L2 Pharmacie – Chimie organique

L2 Pharmacie – Chimie organique n°10 n°8
04/10/13 – Pr Rochais
Groupe 6 – Lucille et Pauline
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CHIMIE ORGANIQUE
Chimie aromatique et hétérocyclique
III. Dérivés halogénés aromatiques et substitution
nucléophile aromatique
2. Réactivité
a) Réaction de substitution nucléophile aromatique
ii. Mécanisme d’addition-élimination (SNAr)
iii. Mécanisme d’élimination-addition, passage par un
intermédiaire benzyne
iv. Mécanisme via des sels d’aryls diazonium
b) Réactivité des organo-magnésiens
c) Couplages catalysés par des métaux de transition

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Si on rajoute un groupement
nitro supplémentaire on va
diminuer l’énergie potentielle
car augmenter la stabilité.
III. Dérivés halogénés aromatiques et substitution nucléophile
aromatique
2- Réactivité
a) Réaction de substitution nucléophile aromatique
ii. Mécanisme d’addition-élimination (SNAr)
Pour l’activation, on observe l’inverse de la SEA : les groupements nitro favorisent la
réaction. Plus il y en a, plus la réaction se fait plus rapidement et avec un apport d’énergie
moins important. Cela est dû à l’effet électroattracteur du nitro. L’excès d’électrons, le
carbanion, est situé uniquement sur les deux positions ortho du groupement partant et sur
la position para. Si le groupement électroattracteur l’est par effet –I, son effet se fera plus
sentir au pied de cette charge -.
Pour ce qui est de la position du groupement nitro, qui est mésomère attracteur, s’il est
en position ortho, il y a la possibilité de former 4 formes mésomères, donc d’augmenter la
stabilité et de diminuer l’énergie potentielle. S’il est en position méta, la 4ème forme
mésomère ne peut se former. S’il y a un groupement nitro en ortho ET en para (comme pour
la seconde réaction), il y aura possibilité de formation, par l’attaque du nucléophile, de 5
formes mésomères.
Soit si on prend le diagramme d’énergie potentielle :
Chimie Organique
III.Dérivés halogénés aromatiques et
substitution nucléophile aromatique
2. Réactivité
a) Réaction de substitution nucléophile aromatique.
ii. Mécanisme d’addition-élimination (SNAr)
Activation ? On observe l’inverse de la SEA

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La charge négative est délocalisée sur le noyau aromatique et les groupements
électroattracteurs mais on ne va jamais la trouver sur le carbone qui porte le groupement
nitro
Para
S’il y a plusieurs groupements partants, on peut voir qu’il y a une régiosélectivité de
l’attaque sur un atome d’halogène par rapport à un autre à cause de la substitution de ces
halogènes. Si un halogène est substitué en ortho et en para par un groupement mésomère
attracteur, c’est sur celui-ci qu’on aura l’attaque et pas un autre.
Exemple :
Le fluor pour lequel NO2 est en para est celui dont la réaction va être favorisée. L’attaque du
nucléophile va se faire de façon à ce que la charge – se forme au pied du groupement nitro.
La présence du 2ème atome de fluor favorise la réaction car il donne des effets inductifs
attracteurs importants.
Pour résumer :
Tous les groupements électroattracteurs vont favoriser les réactions de substitutions
nucléophiles s’ils sont situés principalement en ortho ou para.
Si on compare :
La SEA : on passe par un intermédiaire de type carbocation pour lequel les
groupements –I et –M désactivent la réaction. Les groupements donneurs d’électrons la
favorisent.
La SNA : le groupement attracteur stabilise un carbanion principalement quand il est
placé en ortho ou para. Les groupements donneurs déstabilisent le carbanion, car le système
est déjà excédentaire en électrons.
Chimie Organique
III.Dérivés halogénés aromatiques et
substitution nucléophile aromatique
2. Réactivité
a) Réaction de substitution nucléophile aromatique.
ii. Mécanisme d’addition-élimination (SNAr)
Justification de la substitution, groupes électroattracteurs en ortho-para.
Forte stabilisation de la charge négative par délocalisation sur le noyau aromatique
et sur les groupes électroattracteurs

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iii. Mécanisme d’élimination-addition, passage par un intermédiaire benzyne
Réaction qui s’effectue en absence de substituants électroattracteurs, dans des
conditions dures, souvent d’utilisation de soude sur un halogénure à 350°. On a une
substitution nucléophile mais difficile. Il faut pour cela avoir un nucléophile qui possède
aussi des propriétés basiques. Cette réaction passe par un intermédiaire benzyne.
Benzyne : alcyne, espèce déformée, très tendue car triple liaison plus courte. Composé très
réactif qui peut réagir avec un nucléophile.
L’ajout d’un groupement méthyle modifie la forme finale de la molécule. L’attaque peut se
faire des deux cotés de la triple liaison. Le passage intermédiaire génère deux sites
électrophiles sur lesquels peuvent s’attaquer le nucléophile.
On obtient les deux formes avec une probabilité équivalente. Ces deux produits sont des
régioisomères. La nature du substituant peut favoriser l’un ou l’autre des isomères.
Chimie Organique
III.Dérivés halogénés aromatiques et
substitution nucléophile aromatique
2. Réactivité
a) Réaction de substitution nucléophile aromatique.
ii. Mécanisme d’addition-élimination (SNAr)
Quels groupes ?
Tous les attracteurs d’électrons (-M ou –I), cf liste.
Ils vont stabiliser le complexe de Meisenheimer si ils sont en position
ortho ou para.
NB: A l’inverse les groupes donneurs d’électrons seront désactivants si
ils sont en position méta
Comparaison avec la SEA
-M ou -I
Stabilisation du complexe de Meisenheimer
Chimie Organique
III.Dérivés halogénés aromatiques et
substitution nucléophile aromatique
2. Réactivité
a) Réaction de substitution nucléophile aromatique.
iii. Mécanisme d’élimination – addition, passage par un intermédiaire benzyne
En l’absence de substituants électroattracteurs, dans des conditions dures, il
est possible de réaliser des SNAr.
Mis en évidence du mécanisme
Mécanisme:
Benzyne : structure très tendue, alcyne de
structure non linéaire : grande réactivité

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Généralisation : conditions forcées
L’addition devra se faire dans le plan. Une triple liaison est
formée par recouvrement latéral des orbitales sp2. C’est
différent de ce que l’on a généralement. La plupart du temps,
la base et le nucléophile sont identiques.
L’intermédiaire benzyne peut également agir comme un diénophile. C’est un composé qui
peut conduire à la formation de réactions de Diels-Alder. Le produit à l’arrivée est de
nouveau aromatique. Ce sont des réactions qui fonctionnent très bien. Tout dépend de ce
que l’on met comme réactif. Lorsque l’on a un nucléophile une substitution nucléophile
aromatique a lieu. Lorsque l’on a un diène, la réaction de Diels-Alder est observée. Il faut
que le composé aromatique soit déjà substitué.
Facteurs intervenants lors de la réaction d’élimination-addition
La nature du nucléophile : la plupart du temps ce sont des composés basiques.
La réaction s’effectue :
- Avec des composés basiques ou sels de métaux très électrophiles (ex : KNH2,
NANH2, Li+-NR2, Li+-Ph)
- Avec des composés agissant comme des nucléophiles ou des bases (KOH, NaOH)
- Avec des bases très faibles (NH3) et un activateur (Cu+).
- Avec des nucléophiles plus faibles, on utilise des métaux de transition (comme le
cuivre) pour libérer la liaison carbone-halogène.
Isomérie : cas des benzènes polysubstitués
Cela conduit à des isomères. C’est le cas des benzènes et des halogénobenzènes
polysubstitués, si on fait cette réaction avec de l’orthochloroanizole en utilisant de l’amidure
de sodium et de l’ammoniac, on obtient un seul régioisomère en position méta. C’est dû à
l’effet électronique du substituant.
Réaction de Diels-Alder