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L2 Pharmacie – Chimie organique
04/10/13 – Pr Rochais
Groupe 6 – Lucille et Pauline
n°10
CHIMIE ORGANIQUE
Chimie aromatique et hétérocyclique
III. Dérivés halogénés aromatiques et substitution
nucléophile aromatique
2. Réactivité
a) Réaction de substitution nucléophile aromatique
ii. Mécanisme d’addition-élimination (SNAr)
iii. Mécanisme d’élimination-addition, passage par un
intermédiaire benzyne
iv. Mécanisme via des sels d’aryls diazonium
b) Réactivité des organo-magnésiens
c) Couplages catalysés par des métaux de transition
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Groupe 6 – Lucille et Pauline
n°10
III. Dérivés halogénés aromatiques et substitution nucléophile
aromatique
I I I .D é r ivé s ha logé né s a r om a t ique s e t
su bst it ut ion nuclé ophile a r om a t iqu e
2- Réactivité
Réactivité
a)2.Réaction
de substitution nucléophile aromatique
a)
Réaction de substitution nucléophile aromatique.
ii. Mécanisme
d’addition-élimination
ii. Mécanism
e d’addit ion-(SNAr)
élim inat ion ( SNAr)
Act iva t ion ? On observe l’inverse de la SEA
Pour l’activation, on observe l’inverse de la SEA : les groupements nitro favorisent la
réaction. Plus il y en a, plus la réaction se fait plus rapidement et avec un apport d’énergie
moins important. Cela est dû à l’effet électroattracteur du nitro. L’excès
Chimd’électrons,
ie Organique le
carbanion, est situé uniquement sur les deux positions ortho du groupement partant et sur
la position para. Si le groupement électroattracteur l’est par effet –I, son effet se fera plus
sentir au pied de cette charge -.
Pour ce qui est de la position du groupement nitro, qui est mésomère attracteur, s’il est
en position ortho, il y a la possibilité de former 4 formes mésomères, donc d’augmenter la
stabilité et de diminuer l’énergie potentielle. S’il est en position méta, la 4 ème forme
mésomère ne peut se former. S’il y a un groupement nitro en ortho ET en para (comme pour
la seconde réaction), il y aura possibilité de formation, par l’attaque du nucléophile, de 5
formes mésomères.
Soit si on prend le diagramme d’énergie potentielle :
Si on rajoute un groupement
nitro supplémentaire on va
diminuer l’énergie potentielle
car augmenter la stabilité.
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Réactivité
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a)
04/10/13 de
– Pr Rochais
Réaction
substitution
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ii.
nucléophile aromatique.
Mécanism e d’addit ion- élim inat ion ( SNAr)
n°10
Just ificat ion de la subst it ut ion, groupes élect roat t ract eurs en ort ho- para.
La charge négative est délocalisée sur le noyau aromatique et les groupements
Forte stabilisation
laoncharge
négative
par
le noyau aromatiq
électroattracteursde
mais
ne va jamais
la trouver
sur délocalisation
le carbone qui portesur
le groupement
et sur nitro
les groupes électroattracteurs
Para
S’il y a plusieurs groupements partants, on peut voir qu’il y a une régiosélectivité de
l’attaque sur un atome d’halogène par rapport à un autre à cause de la substitution de ces
halogènes. Si un halogène est substitué en ortho et en para par un groupement mésomère
attracteur, c’est sur celui-ci qu’on aura l’attaque et pas un autre.
Exemple :
Chim ie Organiq
Le fluor pour lequel NO2 est en para est celui dont la réaction va être favorisée. L’attaque du
nucléophile va se faire de façon à ce que la charge – se forme au pied du groupement nitro.
La présence du 2ème atome de fluor favorise la réaction car il donne des effets inductifs
attracteurs importants.
Pour résumer :
Tous les groupements électroattracteurs vont favoriser les réactions de substitutions
nucléophiles s’ils sont situés principalement en ortho ou para.
Si on compare :
La SEA : on passe par un intermédiaire de type carbocation pour lequel les
groupements –I et –M désactivent la réaction. Les groupements donneurs d’électrons la
favorisent.
La SNA : le groupement attracteur stabilise un carbanion principalement quand il est
placé en ortho ou para. Les groupements donneurs déstabilisent le carbanion, car le système
est déjà excédentaire en électrons.
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Tous les attracteurs d’électrons (-M ou –I), cf liste.
Ils vont stabiliser le complexe de Meisenheimer si ils sont en position
or t h oorganique
ou pa r a .
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NB: A l’inverse les groupes donneurs d’électrons seront désactivants si
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Pauline
en position méta
Com paraison avec la SEA
- M ou - I
St a bilisa t ion du com ple x e de M e ise nhe im er
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iii. Mécanisme d’élimination-addition, passage par un intermédiaire benzyne
Réaction qui s’effectue en absence de substituants électroattracteurs, dans des
conditions dures : souvent on utilise de la soude sur un halogénure à 350°. On a une
substitution nucléophile mais difficile. Il faut pour cela avoir un nucléophile qui possède
aussi des propriétés basiques. Cette réaction passe par un intermédiaire benzyne.
D é r ivé s ha logé né s a r om a t iqu e s e t
su bst it u t ion n uclé oph ile a r om a t ique
éactivité
Réaction de substitution nucléophile aromatique.
iii. Mécanism e d’élim inat ion – addit ion, passage par un int erm édiaire benzyne
En l’absence de substituants électroattracteurs, dans des condit ions dur e s, il
est possible
de réaliser
des SNAr.
Benzyne
: alcyne, espèce
déformée, très tendue car triple liaison plus courte. Composé très
réactif qui peut réagir avec un nucléophile.
L’ajout d’un groupement méthyle modifie la forme finale de la molécule. L’attaque peut se
faire des deux cotés de la triple liaison. Le passage intermédiaire génère deux sites
sur lesquels
peuvent s’attaquer le nucléophile.
en évidenceélectrophiles
du m écanism
e
anism e:
On obtient les deux formes avec une probabilité équivalente. Ces deux produits sont des
régioisomères. La nature du substituant peut favoriser l’un ou l’autre des isomères.
Benzyne : structure très tendue, alcyne de
structure non linéaire : gr a nde r é a ct ivit é
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Chim ie Organique
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Généralisation : conditions forcées
L’addition devra se faire dans le plan. Une triple liaison est
formée par recouvrement latéral des orbitales sp2. C’est
différent de ce que l’on a généralement. La plupart du temps,
la base et le nucléophile sont identiques.
L’intermédiaire benzyne peut également agir comme un diénophile. C’est un composé qui
peut conduire à la formation de réactions de Diels-Alder. Le produit à l’arrivée est de
nouveau aromatique. Ce sont des réactions qui fonctionnent très bien. Tout dépend de ce
que l’on met comme réactif. Lorsque l’on a un nucléophile une substitution nucléophile
aromatique a lieu. Lorsque l’on a un diène, la réaction de Diels-Alder est observée. Il faut
que le composé aromatique soit déjà substitué.
Réaction de Diels-Alder
Facteurs intervenants lors de la réaction d’élimination-addition
La nature du nucléophile : la plupart du temps ce sont des composés basiques.
La réaction s’effectue :
- Avec des composés basiques ou sels de métaux très électrophiles (ex : KNH2,
NANH2, Li+-NR2, Li+-Ph)
- Avec des composés agissant comme des nucléophiles ou des bases (KOH, NaOH)
- Avec des bases très faibles (NH3) et un activateur (Cu+).
- Avec des nucléophiles plus faibles, on utilise des métaux de transition (comme le
cuivre) pour libérer la liaison carbone-halogène.
Isomérie : cas des benzènes polysubstitués
Cela conduit à des isomères. C’est le cas des benzènes et des halogénobenzènes
polysubstitués, si on fait cette réaction avec de l’orthochloroanizole en utilisant de l’amidure
de sodium et de l’ammoniac, on obtient un seul régioisomère en position méta. C’est dû à
l’effet électronique du substituant.
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La molécule 1 est formée par un mécanisme d’addition et la molécule 2 est formée à partir
du benzène.
Pour la molécule 2, la charge négative est formée par addition d’un nucléophile sur
un benzyne. Le nucléophile vient attaquer le carbone. Sur le benzyne on ne peut pas ajouter
de substituants car il y en a déjà quatre. La charge négative remplace le substituant. La
charge négative est localisée. Le seul effet qui peut stabiliser ce composé est l’effet –I. On ne
peut pas écrire de forme conjuguée sur la molécule 2.
Mais on peut stabiliser la molécule 1 par des effets –M car la charge négative se
trouve dans une orbitale 2p conjuguée avec d’autres liaisons. La charge négative est
conjuguée dans le cycle. On peut stabiliser une charge négative dans un intermédiaire de
Meisenheimer par des effets –M (au-delà des effets –I).
Or, pour la molécule 2, on a un benzène complètement aromatique. La liaison négative se
trouve dans une orbitale sp2 (donc pas dans le plan des électrons qui peuvent se déplacer
dans le cycle aromatique).
On peut avoir deux
possibilités :
En ortho : nous remarquons qu’il n’y a pas de
proton sur le carbone situé en ortho. On
obtient donc le produit de départ.
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En méta : seul constituant se formant car seuls les effets I entrent en jeu. Il y a des
interactions stériques et électroniques.
Dans cette réaction, on attaque avec un amidure (chargé négativement) à proximité d’un
atome d’oxygène (qui possède des doublets). Il y a une influence électronique. Il est donc
difficile de l’approcher, la réaction est défavorable. On forme dans les deux cas un
carbanion. La formation du carbanion le plus stable est favorisée, c’est-à-dire lorsque la
charge négative est la plus proche du groupement métoxy.
Exemple :
La première étape de cette réaction est une élimination. On arrache le proton en ortho. Il y a
deux protons situés en ortho de l’halogène qui sont différents. Nous pouvons donc former
deux intermédiaires de type benzine par deux réactions d’élimination. A la suite de cette
réaction d’élimination-addition, nous pouvons donc former trois produits différents (3
régioisomères).
Produit de départ
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Les groupements méthyls exercent un effet +I, donneurs d’électron. La réaction est une
addition-élimination. On obtient le produit de départ dans cette réaction car il n’y a pas de
protons situés en ortho sur le groupement de départ. Il n’y a pas de proton à arracher, donc
pas d’intermédiaire de type benzyne.
Le nucléophile se trouve à la place du groupement partant. On a une stabilisation de
l’intermédiaire de Meisenheimer par des effets –I, -M. C’est une réaction éliminationaddition. Les groupements sont électroacttracteurs.
Pour qu’une réaction d’élimination-addition ait lieu il faut avoir un proton en position
ortho avant l’élimination pour qu’il soit arraché.
iv. Mécanisme via des sels d’aryls diazonium
Formule générale : R-N2+, XAlkyldiazoniums sont instables. Aryldiazoniums sont stables si la température est inférieure à
30°C.
Ces sels sont stabilisés par le système π aromatique (si la température ne dépasse pas 30
degrés). L’effet +M du cycle aromatique stabilise par apport d’électrons.
C’est grâce à l’élévation de la température que la liaison C-N est rompue. La molécule
d’azote est libérée (formation de gaz), ce qui forme un carbocation phényle très
énergétique. C’est un mécanisme SN1 (mécanisme en 2 étapes). C’est un composé très
difficile à former, seulement lorsqu’il y un a bon groupement partant. La charge positive
n’est pas délocalisée dans le cycle
aromatique et reste dans l’orbitale sp2. Le
carbone n’est donc pas stabilisé par le cycle
aromatique.
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Préparation
1ère étape : formation du cation nitrosyle ou ion nitrosium en milieu acide. On une
déshydratation de l’acide nitrique.
2ème étape : formation des sels d’aryldiazonium
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Application de la réaction
Les substitutions nucléophiles sont possibles mais les substitutions électrophiles (liaisons CF) sont trop exothermiques.
Application de la réaction
Br  -I, +M : substitutions électrophiles en para et ortho
CH3  +I : substitutions électrophiles en para et otho
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a)
Réaction de substitution nucléophile aromatique.
iv. Mécanism e via des sels d’aryls diazonium
Applica t ions de la r é a ct ion : R-N2+, X-
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faible s
électrophile.
Les deux sites aromatiques sont conjugués par la double
a r omDiazonium,
a
t
ique
e
t
liaison azote-azote, composé diazoique. Ces structures sont un système d’électrons π
I
I
I
.D
é
raivé
s ha
logé
néd’onde
s ajusqu’au
r omvisible.
a tCeiqu
e sdes eproduits
t
conjugués,
augmentation
de la longueur
sont donc
ophile
r(colorants
om
t ique
Diazonium :colorés
faible
E+ aalimentaires,
textiles). Cette réaction ne se faut uniquement qu’avec des
subst
it
u
t
ion
n
uclé
oph
ile a r om a t ique
noyaux aromatiques activés (anilines,
phénols,
hétérocycliques).
Système d’électrons p conjugués : produits colorés. Utilisés comme indicateurs colorés
ou
colorants alimentaires et textiles
2.comme
Réactivité
ésiens.
: réactivité
des halogénures
avec les magnésiens
b) Rappel
Réaction
des
organo-magnésiens.
Réactivité des organo-magnésiens
Uniquement avec les noyaux aromatiques activés (anilines, phénol, hétérocycles)
X
M
Ra ppe l de Ré a ct ivitgé
MgX
X
MgX
Mg
Chim ie Organiq
Chim
ie Organique
Ils peuvent réagir avec des substrats
électrophiles.
Il y a de nombreuses réactions possibles
Chim ie Org
(dont celles vues en PACES).
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subst it ut ion nuclé ophile a r om a t ique
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2. Réactivité
Groupe 6 – Lucille et Pauline
c)
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Couplages catalysés par des métaux de transition.
catalysés par deset
iques
ssaarom
r omCouplages
aat
t ique
s e tmétaux de transition :
éophile
ique
ophile aarom
r om aat
t ique
N i, Pd, Pt
X : halogène ;
N uclé ophile s
alkylsulfonate ;
desmétaux
métauxde
de
+transition.
es
-Ntransition.
2 BF4
R : aromatique,
vinyle, allyle,
benzyle
I I I .D é r ivé s ha logé né s a r om a t ique s e t
Réaction
métallo-catalysée
action métallo-catalysée
Historique :
subst it ut ion nuclé ophile a r om a t ique
)
Réaction entre halogénure et une espèce nucléophile avec un catalyseur métallique.
Réaction de Kumada (1972)
NiCl2
2.PhMgBr
Réactivité
+ CH2 = CHCl ----------→ PhCH = CH2
c)
Couplages89%
catalysés par des métaux de transition.
Première réaction métallo-catalysée
On a fabriqué du polystyrène grâce à ces découvertes.
Ré
a ct ion
e gishi
))
Réact
ionde
deNN
egishi( 1( 9
17
977
ère Réaction métallo-catalysée
Ré
a ct ion
de Kum
Réaction
ce Negishi
(1977)a da ( 1 9 7 2 ) : 1
Chim ie Organique
Ré
a ct ion
de
HH
e ck
Réact
ion
de(1972)
eck( 1( 9
17
92
7 )2 )
Réaction
de
Heck
Ré a ct ion de N e gishi ( 1 9
Ré a ct ion de Suzuk i- M iya ur a ( 1 9 8 1 )
ieieOrganique
Chim
Organique
Réaction de Suzuki-Miyaura (1981)Chim
Ré a ct ion de H e ck ( 1 9 7 2
C
Toutes ces réactions ne s’effectuent pas sans les catalyseurs métalliques.
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