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La Lettre du Pharmacologue • Vol. 27 - n° 3 - juillet-août-septembre 2013 | 83
DOSSIER THÉMATIQUE
* Centre de recherche clinique, Paris-
Sud ; hôpital Bicêtre, Le Kremlin-
Bicêtre.
L
es réactions d’hypersensibilité médicamenteuse
forment un groupe hétérogène de réactions
indésirables à un médicament qui sont commu-
nément considérées comme indépendantes de la dose
administrée et imprévisibles. Elles se manifestent par
l’apparition d’une vaste gamme de syndromes, qui
vont de légères irritations cutanées à des réactions
sévères avec des symptômes systémiques et une
atteinte multiviscérale. On suppose que les méca-
nismes à l’origine des réactions d’hypersensibilité
sont à médiation immunitaire. De récentes études
ont démontré de fortes associations génétiques entre
des allèles HLA et la susceptibilité à développer une
réaction d’hypersensibilité à un médicament donné.
Ces associations génétiques peuvent être spécifiques
à un médicament, à un phénotype ou à une origine
ethnique. L’hypothèse la plus courante pour expli-
quer les réactions immunoallergiques aux médica-
ments est la théorie de l’haptène/prohaptène. Selon
cette hypothèse, le médicament (ou un métabolite)
est capté par les cellules présentatrices d’antigène
(CPA) et par la suite exprimé à la membrane cellu-
laire au sein des molécules HLA de classe I ou II. Le
complexe HLA-médicament (haptène) est présenté
au lymphocyte naïf via son T-cell receptor (TCR). Le
type de réponse immunitaire qui s’ensuit dépend
du type de molécule HLA exprimé par la CPA et du
milieu cytokinique environnant. Deux autres hypo-
thèses non exclusives sont l’interaction directe du
médicament avec le TCR et la libération cellulaire
des signaux de danger biologique (1). Le mécanisme
suggéré aujourd’hui est celui d’une réponse cellu-
laire T cytotoxique contre les cellules cibles avec
phénomènes de cytotoxicité directe et libération
des facteurs solubles capables d’induire l’apoptose.
Paradigme des réactions
d’hypersensibilité
aux médicaments :
syndrome de nécrolyse
épidermique toxique
(Lyell et Stevens-Johnson)
Les syndromes de Stevens-Johnson (SJS) et de Lyell
sont regroupés sous le nom de nécrolyse épider-
mique toxique (NET). Il s’agit de maladies bulleuses
mucocutanées aiguës, rares, mais extrêmement
graves, provoquées le plus souvent par une réaction
d’hypersensibilité médicamenteuse (tableau, p. 84).
C’est en 2004 qu’est publiée une très forte asso-
ciation entre l’allèle HLA-B*1502 et le SJS induit
par la carbamazépine dans la population chinoise
Han. W.H. Chung et al. ont comparé 44 patients
ayant présenté une NET à la carbamazépine à des
patients témoins ; les 44 cas de SJS/Lyell étaient
tous porteurs de l’allèle HLA-B*1502, contrastant
avec les 3 % porteurs de cet allèle chez les patients
tolérant la carbamazépine et les 8,6 % des sujets de
la population générale (2). Toujours dans les popu-
lations asiatiques, l’allèle HLA-B*1502 a aussi été
mis en relation avec une réaction d’hypersensibilité
cutanée (SJS/Lyell) à la phénytoïne (3). L’association
du HLA-B*1502 avec le SJS/Lyell sous carbamazépine
n’est retrouvée que dans des populations d’origine
asiatique (4). Dans les populations occidentales,
c’est l’allèle HLA-A*3101 qui est un facteur de risque
d’hypersensibilité à la carbamazépine (5).
L’équipe dirigée par Y.T. Chen a réalisé une étude cas-
témoins dans les toxidermies sévères à l’allopurinol
Pharmacogénétique des effets
indésirables médicamenteux
d’origine immunoallergique
Pharmacogenetics of immunoallergic adverse drug
reactions
S. Negrini*
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84 | La Lettre du Pharmacologue • Vol. 27 - n° 3 - juillet-août-septembre 2013
Points forts
» Les réactions immunoallergiques médicamenteuses sont très hétérogènes, elles peuvent engager
lepronostic vital et être responsables du retrait du marché d’un médicament.
»Plusieurs études ont démontré de fortes associations génétiques entre des allèles HLA et la suscepti-
bilité à développer une réaction d’hypersensibilité médicamenteuse.
»
Les explorations pharmacogénétiques HLA sont progressivement utilisées dans le cadre des soins pour
prévenir la survenue de réactions d’hypersensibilité aux médicaments.
Mots-clés
HLA
Pharmacogénétique
Médecine
personnalisée
Biomarqueur
Population cible
Highlights
» Immunologically mediated
drug reactions are very hetero-
geneous clinical syndromes,
associated with considerable
morbidity and mortality and
related to the withdrawal from
the market of many pharma-
ceutical products.
» Many studies have shown
a strong correlation between
different HLA alleles and the
development of immunoallergic
adverse drug reactions.
» Pharmacogenetic analysis
of different HLA alleles will
be progressively exploited in
everyday clinical activity in
order to prevent adverse drug
reactions.
Keywords
HLA
Pharmacogenetics
Tailored medicine
Biomarker
Target population
Tableau. Pharmacogénétique des effets indésirables médicamenteux d’origine immunoallergique et syndromes cliniques associés.
Syndrome clinique/médicament Allèle HLA
Nécrolyse épidermique toxique
Allopurinol
Carbamazépine (*)
Lamotrigine
Oxicams
Phénytoïne (*)
Sulfamides
Sulfaméthoxazole
HLA-B*5801
(population Han, thaïlandaise, japonaise, européenne et malaisienne)
HLA-B*1502 (population Han, thaïlandaise, malaisienne et indienne)
HLA-A*3101 (population européenne)
HLA-B*3801, HLA-B*5801, HLA-B*6801
HLA-B*7301, -B12, -A2
HLA-B*1502 (population Han et thaïlandaise)
HLA-A29, -B12, -DR7
HLA-B*3802
Syndrome d’hypersensibilité/DIHS/DRESS
Aspirine
Abacavir (*) (**)
Aminopénicillines
Névirapine
Carbamazépine
DRB1*1302, DQB1*0609
HLA-B*5701
A2, DRw52
HLA-DRB1*0101 (rash + hépatite)
Haplotype HLA-Cw8-B14 (DIHS/DRESS, population italienne)
HLA-Cw8 (DIHS/DRESS population japonaise)
HLA-B*3505, HLA-Cw4 (DIHS/DRESS, population thaïlandaise)
HLA-A*3101 (population nord-européenne, coréenne et japonaise)
Atteinte hépatique médicamenteuse
Amoxicilline-acide clavulanique
Diclofénac
Flucloxacilline
Lapatinib
Lumiracoxib
Ticlopidine
Ximélagatran
HLA-DRB1*1501
HLA-DRB107 (protecteur)
DRB1*13
HLA-B*5701, HLA-DRB1*0107- DQB1*0103
DRB1*0701, DQA1*0201, DQB1*0202
Haplotype HLADRB1*1501–HLADQB1*0602– HLADRB5*0101–HLADQA1*0102
HLA-A*3303
HLA-DRB1*0701, -DQA1*02
Agranulocytose médicamenteuse
Clozapine
Lévamisole
HLA-B38, DR4, DQw3
HLA-DRB5*0201
HLA-B27
Lupus érythémateux médicamenteux
Hydralazine, procaïnamide, isoniazide,
méthyldopa, quinidine, etc.
HLA-DR4
Autres syndromes cliniques
Aspirine (urticaire/angio-œdème)
Aspirine (asthme)
Aurothiomalate de sodium
Anti-inflammatoire non stéroïdien (réaction
d’hypersensibilité non allergique auto-immune)
Pénicillamine (myasthénie grave)
Pénicillamine (protéinurie)
Haplotype HLA-DRB1*1302–HLA-DQB1*0609–DPB1*0201 (population coréenne)
HLA-DPB1*0301 (population coréenne)
HLA-DR5
HLA-B8, -DR3
HLA-DR11
DR1
B8, DR3
DIHS: Drug-Induced Hypersensitivity Syndrome ; DRESS: Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms.
* Pour ces médicaments, la Food
and Drug Administration et/ou
l’Agence européenne des médi-
caments ont émis des précautions
particulières.
** À partir de janvier 2009, la Haute
Autorité de santé recommande le
dépistage de l’allèle HLA-B*5701
avant d’instaurer un traitement
contenant de l’abacavir.
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DOSSIER THÉMATIQUE
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Pharmacogenomics 2010;11(3):277-81.
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Références bibliographiques
chez des patients chinois HAN. Ils ont démontré un
lien fort avec le HLA-B*5801, qui existait chez 100 %
des patients ayant présenté une toxidermie sévère
à l’allopurinol, versus 15 % des patients tolérant
l’allopurinol (6).
L’abacavir est un inhibiteur de la transcriptase inverse
du virus de l’immunodéfi cience humaine (VIH) et
est utilisé depuis 1998. Une réaction sévère d’hyper-
sensibilité avec fi èvre, éruption cutanée, fatigue et
troubles digestifs, survenant environ 6 semaines après
l’instauration du traitement, a très rapidement été
mise en évidence chez environ 5 % des patients traités.
L’arrêt du médicament fait régresser les symptômes,
mais les réintroductions médicamenteuses ont été
fatales. En 2002, S. Mallal et al. ont montré un lien
extrêmement fort entre le groupage HLA-B*5701
et l’hypersensibilité à l’abacavir, suggérant qu’un
screening prospectif de cet allèle pouvait réduire la
fréquence de l’hypersensibilité à l’abacavir (7). L’étude
PREDICT-1 a démontré prospectivement l’utilité d’un
dépistage du HLA-B*5701, dont la valeur prédictive
négative est proche de 100 %. Les autorités sanitaires
et le fabricant recommandent désormais d’effectuer
systématiquement un génotypage avant d’introduire
l’abacavir, et de ne pas prescrire ce médicament chez
les porteurs du HLA-B*5701 (8).
Réactions d’hypersensibilité
hépatique
L’atteinte hépatique médicamenteuse idiosyncra-
sique est un problème majeur de l’hépatologie
moderne, mais elle est souvent sous-diagnostiquée.
Elle représente pourtant la cause la plus fréquente de
retrait du marché des médicaments. Il existerait une
relation entre certains haplotypes HLA spécifi ques et
l’apparition d’une hépatite médicamenteuse.
Les accidents médicamenteux, notamment hépa-
tiques et cutanés (16 % d’éruptions cutanées et
0,3 % de SJS), à la névirapine sont bien connus et
très limitants dans la prescription de ce médica-
ment au cours de l’infection au VIH. A.M. Martin
et al. ont montré, dans une cohorte australienne,
un lien fort entre l’allèle HLA-DRB1*0101 et l’hépa-
tite à la névirapine : 40 % des patients ayant une
hépatite étaient porteurs de cet allèle, versus 6,3 %
des patients tolérants, cela uniquement chez les
patients ayant un taux de CD4+ supérieur à 25 % des
lymphocytes totaux (9). Cette étude souligne que,
à côté des facteurs génétiques, d’autres cofacteurs
comme l’immunité jouent certainement un rôle
dans l’hypersensibilité médicamenteuse.
Une étude génomique cas-témoin a été entreprise
pour identifi er la cause des hépatites observées chez 6
à 13 % des patients traités par ximélagatran (un médi-
cament retiré du marché pour son hépatotoxicité). Une
très forte association entre la cytolyse et les allèles
HLA DRB1*0701 et DQA1*02 a été observée (10).
M.L. Hautekeete et al. ont mis en évidence la relation
entre un haplotype HLA (HLAB1*1501-DRB5*0101-
DQB1*0602) et la survenue d’une hépatite à
l’amoxicilline-acide clavulanique (11). Le risque de
développer une hépatite cholestatique à la fl ucloxa-
cilline est multiplié par 80 chez les porteurs de l’allèle
HLA-B*5701 (12). Les nombreuses associations entre
certains allèles HLA et la susceptibilité à développer
une réaction d’hypersensibilité médicamenteuse sont
résumées dans le tableau (1, 13).
Conclusion
Les réactions immunoallergiques médicamenteuses
sont très hétérogènes ; elles peuvent engager le
pronostic vital et être responsables du retrait du
marché d’un médicament. Les divers aspects physio-
pathologiques en sont encore mal connus, et, si les
recherches en immunologie ont permis d’avancer,
elles ne permettent cependant pas, pour l’instant,
de les prévenir. La pharmacogénétique a transformé
l’approche des réactions immunoallergiques aux
médicaments et représente un outil d’explication
et d’identifi cation de la variabilité de la réponse à
certaines molécules. Le nombre de produits pharma-
ceutiques maintenant prescrits après un génoty-
page HLA augmente chaque année, contribuant à
un meilleur usage de certains médicaments. ■
L’auteur déclare ne pas avoir de liens
d’intérêts.
bandeaux à placer en pied
dans la petite colonne
bandeau à placer en pied
sous les deux colonnes
Selon demande de la secrétaire de rédaction
sur le choix du /des bandeau(x) à faire paraître
La Lettre du Rhumatologue • Supplément 1 au n° 344 - septembre 2008 | 33
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