L Histoire naturelle des cancers du sein liés à BRCA1/2 :

L
e risque de cancer du sein chez une femme porteuse
d’une prédisposition génétique BRCA1 ou 2 atteint 50
à 80 % (1, 2). L’identification d’une mutation fami-
liale rend possible la prédiction de ce risque majeur chez les appa-
rentées porteuses. Un dépistage précoce et spécifique peut alors
être mis en place, reposant sur l’examen clinique et la mammo-
graphie (3), et bénéficiant de l’apport récent de l’IRM (4-6)
(figure 1) .
Ce risque prédictible très élevé a également conduit à reconsi-
dérer les propositions de mastectomies prophylactiques chez les
femmes porteuses d’une mutation BRCA1/2 dans les recom-
mandations nationales françaises (3). Ce geste radical constitue
une attitude très efficace pour réduire le risque (7, 8), mais reste
un geste extrêmement coûteux en termes de qualité de vie. À
l’heure actuelle, il n’existe cependant pas de mesure préventive
médicale adaptée à ce risque, alors que près de 1 000 décès par
an en France seraient liés à ces situations de prédisposition. La
connaissance de l’histoire naturelle et des facteurs hormonaux
pouvant modifier la carcinogenèse génétiquement déterminée est
donc un enjeu important pour développer de nouvelles stratégies
de prévention.
HÉTÉROGÉNÉITÉ GÉNÉTIQUE ET PHÉNOTYPIQUE
DES FORMES FAMILIALES DE CANCER DU SEIN
Hétérogénéité génétique
Les prédispositions génétiques aux cancers du sein constituent
un groupe hétérogène. Parmi elles, les prédispositions transmises
selon un mode monogénique sont à l’origine de 5 % des cancers
du sein (1, 9). Deux gènes majeurs répondant à un mode de trans-
mission autosomique dominant ont été identifiés : BRCA1 (Breast
cancer 1) et BRCA2 (Breast cancer 2), localisés respectivement
sur les chromosomes 17 et 13. Il est possible que les formes fami-
liales non liées aux gènes BRCA1 et BRCA2 soient le fait d’autres
gènes encore non identifiés ou de modèles de transmission plus
complexes : modèle récessif, oligogénique ou multifactoriel
(déterminisme multigénique associé à des interactions gènes-
environnement (9, 10).
DOSSIER THÉMATIQUE
Histoire naturelle des cancers du sein liés à BRCA1/2 :
de la prédiction à la prévention ?
BRCA1/2 related breast cancer: from prediction to prevention?
© La Lettre du Sénologue - n° 30 - octobre-novembre-décembre 2005.
● P. Pujol*, H. Sobol**
105
La Lettre du Cancérologue - Volume XV - n° 3 - mai-juin 2006
* CHU Arnaud de Villeneuve, Montpellier.
** Institut Paoli-Calmettes, Marseille.
Figure 1. Comparaison de l’IRM et de la mammographie dans le dépis-
tage du cancer du sein chez la femme à haut risque génétique. 1A : sen-
sibilité, 1B : spécificité.
IRM
Mammographie
IRM
Mammographie
80
70
60
50
40
30
20
10
0
80
90
100
70
60
50
40
30
20
10
0
NEJM
2005
JAMA
2004
Lancet
2004
NEJM
2005
JAMA
2004
Lancet
2004
Sensibilité
Spécificité
Fonctions cellulaires des protéines BRCA1 et 2
Les protéines BRCA1 et BRCA2 sont impliquées dans la répa-
ration des altérations de l’ADN (11). Activée par phosphoryla-
tion, BRCA1 a des fonctions cellulaires multiples. Elle agit
comme un détecteur d’altérations de l’ADN, intervient dans le

cycle cellulaire, l’activité transcriptionnelle, le remodelage chro-
matinien et l’ubiquitinilation. BRCA2 est impliquée de façon plus
spécifique dans la réparation de cassure double-brin par recom-
binaison homologue.
Mutations et corrélations génotype/phénotype
Il existe un très grand nombre de mutations constitutionnelles
connues des gènes BRCA1 et BRCA2 (plus de 1 000 muta-
tions différentes rapportées). Ces mutations sont inactiva-
trices. Aujourd’hui, de faibles corrélations ont été faites entre
une mutation donnée et les risques tumoraux, mammaire ou
ovarien. Elles ne sont pas utilisées en pratique clinique.
Cependant, l’existence de zones particulières des deux gènes
associées à un surrisque ovarien (partie N-terminale pour
BRCA1 et surtout région centrale de BRCA2 appelée “clus-
ter ovarien”), pourrait être un indicateur potentiellement utile
en clinique pour moduler l’âge de l’ovariectomie prophy-
lactique en fonction du risque attribuable. Des études com-
plémentaires restent nécessaires pour évaluer ces corréla-
tions génotype/ phénotype ovariens. Actuellement, la
proposition d’ovariectomie prophylactique chez une femme
porteuse d’une mutation BRCA1/2 est généralement faite
autour de 40 ans (voir recommandations nationales [3]). À
noter que cette recommandation ne tient pas compte de la
différence de risque ovarien pour BRCA1 et BRCA2, alors
que le risque pour BRCA1 est en moyenne trois fois plus
élevé. La présence d’un antécédent de cancer ovarien dans
l’histoire familiale reste un facteur déterminant de l’estima-
tion du risque intrafamilial.
La présence d’un cancer du sein masculin dans l’histoire
familiale est très évocatrice de mutation du gène BRCA2.
Des mutations dites fondatrices des gènes BRCA1 ou 2 se
retrouvent avec une fréquence particulière dans certaines
populations, telles que les femmes juives ashkénazes ou
islandaises.
Profil génétique de la tumeur
Au niveau tumoral, on retrouve généralement une inacti-
vation du deuxième allèle du gène BRCA concerné, qui
peut être due à une perte de la région chromosomique por-
tant le gène, à une mutation ou bien encore à une méthy-
lation du promoteur de BRCA1 (12). Cela est en accord
avec l’hypothèse d’inactivation bi-allélique de gènes
oncosuppresseurs émise par Knudson. De façon inatten-
due, les mutations BRCA1 et BRCA2 sont quasi exclusi-
vement constitutionnelles et ne paraissent pas impliquées
dans la progression tumorale des cancers du sein spora-
diques (c’est-à-dire survenant en dehors d’un contexte
familial). Cependant, une inactivation de BRCA1 par
méthylation de la région promotrice (aboutissant au blo-
cage de la transcription de BRCA1) a été décrite dans des
cancers sporadiques (12). Les mutations de BRCA1
entraînent la perte de la fonction de réparation, et une
grande instabilité génomique (perte d’hétérozygotie,
mutation de gènes tels que P53…) au sein de la tumeur
a été décrite (11).
Hétérogénéité phénotypique et pronostic
Les cancers liés à des mutations de BRCA1 ou de BRCA2 pré-
sentent des caractéristiques tumorales sensiblement différentes
de celles des tumeurs sporadiques. Ainsi les cancers BRCA1 pré-
sentent plus souvent un index mitotique élevé, et donc un grade
SBR III et une infiltration lymphocytaire (13). Une histologie de
type médullaire est plus fréquemment retrouvée dans les formes
BRCA1 (de l’ordre de 10 % des cas BRCA1 versus 1 % des cas
sporadiques) (14). Les cancers BRCA2 sont également plus sou-
vent de grades SBRII et III que les cancers sporadiques. L’appar-
tenance des formes in situ à l’histoire naturelle de la progression
tumorale des cancers liés à BRCA1 reste discutée, mais des études
récentes sembleraient conforter cette hypothèse (15). Le pronostic
des formes BRCA1 pourrait être par ailleurs plus réservé, bien
que cette notion soit encore débattue (16, 17).
Récepteurs hormonaux
Dans une analyse récente regroupant dix études, la positivité des
récepteurs aux estrogènes (RE) était de 17 % dans les tumeurs
associées à une mutation de BRCA1 et de 63 % dans les tumeurs
liés à une mutation de BRCA2 (18). Plus de 80 % des tumeurs
du sein survenant chez des femmes porteuses d’une mutation de
BRCA1 n’expriment pas les RE (18). Rappelons que le taux de
positivité des RE dans les cas sporadiques est de l’ordre de 70 %
(19). Cette expressivité tumorale moindre des RE dans les can-
cers du sein liés à BRCA1 par rapport aux cancers sporadiques
serait surtout présente avant l’age de cinquante ans (20).
ESTROGÈNES ET CANCÉROGENÈSE BRCA1/2
Des données expérimentales ont mis en évidence des interactions
entre estrogènes et expression des gènes BRCA1 et BRCA2
(figure 2) (21).
DOSSIER THÉMATIQUE
106
La Lettre du Cancérologue - Volume XV - n° 3 - mai-juin 2006
Figure 2. Rôle de BRCA1 et interaction avec la voie des estrogènes.
E2 : estrogènes ; RE : récepteurs des estrogènes (adaptée de 27).

Estrogéno-induction de BRCA1
L’expression de BRCA1 dans le tissu mammaire est augmentée
durant la puberté et la grossesse, au moment où les taux d’estro-
gènes sont élevés. L’hypothèse d’un lien entre estrogènes et
expression de BRCA1 est étayée par le fait que les estrogènes et
la progestérone stimulent l’expression mammaire de BRCA1
chez des souris ovariectomisées (22). Inversement, la déplétion
en estrogènes de lignées de cancers du sein RE + (MCF7, BT20)
réduit l’expression de BRCA1, alors que le traitement par estra-
diol augmente son expression (23).
REa et BRCA1
Les estrogènes se fixent sur leurs récepteurs spécifiques, les REa
et b, qui agissent comme des facteurs de transcription. Le com-
plexe estrogène-RE se fixe sur la région promotrice de gènes-cibles
et en active la transcription. Les travaux de Fan ont montré que la
réponse cellulaire aux estrogènes peut être régulée par BRCA1
(24). Dans des lignées de cancers du sein et de la prostate, BRCA1
inhibe la transcription dépendante du REa de gènes impliqués dans
la prolifération cellulaire. Cela suggère, qu’en plus de maintenir la
stabilité du génome pendant des périodes de division cellulaire
rapide (comme lors de la puberté ou de la grossesse), BRCA1 pour-
rait aussi réduire l’expression de gènes estrogéno-induits.
Ainsi, une des fonctions essentielles de BRCA1 durant la puberté
et la grossesse pourrait être de protéger le sein contre l’instabi-
lité génétique secondaire à la prolifération induite par les estro-
gènes via l’activation du REa, et de réparer les lésions de l’ADN.
Une étude récente analysant la survenue de cancers chez des
jumeaux homozygotes étaye cette hypothèse. La plupart des can-
cers héréditaires ne seraient pas liés à la succession des événe-
ments hormonaux de la vie mais plutôt à la précocité de la puberté
résultant probablement d’une sensibilité anormale de la glande
mammaire aux hormones à cette période de la vie (25). Les
formes sporadiques, au contraire, seraient plus liées à une expo-
sition répétée et cumulée aux hormones durant la vie adulte.
Tissu-spécificité
Bien que l’expression de BRCA1 et de BRCA2 soit ubiquitaire,
les mutations constitutionnelles de ces deux gènes n’augmentent
fortement le risque de cancer qu’au niveau des tissus mammaire
et ovarien. Cette tissu-spécificité reste
une énigme. Monteiro a proposé récem-
ment une hypothèse selon laquelle la
perte d’hétérozygotie de BRCA1 serait
plus fréquente dans les tissus mammaire
et ovarien (26). D’autres explications
telles que la présence de cofacteurs ou de
mécanismes de réparation redondants
dans d’autres tissus peuvent être avan-
cées.
BRCA1 et expression des RE : un lien
paradoxal ?
Les estrogènes exercent un effet prolifé-
ratif bien caractérisé sur les cellules
mammaires possédant des récepteurs aux
estrogènes et ont ainsi un effet mutagène indirect. En effet, le
simple fait d’augmenter la prolifération sous-tend une augmen-
tation du risque d’erreurs de réplication, et donc de mutations
(figure 3) .
Les estrogènes peuvent aussi provoquer des lésions directes de
l’ADN par leurs métabolites (appelés adduits de l’ADN). Cet effet
mutagène direct leur confère donc un rôle initiateur potentiel en
plus de leur effet promoteur. Ainsi, la perte de fonction de la pro-
téine BRCA1, impliquée dans les mécanismes de réparation de
l’ADN, pourrait rendre la cellule plus sensible aux effets muta-
gènes, directs ou indirects, des estrogènes (figure 3) (27).
La perte d’expression des RE dans les tumeurs mutées pour
BRCA1 pourrait correspondre à un événement moléculaire tar-
dif de la progression tumorale. Cette perte d’expression des RE
pourrait alors être elle-même facilitée par l’instabilité génomique
due à la perte de fonction de BRCA1 (27).
Les estrogènes endogènes ou exogènes pourraient moduler
le risque génétique
L’augmentation du risque de cancer du sein sporadique en fonc-
tion de facteurs de la vie reproductive tels qu’une puberté pré-
coce, une ménopause tardive, une nulliparité, une première gros-
sesse menée à terme tardive, ou un index de masse corporelle
élevé est bien établie (28). Cependant, l’influence des estrogènes
d’origine endogènes ou exogènes reste peu connue chez les
femmes porteuses d’une mutation du gène BRCA1 (21). Signa-
lons qu’une étude de cohorte française (GENEPSO) est en cours
et permettra d’analyser l’influence de certains des facteurs d’envi-
ronnement ou d’habitudes de vie.
Ovariectomie
L’ovariectomie prophylactique chez les femmes porteuses d’une
mutation de BRCA1 diminue le risque de cancer du sein dans plu-
sieurs études concordantes (29-32) (figure 4) . Il s’agit d’un argu-
ment important, car toutes ces études montrent une réduction
significative du risque de 47 à 68 %. Ainsi, dans l’étude pros-
pective de Kauff menée sur 170 femmes porteuses d’une muta-
tion de BRCA1 ou de BRCA2, la réduction du risque de cancer
du sein ou de cancers gynécologiques liés à BRCA1 atteint 75 %
(RR : 0,34 ; IC 95 % : 0,08-0,74) (29). Dans l’étude de Rebbeck (30)
107
La Lettre du Cancérologue - Volume XV - n° 3 - mai-juin 2006
Figure 3. Rôle potentiel des mutations de BRCA1 dans la progression tumorale estrogénodépendante
(adaptée de 21).

menée sur 241 femmes porteuses d’une mutation des gènes
BRCA1 ou BRCA2, on observe une diminution du risque de
cancer du sein de 53 % (RR : 0,47 ; IC 95 % : 0,29-0,77) après
ovariectomie prophylactique. Cette intervention semble égale-
ment retarder l’âge d’apparition des cancers du sein d’environ 3
ans. Très récemment, ces résultats sont confirmés par une étude
portant sur population plus importante (n = 1 439) (33).
Anti-estrogènes et mutations de BRCA1/BRCA2
Chimioprophylaxie par le tamoxifène
L’étude américaine de prévention par l’anti-estrogène tamoxi-
fène (NSABP1) montre une réduction d’incidence du cancer du
sein dans le sous-groupe ayant des antécédents familiaux traité
par rapport au groupe placebo (34). Ainsi, les femmes avec des
antécédents familiaux avaient une diminution du risque de 50 %
par rapport au groupe contrôle, ce qui est similaire à la réduction
du risque observé dans la population générale de l’étude.
Traitement adjuvant par tamoxifène
● Diminution du risque de deuxième cancer
Une étude cas-témoin appariée a rapporté que le traitement adju-
vant par tamoxifène pour un premier cancer du sein semblait pro-
téger contre le risque de cancer du sein controlatéral pour des
patientes génétiquement prédisposées (35). Duffy et Nixon ont
estimé l’effet prophylactique du tamoxifène chez des femmes à
haut risque de mutation de BRCA1 ou de BRCA2 de façon plus
modeste (13 et 27 % pour de groupe BRCA1 et le groupe BRCA2,
respectivement) (36). Enfin, des études de simulation ont égale-
ment montré un bénéfice potentiel du tamoxifène (37, 38).
● Meilleur pronostic des cancers liés à BRCA1
Foulkes a analysé l’impact des mutations de BRCA1 sur la réponse
au traitement adjuvant par tamoxifène dans une cohorte de
292 femmes juives ashkénazes (39). L’analyse statistique multi-
variée tend à montrer que le risque relatif de décès par cancer
du sein dans le groupe qui n’avait pas reçu de tamoxifène était
augmenté pour les femmes porteuses de mutation de BRCA1
(RR : 2,16 ; IC 95 % : 1,0-4,68).
Vers une chimioprévention antihormonale ?
Il n’existe pas à ce jour en France de composé disposant d’une
AMM en prévention du cancer du sein. L’utilisation du tamoxi-
fène en prévention du cancer du sein est approuvée par la Food
and Drug Administration aux États-Unis, après évaluation des
bénéfices et des risques, notamment thromboemboliques veineux
et de cancer de l’endomètre (40).
L’étude de prévention de l’ostéoporose MORE, qui comparait le
raloxifène à un placebo, a mis en évidence une diminution notable
du risque de cancer du sein hormonodépendant chez les femmes
ostéoporotiques sous raloxifène (RR : 0,35 ; IC 95 % : 0,21-0,58)
(41). L’étude de prévention STAR, actuellement en cours, com-
pare les effets du tamoxifène et du raloxifène chez les femmes à
risques personnel ou familial de cancer du sein. D’autres com-
posés sont également testés en chimioprévention tels que les anti-
aromatases (42). Il s’agit notamment de l’essai IBIS2, qui com-
pare l’anastrozole au tamoxifène chez les femmes à risque de
cancer du sein (lésions préinvasives ou risque familial).
Il est cependant à craindre que les études STAR et IBIS2 ne répon-
dent pas à la question spécifique de la prévention chez les femmes
BRCA1/2, car les critères d’inclusion sont très larges, incluant
des notions de risques personnel, histologique et familial. Seul
l’essai italien APRES, qui compare l’exémestane à un placebo
chez des femmes ménopausées porteuses d’une mutation des
gènes BRCA1 et BRCA2 pose spécifiquement cette question. En
France, un protocole de phase III comparant l’efficacité préven-
tive du létrozole par rapport au placebo chez la femme ovariec-
tomisée ou ménopausée porteuse d’une mutation BRCA1/2 est
à l’étude.
CONCLUSION
L’histoire naturelle et le phénotype des cancers du sein liés à
BRCA1/2 semble différente de celles des cancers sporadiques.
Des corrélations génotype/phénotype histoclinique apparaissent.
Elles pourraient avoir un rôle dans la prédiction du gène en cause
et l’estimation du risque mammaire ou ovarien.
D’importants liens entre les estrogènes et les cancers du sein sur-
venant dans un contexte de mutation de BRCA1 ou BRCA2 sont
rapportés. En particulier, des études concordantes montrent que
les femmes ovariectomisées en préménopause pour prévenir le
risque de cancer ovarien ont un risque de cancer du sein diminué
par deux par rapport à celui des femmes non ovariectomisées
(27). Malgré la plus faible expression des RE dans les tumeurs
BRCA1 avérées, il semble donc bien que la cancérogenèse
BRCA1/2 soit sensible aux estrogènes. La question de l’hormo-
noprévention des cancers du sein liés aux gènes BRCA1/2 mérite
d’être posée car elle constitue, à l’heure actuelle, la seule alter-
native préventive à la mastectomie. ■
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0
Premier
cancer
Cancer
controlatéral
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2
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La Lettre du Cancérologue - Volume XV - n° 3 - mai-juin 2006