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Complications cardiaques
de la radiothérapie1
Radiation toxicity to the heart
P. Giraud*, M. Henni*, J.M. Cosset**
E
n raison de sa position anatomique et de la relative radiosensibilité de certaines de ses structures, le cœur constitue un organe “critique”
pour la radiothérapie thoracique. Il est habituellement admis que les complications ­cardiaques
des rayonnements ionisants (RI) repré­sentent la
deuxième cause de décès après la progression de la
maladie néoplasique chez les patients qui ont reçu
une irradiation médiastinale (1-3).
Parallèlement à l’amélioration des taux de survie
enregistrés pour les cancers, notamment pour la
maladie de Hodgkin, on a progressivement été
confronté aux complications cardiaques liées à la
radiothérapie, celles-ci apparaissant plusieurs années,
voire plusieurs décennies après l’irradiation (2-4).
Cependant, en raison de la grande variabilité des
symptômes, des nombreux cofacteurs cardiotoxiques
(chimiothérapie, tabagisme, etc.), et des techniques
d’irradiation très hétérogènes, voire “ancestrales”
– certaines pouvant dater d’une vingtaine d’années –,
leur évaluation précise reste complexe.
Après avoir rappelé brièvement la physiopathologie
des effets des RI sur le cœur, nous rapporterons
les principales complications aiguës et tardives
décrites dans la littérature, ainsi que les traitements
proposés.
Physiopathologie
des complications cardiaques
liées aux rayonnements
ionisants
Les mécanismes physiopathologiques des effets
des RI sur le cœur sont mal connus. Ils relèvent
très vraisemblablement tous des mêmes phéno-
mènes successifs, débutant par une atteinte de la
microvascularisation induisant une ischémie tissulaire, responsable, à son tour, d’une fibrose cicatricielle tardive (5-7). Le péricarde est le tissu le plus
souvent affecté par les RI. Son atteinte se manifeste
essentiellement sous la forme d’un épaississement
fibrotique vraisemblablement lié à des phénomènes tardifs d’ischémie par microangiopathie,
dont la pathogénie exacte reste inconnue. D’autres
mécanismes pourraient également être en cause,
comme la persistance d’un exsudat inflammatoire
à la surface du péricarde, induisant des réactions
biochimiques en cascade (inhibition de l’activateur
du plasminogène, production de collagène, etc.)
[8, 9]. Le myocarde est plus rarement touché que
le péricarde, mais ses lésions sont plus graves. L’atteinte myocardique est caractérisée par la présence
de plaques diffuses de fibrose, rarement de nécrose,
affectant plus fréquemment le ventricule gauche
que le ventricule droit en raison de sa situation plus
antérieure. Ces zones de fibrose myocardique correspondent habituellement à des lits tissulaires d’aval
d’artères coronaires altérées (7, 10). La biopsie n’est
que rarement indiquée en raison du peu de corrélation entre l’image histo­logique et la répercussion
fonctionnelle (6, 7). Comme pour les autres tissus
cardiaques, les mécanismes physiopathologiques
en cause relèvent plus d’une atteinte des cellules
endothéliales des capillaires myocardiques, avec
thromboses intravasculaires et microruptures des
parois vasculaires, que d’une atteinte directe des
myocytes par les RI (5, 10). ­L’atteinte de l’endocarde
se manifeste le plus souvent par la formation de
plaques de fibrose. Rarement symptomatiques, ces
lésions résultent surtout d’une ischémie ou d’une
hypoxie consécutive à l’atteinte de la vascularisation artérielle. L’atteinte des artères coronaires se
© La Lettre du Cardiologue 2009;
421:21-5. 1
* Service d’oncologie-radiothérapie,
hôpital européen Georges-Pompidou, Paris.
** Département d’oncologie-radiothérapie, Institut Curie, Paris.
La Lettre du Cancérologue • Vol. XVIII - n° 5 - mai 2009 | 265
Résumé
Mots-clés
Radiothérapie
Cœur
Toxicité
Summary
Thoracic irradiation could be
complicated by adverse effects
to every structure of the heart.
Potential injury of irradiation
can include acute and late
pericarditis, cardiomyopathy,
valvular disease and conduction
abnormalities. The pathophysiology of these various
syndromes is probably similar,
starting by prior microvascular
injury that leads to subsequent
myocardium ischemia, all of
which cause late fibrous scars.
However, most complications
are often asymptomatic. Late
pericarditis affects approximately 5% of the patients and
the mortality rate is under 1%.
Cardiomyopathy is rare. A long
time unrecognized, coronary
artery disease, diagnosed in 5
to 10% of the patients, begets
multifarious sequelae like
myocardial infarction, valvular
abnormalities and cardiac
rhythm changes. This coronary
artery disease is more likely to
occur if the patient was young
at the time of the irradiation
(< 21 years old) and/or if other
cardiovascular risk factors are
associated. Radiation-induced
heart complications seem to be
related to total dose (> 30 Gy),
irradiated tissue volume and
fraction size. Since cardiac
complications appear months to
years following incidental irradiation, appropriate screening
and long-term cardiac followup are essential.
Keywords
Radiotherapy
Heart
Toxicities
La radiothérapie thoracique expose à la survenue de complications qui peuvent intéresser toutes les tuniques
du cœur. Ces toxicités cardiaques comprennent les péricardites aiguës et chroniques, les myocardites, les valvulopathies, les atteintes coronariennes et les troubles de la conduction. Leurs mécanismes physiopathologiques
relèvent très vraisemblablement tous des mêmes phénomènes successifs, faisant intervenir une atteinte de la
microvascularisation responsable d’une ischémie tissulaire secondaire, celle-ci conduisant à son tour à une fibrose
cicatricielle tardive. Cependant, la plupart des complications cardiaques des rayonnements ionisants sont asymptomatiques. La péricardite chronique affecte environ 5 % des patients, et le taux de mortalité qui lui est imputable
est inférieur à 1 %. Les myocardites sont beaucoup plus rares. Très longtemps ignorées, les atteintes des artères
coronaires sont probablement responsables de la survenue tardive d’infarctus, de valvulopathies ou de troubles
de la conduction. Ces atteintes sont d’autant plus fréquentes que les patients sont porteurs d’autres facteurs de
risque cardiovasculaire ou ont été irradiés jeunes (avant 21 ans). Les facteurs de risque reconnus de ces toxicités
sont la dose totale (plus de 30 Gy), le volume de cœur irradié et la dose par fraction. Ces complications pouvant
survenir très longtemps après l’irradiation, une surveillance prolongée et stricte est nécessaire.
caractérise par une hyperplasie fibromusculaire
endoluminale qui s’accompagne d’une aggravation
du risque d’athérosclérose et induit une atteinte
architecturale (valvulopathies) et fonctionnelle du
myocarde (troubles de conduction) [11-13]. L’existence d’une pathologie coronarienne préexistante est
très probablement un cofacteur essentiel à l’origine
de la plupart des complications décrites.
Les complications cardiaques des chimiothérapies
ne rentrent pas dans le cadre de cette revue. Cependant, nombreuses sont les molécules antimitotiques
potentiellement cardiotoxiques, et l’association de la
radiothérapie à ces molécules aggrave bien entendu
encore le risque de complications (5, 14).
Symptomatologie clinique
Le suivi des patients traités pour une maladie de
Hodgkin fournit depuis de nombreuses années des
informations des plus complètes sur la toxicité
cardiaque des RI (2, 4, 8, 9, 15). Les complications
cardiaques sont responsables de 25 % des décès qui
surviennent chez les patients guéris, et de 2 à 5 %
de l’ensemble des décès (3). En revanche, dans le
cadre du cancer du sein ou du cancer de l’œsophage,
le volume de cœur irradié étant moins important, la
tolérance est meilleure et la fréquence des complications plus faible (16, 17).
L’élément essentiel à retenir, s’agissant des complications cardiaques des RI, est la longueur du délai
de latence entre l’irradiation et l’apparition des
symptômes (quand ils apparaissent, car, si l’atteinte
cardiaque est très fréquente, elle reste souvent
asymptomatique) [2-4, 16].
La péricardite
Pendant l’irradiation, les symptômes sont surtout
marqués par l’atteinte péricardique. Cette maladie
inflammatoire bénigne est rare et ne nécessite
qu’exceptionnellement l’arrêt du traitement. Les
symptômes sont semblables à ceux des péricardites aiguës classiques. Habituellement, ils disparaissent en quelques semaines et ne constituent pas
un facteur de risque pour le développement futur
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d’une péricardite chronique. Seuls 20 % des patients
qui développent une péricardite aiguë présenteront
secondairement, 5 à 10 ans plus tard, une péricardite chronique constrictive (8, 9). Cependant, une
véritable péricardite aiguë peut apparaître dans les
mois qui suivent le traitement, voire jusqu’à 2 ans
après l’irradiation (1, 8).
Une péricardite chronique peut survenir très tardivement, plusieurs mois à plusieurs années après
l’irradiation. Sa fréquence est d’environ 1 à 5 %
après radiothérapie des cancers bronchiques et
mammaires, et de 5 à 10 % après radiothérapie des
lymphomes (8, 9). Le diagnostic de péricardite chronique dépend surtout de l’initiative du praticien qui
demande sa recherche et des moyens d’investigation
utilisés. Dans la littérature, le taux de mortalité par
atteinte péricardique est estimé à 0,7 % chez les
patients traités pour une maladie de Hodgkin (8, 9).
Comme pour la péricardite aiguë, les symptômes de
la péricardite chronique ne sont pas spécifiques. La
majorité de ces péricardites guérissent spontanément et sans séquelle. Cependant, quelques-unes
évoluent jusqu’au stade de péricardite constrictive
tardive et, dans de rares cas, vers une tamponnade
nécessitant une péricardectomie ou un drainage du
péricarde. En dehors de cette présentation inhabituelle, le traitement est avant tout médical, la
chirurgie étant à réserver aux cas menaçants ou
extrêmement exsudatifs (8, 15).
La myocardite
La myocardite survient en général chez des patients
qui présentent déjà une péricardite constrictive
avec des signes sévères d’insuffisance cardiaque
diastolique. Elle devient évidente quand les signes
car­diaques persistent malgré le traitement de la
péricardite (5, 9). Son incidence est difficile à déterminer. Très faible avec les nouvelles techniques de
radiothérapie, le risque augmente en cas d’association avec une chimiothérapie, et en particulier avec
les anthracyclines (14). Dans une série nécropsique
de patients irradiés dans leur jeune âge, une fibrose
myocardique a été retrouvée dans environ 50 % des
cas (15). Dans les nombreuses publications parues
sur le suivi de patients irradiés pour une maladie de
dossier thématique
Toxicité cardiovasculaire
des traitements anticancéreux
Complications cardiaques de la radiothérapie
Hodgkin, on retrouve une diminution de la fraction
d’éjection du ventricule gauche dans 30 à 50 % des
cas (2, 4). Mais l’interprétation de ces résultats reste
subjective compte tenu des techniques d’irradiation
très différentes, des incertitudes relatives au calcul
des doses et du recul d’observation très variable. Il
faut noter que les patients traités avec les techniques
les plus modernes semblent garder une fonction
cardiaque normale et la conserver au cours du temps
(17). Le traitement de cette myocardite radio-induite
n’est pas spécifique et s’attache surtout à corriger
les signes d’insuffisance cardiaque (18).
Les atteintes coronariennes
Les complications coronariennes sont rares. Cependant, leur fréquence réelle est très probablement
sous-estimée, car elles sont souvent asymptomatiques ou responsables de lésions cardiaques
secondaires non spécifiques (myocardiopathies,
valvulopathies, troubles de la conduction, etc.) [5,
11, 12]. Les autres facteurs de risque, hypercholestérolémie ou tabagisme par exemple, semblent potentialiser le développement des lésions coronariennes
(17). La mortalité par infarctus du myocarde est de
2,5 % dans l’étude de Stanford sur les maladies
de Hodgkin, avec un risque relatif d’environ 4 (2).
Ces chiffres ont été confirmés dans d’autres études
(2-4). Comme pour les myocardiopathies, la plupart
des équipes retrouvent une fréquence et une gravité
d’autant plus importantes que les patients ont été
irradiés jeunes (15). Ces complications coronariennes apparaissent généralement 5 à 6 ans après
l’irradiation, soit un temps de latence globalement
plus long que pour les autres atteintes cardiaques,
avec une nette prédominance des lésions monotronculaires proximales. Cette caractéristique
topographique incite à dépister précocement ces
lésions afin de proposer une dilatation rapide rétablissant un bon lit d’aval pour la revascularisation
myocardique. Pour le reste, le traitement de ces
atteintes coronaires n’est pas différent de celui des
lésions dues aux causes plus classiques (athérome,
etc.) [12].
Les valvulopathies
Le principal mécanisme serait une atteinte indirecte
des valves par un processus de fibrose myocardique
périvalvulaire qui entraînerait secondairement leur
dysfonction (11). L’atteinte valvulaire peut se révéler
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extrêmement fréquente si des méthodes diagnostiques sophistiquées sont employées pour la rechercher. Son incidence est alors comprise en moyenne
entre 15 et 30 %. L’incidence cumulative est de 45 %
à 20 ans et de 60 % à 25 ans (2, 4, 11). L’atteinte
valvulaire est le plus souvent à type d’insuffisance
mitrale ou aortique. La mortalité globale par atteinte
valvulaire chez des patients irradiés sur le médiastin
peut atteindre 0,3 % (11).
Les troubles de la conduction
Le mécanisme le plus probable de ces lésions serait
une atteinte des voies de conduction secondaire
à une ischémie ou à une fibrose postradique. Les
troubles de la conduction restent le plus souvent
asymptomatiques ; ils ne sont souvent détectés que
sur un ECG systématique, qui révèle habituellement
des troubles de la phase de repolarisation dans les
dérivations précordiales (13).
Cependant, des atteintes plus sérieuses telles que
des troubles de la conduction atrioventriculaire ou
intraventriculaire ont été décrites 1 à 23 ans après
une irradiation (13 ans en moyenne) [1, 4, 13].
Apport
de la radiothérapie moderne
Le meilleur traitement des complications cardiaques
des RI reste la prévention. Les effets des RI sur le
cœur dépendent essentiellement de trois facteurs :
la dose par fraction, la dose totale et le volume de
cœur irradié (5, 17). La réduction de ces facteurs
permet de diminuer le risque d’atteinte cardiaque.
La dose par fraction joue un rôle non négligeable.
J.M. Cosset et al. ont montré que l’incidence cumulative des péricardites à 5 ans était de 5 % pour
une dose par fraction de 2,5 Gy et de près de 7,5 %
pour des fractions de 3,3 Gy (9). Le risque relatif
est multiplié par 2 lorsque la dose par fraction est
égale ou supérieure à 3 Gy. Cependant, le volume
de cœur irradié est probablement le facteur le plus
important. Plus ce volume est conséquent, plus le
risque de complications est élevé. Si l’ensemble
du péricarde est irradié, l’incidence des complications aiguës et chroniques atteint 20 %, contre
seulement 7 % lorsque le ventricule gauche est
protégé (9).
La radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle (figure 1), l’irra­diation avec modulation d’intensité, et notamment la tomothérapie, pourraient
dossier thématique
A
B
Figure 1. Irradiation moderne, selon une technique conformationnelle tridimensionnelle sus-diaphragmatique, du médiastin et des aires cervicales inférieures (faisceau
antérieur en trait jaune) pour une maladie de Hodgkin.
Figure 3. Distribution de dose d’une irradiation du
sein gauche par deux champs tangentiels et de la
chaîne mammaire interne gauche par un faisceau
antérieur direct sans (A) et avec (B) asservissement
respiratoire. Le trait jaune correspond au contour du
sein en respiration normale, le trait rouge correspond
au contour en blocage inspiratoire maximum. Pour
chaque technique, l’isodose bleue correspond à la
quantité de cœur irradiée à une dose de 30 Gy (potentiellement toxique).
résultats des ­irradiations en
mantelet pour une maladie
de Hodgkin a montré que
l’incidence cumulative
des péricardites sur 5 ans
augmente avec la dose
totale (9). À fractionnement égal, elle est de 4 %
Figure 2. Système de radiothérapie asservie à la respiration avec blocage respiratoire volontaire et dispositif de feedback par lunettes vidéo (système SDX de
pour une dose de 36 Gy et
la société Dyn’R, service de radiothérapie, hôpital européen Georges-Pompidou,
de plus de 10 % pour des
Paris).
doses supérieures à 41 Gy.
Le risque relatif dépassait 3
représenter une solution en diminuant le volume lorsque la dose était supérieure à 41 Gy (9). L’âge
cardiaque irradié. De même, l’asservissement respi- des patients est également à prendre en compte.
ratoire (figure 2), nouvelle technique consistant à Les patients irradiés avant 20 ans à des doses
délivrer l’irradiation à un moment précis, toujours supérieures à 35 Gy ont un risque relatif de décès
identique, du cycle respiratoire, permettrait de par infarctus du myocarde de 44, le risque étant
diminuer l’irradiation cardiaque en éloignant le de 22 pour les causes cardiaques autres (15). Pour
cœur des faisceaux d’irradiation tangentiels utilisés les coronaropathies, la correction des facteurs de
pour le cancer du sein (figure 3) [18, 19]. La dose risque coronariens ­classiques constitue une mesure
totale est également un facteur capital. L’étude des préventive essentielle.
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dossier thématique
Toxicité cardiovasculaire
des traitements anticancéreux
Complications cardiaques de la radiothérapie
Conclusion
La radiothérapie thoracique, dont le rôle bénéfique
est par ailleurs indiscutable, peut être responsable
de complications cardiaques potentiellement graves.
Le risque est majoré chez les patients qui ont des
facteurs de risque cardiovasculaires classiques et
chez ceux qui ont été irradiés jeunes ; il augmente
encore en cas d’association avec une chimiothérapie,
classiquement avec les anthracyclines. Des progrès
considérables ont été réalisés sur le plan technique
pour limiter ces risques. La réduction des volumes
irradiés, les améliorations de la balistique, l’adaptation des doses par séance et la diminution des doses
totales ont d’ores et déjà permis de limiter drastiquement le risque de ces complications cardiaques. Les
premiers résultats de ces effets sont donc probants,
mais, le temps de latence de ces complications étant
long, il convient de rester prudent et de suivre très
étroitement nos patients sur le long terme.
■
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