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Le Courrier de la Transplantation - Volume II - n o1 - janvier-février-mars 2002
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DOSSIER
thématique
e rejet chronique de greffe hépatique
est une éventualité plus rare que le
rejet chronique d’autres organes, et son
incidence semble avoir encore diminué
au cours des dix dernières années.
Dans les années 1980-1990, elle était de
15-20 % à 5 ans (1).Aujourd’hui, la plu-
part des séries rapportent des incidences
inférieures à 5 % (2). La raison pour
laquelle le rejet chronique est plus rare
n’est pas connue, mais s’intègre dans les
particularités immunologiques du foie.
La diminution actuelle de son incidence
est probablement la conséquence d’un
meilleur diagnostic différentiel des autres
dysfonctionnements chroniques du foie
et de l’utilisation de traitements immuno-
suppresseurs plus efficaces. Le méca-
nisme de ce rejet chronique n’est pas
L
Le rejet
chronique
!Le rejet chronique - Introduction -
C. Legendre
!Transplantation pulmonaire et bronchiolite oblitérante
M. Stern
!La dysfonction chronique du greffon rénal -
J. Dantal
"Le rejet chronique en transplantation hépatique
O. Farges, M. Sebagh
!Mécanismes immunologiques de la dysfonction chronique
du greffon - Y. Lebranchu
!La vasculopathie du greffon après transplantation cardiaque
R. Dorent
Le rejet chronique de greffe hépatique est un événement
plus rare qu’après transplantation d’autres organes et une
cause relativement peu fréquente de décès ou de retransplantation. Il survient chez
moins de 5 % des patients, habituellement au cours des deux premières années qui sui-
vent la transplantation, et est responsable de moins de 5 % des décès. Sa traduction
est une cholestase qui, chez le transplanté hépatique, n’est pas spécifique. Sa traduc-
tion histologique est une raréfaction canalaire et une artériopathie à cellules spumeuses.
Ses principaux facteurs de risque sont l’indication de la transplantation, un antécédent
de rejet aigu et un défaut d’immunosuppression. L’influence de la compatibilité HLA et
d’un crossmatch positif est controversée. Contrairement à ce que l’on observe pour
d'autres organes, le rejet chronique de greffe hépatique peut, chez certains patients,
être réversible, lorsqu’il est diagnostiqué à un stade précoce et que l’on augmente
l’importance de l’immunosuppression.
Mots-clés : Transplantation hépatique - Rejet chronique - Tolérance.
Résumé
Résumé
*Service de chirurgie, hôpital Beaujon, 92118 Clichy.
** Service d'anatomopathologie, hôpital Paul-
Brousse, 94800 Villejuif.
Le rejet chronique en transplantation hépatique
!
O. Farges*, M. Sebagh**
Coordinateur : E. Morelon,
hôpital Necker, 75015 Paris.

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thématique
connu. Il y a une corrélation statistique
avec le rejet aigu, mais les cibles du rejet
aigu et du rejet chronique ne sont pas les
mêmes ; à côté des formes classiques de
rejet chronique, il existe d’autres dys-
fonctionnements immunitaires plus rares,
qui peuvent être chroniques et aboutir à
la perte du greffon. La dernière particu-
larité du rejet chronique de greffe hépa-
tique est sa réversibilité potentielle.
CARACTÉRISTIQUES
ANATOMOPATHOLOGIQUES
Le rejet chronique est défini par deux
lésions histologiques (3), l’artériopathie
oblitérante et la ductopénie. Ces lésions
sont le plus souvent associées, mais peu-
vent aussi être présentes séparément.
Artériopathie oblitérante
C’est une endartérite à cellules spu-
meuses avec prolifération de myofibro-
blastes sans thrombose (photo 1). Ce
signe est pathognomonique du rejet chro-
nique. Cette artériopathie affecte les
artères segmentaires et lobaires, et excep-
tionnellement les artères portales. Elle
n’est donc pas identifiable sur une simple
biopsie hépatique, et ne peut être obser-
vée qu’au cours de l’analyse histologique
de l’explant au décours d’une éventuelle
retransplantation. Cependant, elle peut
avoir une traduction indirecte, sous la
forme d’une perte hépatocytaire centro-
lobulaire d’origine ischémique pouvant
évoluer vers la fibrose.
Ductopénie ou raréfaction canalaire
C’est une disparition des canaux biliaires
interlobulaires de moins de 60 microns de
diamètre. Ce signe n’est pas spécifique du
rejet chronique, et peut être observé dans
d’autres processus pathologiques compli-
quant la transplantation hépatique (throm-
bose artérielle, pathologie d’obstacle
biliaire, récidive de maladies hépatiques
auto-immunes sur le greffon…). Au cours
du rejet chronique, cette ductopénie peut
être la conséquence de deux mécanismes
physiopathologiques. L’un est isché-
mique, secondaire à l’artériopathie obli-
térante, l’autre est immunologique, consé-
quence des lésions biliaires induites par
les rejets aigus. La ductopénie doit être
quantifiée. Cette quantification est expri-
mée sous la forme d’un rapport entre le
nombre d’“espaces portes” ne contenant
aucun canal biliaire interlobulaire et le
nombre total d’“espaces portes” vus sur le
prélèvement. Ce rapport n’a de réelle
signification que s’il existe au minimum
une vingtaine d’“espaces portes”. La duc-
topénie peut, de façon plus accessoire, être
associée à une raréfaction des artérioles.
L’“espace porte” prend alors un aspect
désertique (photo 2) et peut être très dif-
ficile à identifier.
Conclusion
Le diagnostic de rejet chronique au stade
terminal est facile lors de l’examen his-
tologique de la totalité du greffon, par
exemple à l’occasion d’une retransplan-
tation. En revanche, il peut être plus dif-
ficile sur une simple biopsie hépatique
percutanée, car il ne reposera alors que
sur la ductopénie. Celle-ci n’est signifi-
cative que si elle atteint plus de 50 % des
espaces portes (4, 5).
TRADUCTION BIOLOGIQUE
ET DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL
La principale traduction d’un rejet chro-
nique est une perturbation du bilan hépa-
tique qui se manifeste initialement par
une cholestase, puis par un ictère. Cette
cholestase, progressive, ne pose pas de
difficulté diagnostique réelle lorsqu’elle
survient chez un patient ayant développé
un rejet aigu ne répondant pas au traite-
ment anti-rejet, mais cette éventualité est
très rare. Elle survient le plus souvent à
distance d’un ou plusieurs épisodes de
rejet aigu ou, de façon indolente, sans
avoir été précédée par un rejet aigu. La
cholestase n’est alors pas spécifique
du rejet chronique, et le principal
diagnostic différentiel est une récidive
de la maladie initiale sur le greffon, en
particulier une infection par le virus de
l’hépatite C ou une cirrhose biliaire
Photo 1. Endartérite à cellules spumeuses. La paroi artérielle est épais-
sie par une accumulation de macrophages spumeux réduisant la lumière. Photo 2. Espace porte sans canal biliaire interlobulaire.

primitive. Un obstacle sur les voies
biliaires et une thrombose artérielle peu-
vent également entraîner une cholestase
et une raréfaction canalaire.
Le rejet chronique est le plus souvent
observé un à deux ans après la greffe. Il
peut cependant survenir beaucoup plus
précocement, et des retransplantations
pour rejet chronique ont été rapportées
dans les deux à trois semaines après une
transplantation (6).
MÉCANISME DU REJET CHRONIQUE
Il est habituellement admis que rejet aigu
et rejet chronique sont deux manifesta-
tions différentes dans leur chronologie de
l’alloréactivité contre les antigènes d’his-
tocompatibilité du donneur. Un rejet aigu
incomplètement traité peut évoluer d’un
seul tenant vers un rejet chronique, et un
antécédent de rejet aigu est le principal
facteur de risque identifié de rejet chro-
nique(2, 7).Cette hypothèse n’est cepen-
dant pas tout à fait satisfaisante. Des
rejets chroniques peuvent survenir chez
des patients n’ayant aucun antécédent de
rejet aigu. L’atteinte biliaire et l’atteinte
vasculaire sont communes aux rejets
aigus et chroniques, mais la topographie
des lésions vasculaires est différente, et
il semble que certains dysfonctionne-
ments chroniques d’origine immunitaire
puissent entraîner des lésions des gros
canaux biliaires et non des canaux
biliaires interlobulaires, qui sont la prin-
cipale cible du rejet aigu (8). Il est pos-
sible qu’à la réponse cellulaire dirigée
contre les antigènes d’histocompatibilité
s’associe une réponse humorale dirigée
contre des antigènes tissulaires (9).
La difficulté d’interpréter à un stade pré-
coce une raréfaction canalaire et l’impos-
sibilité actuelle d’apprécier l’état des gros
troncs artériels rendent difficile l’étude
des phénomènes immunitaires qui initient
le rejet chronique. À l’opposé, au moment
de la retransplantation, où le diagnostic
est rendu facile par l’analyse complète du
greffon, il n’existe plus de manifestation
évidente d’une réponse immune. L’infil-
trat mononucléé, en particulier, est soit
absent, soit non spécifique. On ne peut
donc exclure que rejet aigu et rejet chro-
nique soient la conséquence de processus
immunitaires différents.
Le mécanisme responsable de la moins
grande sensibilité du foie au rejet n’est
pas connu. Il se traduit sur le plan cli-
nique, outre la moindre incidence de rejet
aigu et de rejet chronique, par une
moindre influence péjorative d’un cross-
match positif ou d’une incompatibilité
HLA, par l’influence bénéfique de trans-
plantations combinées et par la possibi-
lité, chez un petit groupe de patients, d’ar-
rêter toute immunosuppression sans perte
du greffon. L’incidence plus faible de
rejet aigu pourrait être liée à l’apoptose
des cellules immunitaires infiltrant le
greffon. La moindre incidence des rejets
chroniques pourrait être liée, parce
qu’elle en est contemporaine, à la libéra-
tion d’antigènes de classe I solubles, à la
migration, chez le receveur, de certaines
cellules immunitaires résidentes du foie
transplanté responsables d’un microchi-
mérisme, ou à un remplacement des cel-
lules endothéliales du greffon par des cel-
lules pluripotentes d’origine médullaire.
INCIDENCE ET CONSÉQUENCE
L’incidence de rejet chronique rapportée
dans la littérature variait classiquement
entre 8 et 16 %. Chez les patients traités
par ciclosporine A, l’addition d’azathio-
prine était associée à une moindre inci-
dence de rejet. Les chiffres les plus
récents observés chez des patients traités
par tacrolimus et ayant un recul impor-
tant sont de 3 % (2). Le rejet chronique
n’est donc plus une éventualité fréquente
après transplantation hépatique. Les
chiffres du Registre européen de trans-
plantation hépatique confirment ces don-
nées monocentriques en montrant que le
rejet chronique n’est pas non plus une
cause fréquente de décès ou de retrans-
plantation (10). Il est responsable de
2,8 % de tous les décès, qui sont en fait
dominés par les causes infectieuses. Ce
chiffre est un peu inférieur à celui des
non-fonctions primaires du greffon
(3,1 %) et inférieur à celui des décès per-
opératoires (4,3 %), ou des décès secon-
daires à une complication technique
(6,4 %), ou à un cancer de novo (6,3 %).
De même, il n’est responsable que de
17 % des retransplantations, c’est-à-dire
moins que les retransplantations pour
non-fonction primaire du greffon (27 %)
ou complication vasculaire (24 %).
Les principaux facteurs de risque de rejet
chronique identifiés sont :
"L’indication de la transplantation. Le
rejet chronique est plus fréquent chez les
patients transplantés pour une pathologie
auto-immune (cirrhose biliaire primitive,
cholangite sclérosante primitive et hépa-
tite auto-immune) ; en revanche, il semble
exceptionnel chez les patients transplan-
tés pour une hépatopathie virale B (7).
"Un antécédent de rejet aigu. Le
risque de rejet chronique est très directe-
ment corrélé au nombre d’épisodes de
rejet aigu. Il est inférieur à 1 % chez les
patients n’ayant pas eu de rejet aigu, et
respectivement de 3 %, 8 % et 16 % chez
ceux ayant eu un, deux ou trois épisodes
ou plus de rejet aigu (2).
"Un défaut d’immunosuppression,
soit du fait d’une mauvaise compliance,
soit parce que le traitement doit être inter-
rompu en raison d’un sepsis grave, d’une
insuffisance rénale ou d’un syndrome
lymphoprolifératif.
"En revanche, l’influence d’une
incompatibilité HLA ou d’un cross-
match positif est controversée.
TRAITEMENT DU REJET CHRONIQUE
Encore récemment, le rejet chronique
était considéré comme un processus irré-
versible entraînant une défaillance iné-
luctable du greffon pour laquelle le seul
traitement était une retransplantation.
Des études ont cependant montré que
l’on pouvait dans certains cas observer
une stabilisation, voire une réversibilité
des lésions canalaires, spontanées (6) ou
après augmentation de l’immunosup-
pression (11, 12). Parce qu’il est mainte-
nant admis que le rejet chronique est un
processus dynamique, un groupe inter-
national de pathologistes a proposé une
classification du rejet chronique hépa-
tique (13), lors de la conférence de Banff
(Canada) en 1999. Cette classification
distingue le rejet chronique à un stade
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précoce et à un stade tardif. Cette dis-
tinction est importante par ses implica-
tions cliniques, car les lésions précoces
de rejet chronique sont susceptibles
d’être stabilisées, voire améliorées par
une modification du traitement immuno-
suppresseur (intensification de l’immu-
nosuppression, conversion de la ciclo-
sporine vers le tacrolimus).
Le rejet chronique à un stade précoce se
définit par une raréfaction canalaire com-
prise entre 20 % et 50 % des espaces
portes. Le concept de lésions dystro-
phiques de l’épithélium biliaire est intro-
duit dans la définition. Ces lésions, tout à
fait analogues à celles décrites dans les
rejets aigus résistants, sont caractérisées
par une hyperéosinophilie du cytoplasme
et des noyaux pycnotiques des cellules
biliaires et une irrégularité de la lumière
canalaire (photo 3). Elles intéressent plus
de 50 % des canaux biliaires restants. Une
perte hépatocytaire centrolobulaire avec
une discrète fibrose peut être présente.
Le rejet chronique à un stade tardif cor-
respond à la définition classique du rejet
chronique. Il se définit par une raréfac-
tion canalaire atteignant plus de 50 % des
espaces portes. Cette ductopénie peut être
associée à des lésions canalaires dystro-
phiques. La perte hépatocytaire centro-
lobulaire est marquée avec la formation
de ponts fibreux centro-centraux.
L’introduction d’un stade précoce dans la
définition du rejet chronique a permis
d’augmenter la sensibilité de son dia-
gnostic sans pénaliser réellement sa spé-
cificité (14) et, surtout, sa réversibilité.
CONCLUSION
Le rejet chronique de greffe hépatique est
un événement rare, à l’inverse des autres
organes solides transplantés. Le méca-
nisme est encore méconnu. Sa traduction
biologique, la cholestase, n’est pas spé-
cifique. Sa traduction anatomopatholo-
gique requiert une ductopénie supérieure
à 50 % et une artériopathie à cellules spu-
meuses, ces éléments étant cependant
reconnus à un stade tardif (au moment de
la détransplantation). Des signes histolo-
giques observés plus précocement, sur
biopsies hépatiques, sont actuellement
admis (classification de Banff 1999).
Parce que le rejet chronique est considéré
comme un phénomène dynamique poten-
tiellement réversible, sa reconnaissance
à un stade précoce est importante du fait
de ses implications thérapeutiques. #
RÉFÉRENCES
BIBLIOGRAPHIQUES
1. Demetris AJ, Murase N, Lee RG et al. Chronic
rejection. A general overview of histopathology and
pathophysiology with emphasis on liver, heart and
intestinal allografts. Ann Transplant 1997 ; 2 : 27-44.
2. Jain A, Demetris AJ, Kashyap R et al. Does tacro-
limus offer virtual freedom from chronic rejection
after primary liver transplantation ? Risk and pro-
gnostic factors in 1 048 liver transplantations with a
mean follow-up of 6 years. Liver Transpl 2001 ; 7 :
623-30.
3. Anonyme. Terminology for hepatic allograft rejec-
tion. International working party. Hepatology 1995 ;
22 : 648-54.
4. Ludwig J, Wiesner RH, Batts KP, Perkins JD,
Krom RA. The acute vanishing bile duct syndrome
(acute irreversible rejection) after orthotopic liver
transplantation. Hepatology 1987 ; 7 : 476-83.
5. Hubscher SG, Buckels JA, Elias E, McMaster P,
Neuberger J. Vanishing bile-duct syndrome follo-
wing liver transplantation - is it reversible ?
Transplantation 1991 ; 51 : 1004-10.
6. Blakolmer K, Seaberg EC, Batts K et al. Analysis
of the reversibility of chronic liver allograft rejection
implications for a staging schema [published erra-
tum appears in Am J Surg Pathol 2000 ; 24, 1 :164].
Am J Surg Pathol 1999 ; 23 : 1328-39.
7. Farges O, Saliba F, Farhamant H et al. Incidence
of rejection and infection after liver transplantation
as a function of the primary disease : possible
influence of alcohol and polyclonal immunoglobu-
lins. Hepatology 1996 ; 32 : 868-70.
8. Sebagh M, Farges O, Kalil AN, Samuel D,
Bismuth H, Reynès M. Sclerosing cholangitis follo-
wing orthotopic liver transplantation. Am J Surg
Pathol 1995 ; 191 : 81-90.
9. Dubel L, Farges O, Johanet C, Sebagh M,
Bismuth H. High incidence of anti-tissue antibodies
in patients experiencing chronic liver allograft rejec-
tion. Transplantation 1998 ; 27 : 65, 8 : 1072-5.
10. Adam R, Karam V, Delvart V, Hoeckerstedt K.
Ten-year evolution of liver transplantation in
Europe. Report of the European Liver Transplant
registry (ELTR).
11. Demetris AJ, Fung JJ, Todo S et al. Conversion
of liver allograft recipients from cyclosporine to
FK506 immunosuppressive therapy - a clinicopatho-
logic study of 96 patients. Transplantation 1992 ;
53 : 1056-62.
12. Sher LS, Cosenza CA, Petrovic LM et al.
Tacrolimus (FK 506) for rescue of chronic rejection
following orthotopic liver transplantation.
Transplant Proc 1996 ; 28 : 1011-3.
13. An international panel. Update of the interna-
tional Banff schema for liver allograft rejection :
working recommendations for the histopathologic
staging and reporting of chronic rejection.
Hepatology 2000 ; 31 : 792-9.
14. Sebagh M, Blakolmer K, Falissard B et al.
Accuracy of bile duct changes for the diagnosis of
chronic liver allograft rejection on biopsy specimens.
Reliability of the 1999 Banff schema. Hepatology
2002 ; 35 : 117-25.
Photo 3. Espace porte renfermant un canal
biliaire dystrophique.