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DOSSIER THÉMATIQUE
Pharmacogénétique des effets
indésirables médicamenteux
d’origine immunoallergique
Pharmacogenetics of immunoallergic adverse drug
reactions
S. Negrini*
L
es réactions d’hypersensibilité médicamenteuse
forment un groupe hétérogène de réactions
indésirables à un médicament qui sont communément considérées comme indépendantes de la dose
administrée et imprévisibles. Elles se manifestent par
l’apparition d’une vaste gamme de syndromes, qui
vont de légères irritations cutanées à des réactions
sévères avec des symptômes systémiques et une
atteinte multiviscérale. On suppose que les mécanismes à l’origine des réactions d’hypersensibilité
sont à médiation immunitaire. De récentes études
ont démontré de fortes associations génétiques entre
des allèles HLA et la susceptibilité à développer une
réaction d’hypersensibilité à un médicament donné.
Ces associations génétiques peuvent être spécifiques
à un médicament, à un phénotype ou à une origine
ethnique. L’hypothèse la plus courante pour expliquer les réactions immunoallergiques aux médicaments est la théorie de l’haptène/prohaptène. Selon
cette hypothèse, le médicament (ou un métabolite)
est capté par les cellules présentatrices d’antigène
(CPA) et par la suite exprimé à la membrane cellulaire au sein des molécules HLA de classe I ou II. Le
complexe HLA-médicament (haptène) est présenté
au lymphocyte naïf via son T-cell receptor (TCR). Le
type de réponse immunitaire qui s’ensuit dépend
du type de molécule HLA exprimé par la CPA et du
milieu cytokinique environnant. Deux autres hypothèses non exclusives sont l’interaction directe du
médicament avec le TCR et la libération cellulaire
des signaux de danger biologique (1). Le mécanisme
suggéré aujourd’hui est celui d’une réponse cellulaire T cytotoxique contre les cellules cibles avec
phénomènes de cytotoxicité directe et libération
des facteurs solubles capables d’induire l’apoptose.
Paradigme des réactions
d’hypersensibilité
aux médicaments :
syndrome de nécrolyse
épidermique toxique
(Lyell et Stevens-Johnson)
Les syndromes de Stevens-Johnson (SJS) et de Lyell
sont regroupés sous le nom de nécrolyse épidermique toxique (NET). Il s’agit de maladies bulleuses
mucocutanées aiguës, rares, mais extrêmement
graves, provoquées le plus souvent par une réaction
d’hypersensibilité médicamenteuse (tableau, p. 84).
C’est en 2004 qu’est publiée une très forte association entre l’allèle HLA-B*1502 et le SJS induit
par la carbamazépine dans la population chinoise
Han. W.H. Chung et al. ont comparé 44 patients
ayant présenté une NET à la carbamazépine à des
patients témoins ; les 44 cas de SJS/Lyell étaient
tous porteurs de l’allèle HLA-B*1502, contrastant
avec les 3 % porteurs de cet allèle chez les patients
tolérant la carbamazépine et les 8,6 % des sujets de
la population générale (2). Toujours dans les populations asiatiques, l’allèle HLA-B*1502 a aussi été
mis en relation avec une réaction d’hypersensibilité
cutanée (SJS/Lyell) à la phénytoïne (3). L’association
du HLA-B*1502 avec le SJS/Lyell sous carbamazépine
n’est retrouvée que dans des populations d’origine
asiatique (4). Dans les populations occidentales,
c’est l’allèle HLA-A*3101 qui est un facteur de risque
d’hypersensibilité à la carbamazépine (5).
L’équipe dirigée par Y.T. Chen a réalisé une étude castémoins dans les toxidermies sévères à l’allopurinol
* Centre de recherche clinique, ParisSud ; hôpital Bicêtre, Le KremlinBicêtre.
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Mots-clés
HLA
Pharmacogénétique
Médecine
personnalisée
Biomarqueur
Population cible
Highlights
Points forts
»» Les réactions immunoallergiques médicamenteuses sont très hétérogènes, elles peuvent engager
le pronostic vital et être responsables du retrait du marché d’un médicament.
»» Plusieurs études ont démontré de fortes associations génétiques entre des allèles HLA et la susceptibilité à développer une réaction d’hypersensibilité médicamenteuse.
»» Les explorations pharmacogénétiques HLA sont progressivement utilisées dans le cadre des soins pour
prévenir la survenue de réactions d’hypersensibilité aux médicaments.
Tableau. Pharmacogénétique des effets indésirables médicamenteux d’origine immunoallergique et syndromes cliniques associés.
»» Immunologically mediated
drug reactions are very heterogeneous clinical syndromes,
associated with considerable
morbidity and mortality and
related to the withdrawal from
the market of many pharmaceutical products.
»» Many studies have shown
a strong correlation between
different HLA alleles and the
development of immunoallergic
adverse drug reactions.
»» Pharmacogenetic analysis
of different HLA alleles will
be progressively exploited in
everyday clinical activity in
order to prevent adverse drug
reactions.
Syndrome clinique/médicament
Keywords
Carbamazépine
HLA
Pharmacogenetics
Tailored medicine
Biomarker
Target population
Allèle HLA
Nécrolyse épidermique toxique
Allopurinol
Carbamazépine (*)
Lamotrigine
Oxicams
Phénytoïne (*)
Sulfamides
Sulfaméthoxazole
HLA-B*5801
(population Han, thaïlandaise, japonaise, européenne et malaisienne)
HLA-B*1502 (population Han, thaïlandaise, malaisienne et indienne)
HLA-A*3101 (population européenne)
HLA-B*3801, HLA-B*5801, HLA-B*6801
HLA-B*7301, -B12, -A2
HLA-B*1502 (population Han et thaïlandaise)
HLA-A29, -B12, -DR7
HLA-B*3802
Syndrome d’hypersensibilité/DIHS/DRESS
Aspirine
Abacavir (*) (**)
Aminopénicillines
Névirapine
DRB1*1302, DQB1*0609
HLA-B*5701
A2, DRw52
HLA-DRB1*0101 (rash + hépatite)
Haplotype HLA-Cw8-B14 (DIHS/DRESS, population italienne)
HLA-Cw8 (DIHS/DRESS population japonaise)
HLA-B*3505, HLA-Cw4 (DIHS/DRESS, population thaïlandaise)
HLA-A*3101 (population nord-européenne, coréenne et japonaise)
Atteinte hépatique médicamenteuse
Amoxicilline-acide clavulanique
Diclofénac
Flucloxacilline
Lapatinib
Lumiracoxib
Ticlopidine
Ximélagatran
HLA-DRB1*1501
HLA-DRB107 (protecteur)
DRB1*13
HLA-B*5701, HLA-DRB1*0107- DQB1*0103
DRB1*0701, DQA1*0201, DQB1*0202
Haplotype HLADRB1*1501–HLADQB1*0602– HLADRB5*0101–HLADQA1*0102
HLA-A*3303
HLA-DRB1*0701, -DQA1*02
Agranulocytose médicamenteuse
Clozapine
Lévamisole
HLA-B38, DR4, DQw3
HLA-DRB5*0201
HLA-B27
Lupus érythémateux médicamenteux
Hydralazine, procaïnamide, isoniazide,
méthyldopa, quinidine, etc.
HLA-DR4
Autres syndromes cliniques
* Pour ces médicaments, la Food
and Drug Administration et/ou
l’Agence européenne des médi­
caments ont émis des précautions
particulières.
** À partir de janvier 2009, la Haute
Autorité de santé recommande le
dépistage de l’allèle HLA-B*5701
avant d’instaurer un traitement
contenant de l’abacavir.
Aspirine (urticaire/angio-œdème)
Aspirine (asthme)
Aurothiomalate de sodium
Haplotype HLA-DRB1*1302–HLA-DQB1*0609–DPB1*0201 (population coréenne)
HLA-DPB1*0301 (population coréenne)
HLA-DR5
HLA-B8, -DR3
HLA-DR11
Anti-inflammatoire non stéroïdien (réaction
d’hypersensibilité non allergique auto-immune)
DR1
Pénicillamine (myasthénie grave)
B8, DR3
Pénicillamine (protéinurie)
DIHS : Drug-Induced Hypersensitivity Syndrome ; DRESS : Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms.
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DOSSIER THÉMATIQUE MISE AU
chez des patients chinois HAN. Ils ont démontré un un lien fort entre l’allèle HLA-DRB1*0101 et l’hépalien fort avec le HLA-B*5801, qui existait chez 100 % tite à la névirapine : 40 % des patients ayant une
des patients ayant présenté une toxidermie sévère hépatite étaient porteurs de cet allèle, versus 6,3 %
à l’allopurinol, versus 15 % des patients tolérant
des patients tolérants, cela uniquement chez les
l’allopurinol (6).
patients ayant un taux de CD4+ supérieur à 25 % des
es
L’abacavir est un inhibiteur de la transcriptase inverse
lymphocytes totaux (9). Cette étude
souligne que,
es annonc s
e
D
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De d’autres cofacteurs
Une (VIH) et àecôté des facteurs génétiques,
du virus de l’immunodéficience humaine
ssionnelle
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est utilisé depuis 1998. Une réaction
comme l’immunitédé
jouent
un rôle
gresscertainement
sertiod’hyperinsévère
gratuites
r
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sensibilité avec fièvre, éruption cutanée, p
fatigue
et
dans
l’hypersensibilité
médicamenteuse.
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pour
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troubles digestifs, survenant environ 6 semaines après
Une
étude
génomique
cas-témoin
a
été
entreprise
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n
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lesdescohépatites
les abonété pour identifier la cause
l’instauration du traitement, a très rapidement
observées chez 6
mise en évidence chez environ 5 % des patients traités. à 13 % des patients traités par ximélagatran (un médiContactez Valérie Glatin Contactez Valérie Glatin L’arrêt du médicament fait régresserContactez Valérie Glatin les symptômes, cament retiré du marché
pour son hépatotoxicité). Une
au 01 46 67 62 77 au 01 46 67 62 77 mais les réintroductions médicamenteuses
ont été très forte association au 01 46 67 62 77 entre la cytolyse et les allèles
ou faites parvenir ou faites parvenir ou faites parvenir fatales. En 2002, S. Mallal et al. ont montré
un lien HLA DRB1*0701 et DQA1*02
a été observée (10).
votre annonce par mail votre annonce par mail votre annonce par mail extrêmement fort entre le groupage
HLA-B*5701 M.L. Hautekeete et à [email protected]
al. ont mis en évidence la relation
à [email protected]
à [email protected]
et l’hypersensibilité à l’abacavir, suggérant qu’un entre un haplotype HLA (HLAB1*1501-DRB5*0101screening prospectif de cet allèle pouvait réduire la DQB1*0602) et la survenue d’une hépatite à
fréquence de l’hypersensibilité à l’abacavir (7). L’étude l’amoxicilline-acide clavulanique (11). Le risque de
PREDICT-1 a démontré prospectivement l’utilité d’un développer une hépatite cholestatique à la flucloxadépistage du HLA-B*5701, dont la valeur prédictive cilline est multiplié par 80 chez les porteurs de l’allèle
négative est proche de 100 %. Les autorités sanitaires
HLA-B*5701 (12). Les nombreuses
associations
entre
bandeaux
à placer
en pied
et le fabricant recommandent désormais d’effectuer
certains allèles HLA et la susceptibilité
à
développer
dans la petite colonne
systématiquement un génotypage avant d’introduire
une réaction d’hypersensibilité médicamenteuse sont
l’abacavir, et de ne pas prescrire ce médicament chez résumées dans le tableau (1, 13).
les porteurs du HLA-B*5701 (8).
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vous !
n
les étudia
Réactions d’hypersensibilité
hépatique
L’atteinte hépatique médicamenteuse idiosyncrasique est un problème majeur de l’hépatologie
moderne, mais elle est souvent sous-diagnostiquée.
Elle représente pourtant la cause la plus fréquente de
retrait du marché des médicaments. Il existerait une
relation entre certains haplotypes HLA spécifiques et
l’apparition d’une hépatite médicamenteuse.
Les accidents médicamenteux, notamment hépatiques et cutanés (16 % d’éruptions cutanées et
0,3 % de SJS), à la névirapine sont bien connus et
très limitants dans la prescription de ce médicament au cours de l’infection au VIH. A.M. Martin
et al. ont montré, dans une cohorte australienne,
ts
Anno
vou
Contactez V
au 01 46 ou faites
votre annon
à vglatin@
Conclusion
Selon demande de la secrétaire de rédaction
Les réactions
surimmunoallergiques
le choix du /desmédicamenteuses
bandeau(x) à faire paraître
sont très hétérogènes ; elles peuvent engager le
pronostic vital et être responsables du retrait du
marché d’un médicament. Les divers aspects physiopathologiques en sont encore mal connus, et, si les
recherches en immunologie ont permis d’avancer,
elles ne permettent
bandeaucependant
à placer enpas,
piedpour l’instant,
de les prévenir.
La
pharmacogénétique
sous les deux colonnes a transformé
l’approche des réactions immunoallergiques aux
médicaments et représente un outil d’explication
et d’identification de la variabilité de la réponse à
certaines molécules. Le nombre de produits pharmaceutiques maintenant prescrits après un génotypage HLA augmente chaque année, contribuant à L’auteur déclare ne pas avoir de liens
un meilleur usage de certains médicaments.
■ d’intérêts.
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HLA-B*1502 allele and antiepileptic drug-induced cutaContactez Valérie Glatin au 01 46 67 62 77 ou faites parvenir votre annonce par mail à [email protected]
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