity and penetrance
analysis of the BRCA1 and BRCA2 genes in breast cancer families. The Breast
Cancer Linkage Consortium. Am J Hum Genet 1998;62:676-89.
3. Eisinger F, Bressac B, Castaigne D et al. Identification and management of
hereditary predisposition to cancer of the breast and the ovary (update 2004)
Bull Cancer 2004;91(3):219-37.
4. Leach MO, Boggis CR, Dixon AK et al. MARIBS study group. Screening
with magnetic resonance imaging and mammography of a UK population at
high familial risk of breast cancer: a prospective multicentre cohort study
(MARIBS). Lancet 2005;21-27;365(9473):1769-78.
5. Kriege M, Brekelmans CT, Boetes C et al. Magnetic Resonance Imaging
Screening Study Group. Efficacy of MRI and mammography for breast-cancer
screening in women with a familial or genetic predisposition. N Engl J Med
2004;29;351(5):427-37.
6. Warner E, Plewes DB, Hill KA et al. Surveillance of BRCA1 and BRCA2
mutation carriers with magnetic resonance imaging, ultrasound, mammography, and clinical breast examination. JAMA 2004;15;292(11):1317-25.
7. Rebbeck TR, Friebel T, Lynch HT et al. Bilateral prophylactic mastectomy
reduces breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: the
PROSE Study Group. J Clin Oncol 2004;15;22(6):1055-62.
8. Klijn JGM, Geel van B, Meijers-Heijboer H et al. Results of the extended
series on prophylactic mastectomy versus surveillance in BRCA1/2 mutation
carriers in Rotterdam. Breast Cancer Res Treat abstract P10-S10 88, supplement 1, 2004.
9. Pharoah PD, Antoniou A, Bobrow M et al. Polygenic susceptibility to
breast cancer and implications for prevention. Nat Genet 2002;31:33-6.
10. Bonadona V, Lasset C. Inherited predisposition to breast cancer: after the
BRCA1 and BRCA2 genes, what next? Bull Cancer 2003;90:587-94.
11. Venkitaraman AR. Cancer susceptibility and the functions of BRCA1 and
BRCA2. Cell 2002;25;108(2):171-82.
12. Bianco T, Chenevix-Trench G, Walsh DC et al. Tumour-specific distribution of BRCA1 promoter region methylation supports a pathogenetic role in
breast and ovarian cancer. Carcinogenesis 2000;21:147-51.
13. Eisinger F, Nogues C, Guinebretiere JM et al. Novel indications for
BRCA1 screening using individual clinical and morphological features. Int J
Cancer 1999;84:263-7.
14. Eisinger F, Nogues C, Birnbaum D et al. BRCA1 and medullary breast
cancer. JAMA 1998;280:1227-8.
15. Claus EB, Petruzella S, Matloff E, Carter D. Prevalence of BRCA1 and
BRCA2 mutations in women diagnosed with ductal carcinoma in situ. JAMA
2005;23,293(8):964-9.
16. Stoppa-Lyonnet D, Ansquer Y, Dreyfus H et al. Familial invasive breast
cancers: worse outcome related to BRCA1 mutations. J Clin Oncol
2000;18:4053-9.
17. Brekelmans CT, Seynaeve C, Menke-Pluymers M et al. Survival and prognostic factors in BRCA1-associated breast cancer. Ann Oncol 2005;1[Epub
ahead of print],Related Articles, Links.
18. King MC, Wieand S, Hale K et al. National Surgical Adjuvant Breast and
Bowel Project. Tamoxifen and breast cancer incidence among women with
inherited mutations in BRCA1 and BRCA2: National Surgical Adjuvant Breast
and Bowel Project (NSABP-P1) Breast Cancer Prevention Trial. JAMA 2001;
286:2251-6.
19. Pujol P, Hilsenbeck SG, Chamness GC, Elledge RM. Rising levels of
estrogen receptor in breast cancer over 2 decades. Cancer 1994;74:1601-6.
20. Vaziri SA, Krumroy LM, Elson P et al. Breast tumor immunophenotype of
BRCA1-mutation carriers is influenced by age at diagnosis. Clin Cancer Res
2001;7(7):1937-45.
21. Pujol P, This P, Noruzinia M et al. Are the hereditary forms of BRCA1
and BRCA2 breast cancer sensitive to estrogens? Bull Cancer 2004;91(78):583-91.
La Lettre du Cancérologue - Volume XV - n° 3 - mai-juin 2006
22. Marquis ST, Rajan JV, Wynshaw-Boris A et al. The developmental pattern
of Brca1 expression implies a role in differentiation of the breast and other tissues. Nat Genet 1995;11:17-26.
23. Gudas JM, Nguyen H, Li T, Cowan KH. Hormone-dependent regulation of
BRCA1 in human breast cancer cells. Cancer Res 1995;55:4561-5.
24. Fan S, Wang J, Yuan R et al. BRCA1 inhibition of estrogen receptor
signaling in transfected cells. Science 1999;284:1354-6.
25. Hamilton SA, Mack TM. Puberty and Genetic Susceptibility to Breast
Cancer in a case-control study in twins. N Engl J Med 2003;348:2313-22.
26. Monteiro AN. BRCA1: the enigma of tissue-specific tumor development.
Trends Genet 2003;19:312-5.
27. Noruzinia M, Coupier I, Pujol P. Is BRCA1/BRCA2-related breast carcinogenesis estrogen dependent? Cancer 2005;15,104(8):1567-74.
28. Pujol P, Galtier-Dereure F, Bringer J. Obesity and breast cancer risk.
Hum Reprod 1997;12,1:116-25.
29. Kauff ND, Satagopan JM, Robson ME et al. Risk-reducing salpingooophorectomy in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation. N Engl J Med
2002; 346:1609-15.
30. Rebbeck TR, Levin AM, Eisen A et al. Breast cancer risk after bilateral
prophylactic oophorectomy in BRCA1 mutation carriers. J Natl Cancer Inst
1999;91:1475-9.
31. Rebbeck TR, Lynch HT, Neuhausen SL et al. The Prevention and Observation of Surgical End Points Study Group.Prophylactic oophorectomy in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations. N Engl J Med 2002;346:1616-22.
32. Narod Narod SA, Brunet JS, Ghadirian P et al. Hereditary Breast Cancer
Clinical Study Group. Tamoxifen and risk of contralateral breast cancer in
BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: a case-control study. Hereditary Breast
Cancer Clinical Study Group. Lancet 2000;356:1876-81.
33. Metcalfe K, Lynch HT, Ghadirian P et al. Contralateral breast cancer in
BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. J Clin Oncol 2004;15;22(12):2328-35.
34. Eisen A, Lubinski J, Klijn J et al. Breast cancer risk following bilateral
oophorectomy in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: an international casecontrol study. J Clin Oncol 2005;20,23(30):7491-6.
35. Narod SA, Brunet JS, Ghadirian P et al. Hereditary Breast Cancer Clinical Study Group. Tamoxifen and risk of contralateral breast cancer in BRCA1
and BRCA2 mutation carriers: a case-control study. Hereditary Breast Cancer
Clinical Study Group. Lancet 2000;356:1876-81.
36. Duffy SW, Nixon RM. Estimates of the likely prophylactic effect of tamoxifen in women with high risk BRCA1 and BRCA2 mutations. Br J Cancer 2002;
86:218-21.
37. Schrag D, Kuntz KM, Garber JE, Weeks JC. Life expectancy gains from
cancer prevention strategies for women with breast cancer and BRCA1 or
BRCA2 mutations. JAMA 2000;283:617-24.
38. Eisinger F, Charafe-Jauffret E, Jacquemier J et al. Tamoxifen and breast
cancer risk in women harboring a BRCA1 germline mutation: computed efficacy, effectiveness and impact. Int J Oncol 2001;18:5-10.
39. Foulkes WD, Goffin J, Brunet JS et al. Tamoxifen may be an effective
adjuvant treatment for BRCA1-related breast cancer irrespective of estrogen
receptor status. J Natl Cancer Inst 2002;94:1504-6.
40. Chlebowski RT, Col N, Winer EP et al. American Society of Clinical
Oncology Technology assessment of pharmacologic interventions for breast
cancer risk reduction including Tamoxifen, Raloxifen, and Aromatase inhibition. J Clin Oncol 2002;20:3328-43.
41. Cummings SR, Eckert S, Krueger KA et al. The effects of Raloxifen on risk
of breast cancer in postmenopausal women. Results from the MORE randomized trial. JAMA 1999;281:2189-97.
42. Goss PE, Strasser-Weippl K. Aromatase inhibitors for chemoprevention.
Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2004;18(1):113-30.
109