M E M O I R E P... S P E C I A L I S E...

MEMOIRE POUR L’OBTENTION DU DIPLOME D’ETUDES
SPECIALISEES EN ONCOLOGIE MEDICALE
Facteurs prédictifs de contrôle tumoral sous chimiothérapie de 1ère
ligne de patients porteurs d’un carcinome épidermoïde métastatique
de l’œsophage.
Validation des données de l’étude E-DIS.
Présentée et soutenue le 20/06/2014
Par Nuria KOTECKI
Tuteur : Professeur Antoine ADENIS

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SOMMAIRE
1 INTRODUCTION ............................................................................................................... 4
1.1 CHIMIOTHERAPIES DES CARCINOMES EPIDERMOIDES DE L’ŒSOPHAGE METASTATIQUES.. 4
1.2 CHIMIOTHERAPIE OU SOINS DE SUPPORT ?.................................................................... 6
2 MATERIEL ET METHODES.............................................................................................. 6
2.1 DESIGN DE L’ETUDE ...................................................................................................... 6
2.1.1 Cohorte de développement à partir de l’essai E-DIS ........................................... 6
2.1.2 Cohorte rétrospective de validation...................................................................... 7
2.2 STATISTIQUES .............................................................................................................. 7
2.2.1 Cohorte de développement à partir de l’essai E-DIS ........................................... 7
2.2.2 Cohorte rétrospective de validation...................................................................... 8
3 RESULTATS ..................................................................................................................... 8
3.1 COHORTE DE DEVELOPPEMENT ..................................................................................... 8
3.1.1 Caractéristiques des patients............................................................................... 8
3.1.2 Facteurs prédictifs de contrôle tumoral à 6 semaines........................................ 11
3.2 DANS LA COHORTE DE VALIDATION .............................................................................. 11
3.2.1 Caractéristiques des patients............................................................................. 12
3.2.2 Comparaison des caractéristiques clinicobiologiques........................................ 14
3.2.3 Implémentation du modèle dans la cohorte de validation.................................. 15
3.2.4 Analyses exploratoires complémentaires à partir de la cohorte de validation .. 16
4 DISCUSSION................................................................................................................... 16
5 REFERENCES ................................................................................................................ 20
6 ANNEXES........................................................................................................................ 24

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RESUME
Introduction : À ce jour, aucun bénéfice en survie d’une chimiothérapie palliative de première
ligne pour les carcinomes épidermoïdes de l’œsophage métastatiques (CEM) n’a été démontré.
Dans cette étude nous avons cherché à mettre en évidence des facteurs prédictifs de contrôle
tumoral pour l’identification des patients susceptibles de tirer un bénéfice d’une chimiothérapie de
1ère ligne.
Méthodes : Dans la cohorte de développement (68 patients de l'essai E–DIS), nous avons
identifié des facteurs prédictifs de contrôle tumoral à la 1ère évaluation en utilisant un modèle de
régression logistique et construit un score pronostic. Afin valider le modèle pronostic proposé,
nous avons mené une étude rétrospective monocentrique à partir d’une cohorte indépendante de
60 patients atteints de CEM ayant reçu une première ligne de chimiothérapie au Centre Oscar
Lambret du 31/12/2006 au 31/12/2013.
Résultats : Parmi les 68 patients inclus dans l’étude E-DIS, constituant la cohorte de
développement, 6 facteurs prédictifs de contrôle tumoral on été mis en évidence en analyse
univariée : Sexe féminin, ECOG 0-1, BMI ≥ 18,5, absence de métastases osseuses, albumine ≥
35g/L et hémoglobine ≥ LNI. En appliquant différentes méthodes de régression logistique, 3
paramètres ont été retenus comme facteurs prédictifs de contrôle tumoral 6 semaines: BMI ≥ 18,5
(OR 4.5; 95% CI: 0.91-22.5), absence de métastases osseuses (OR 4.6; 95% CI: 0.91-23.2,
albumine ≥ 35g/L (OR 3.5; 95% CI: 1-12.1). Basé sur la présence ou l’absence de ces 3 facteurs
indépendants, il a été construit un modèle pronostic de contrôle tumoral. Les patients de mauvais
pronostic sont ceux présentant 0 ou 1 facteur prédictif. Les patients de bon pronostic sont ceux
présentant 2 à 3 de ces facteurs prédictifs. Dans la cohorte de développement (E-DIS), le score
était applicable pour 64 patients (BMI et/ou albumine manquants pour 4 patients). Le taux de
contrôle tumoral était de 64% (41/64), 14.3% (2/14), et 78% (39/50), dans la population globale,
pour un score = 0-1, et pour un score = 2-3, respectivement. Dans la cohorte de validation, le
score était applicable pour 51 patients. Le taux de contrôle tumoral à la 1ère évaluation était de
39,2% (20/51), 12,5% (1/8), 44,2% (19/43) dans la population globale, pour un score = 0-1, et pour
un score = 2-3, respectivement. La sensibilité, la spécificité, la valeur prédictive positive et valeur
prédictive négative étaient retrouvées respectivement à 95%, 22%, 44%, 88%. Le taux de bien
classés était de 51% et le « discriminative slope » était calculé 31,5%. La calibration du modèle
était bonne puisque le score de Brier était retrouvé proche de zéro (0.203)
Conclusion : Nous avons développé et validé un modèle pronostic de contrôle tumoral, facilement
reproductible au lit du malade, basé sur la simple évaluation du BMI, de taux initial d’albumine et
de la présence ou non de métastases osseuses.

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1 INTRODUCTION
L’incidence du cancer de l’œsophage a augmenté au cours de ces dernières années (1,2), le
classant aujourd’hui au 8ème rang mondial. En Europe également, son incidence est croissante et
estimée à 4,5 cas/100 000 habitants/an (3). Même si le nombre d’adénocarcinomes de
l’œsophage augmentent, en particulier dans les pays occidentaux, le carcinome épidermoïde de
l’œsophage reste l’histologie majoritairement retrouvée (4) en particulier en Normandie, en
Bretagne et dans le Nord de la France (5). Le cancer de l’œsophage est une maladie agressive
avec un taux de survie à 3 ans de moins de 1% (6,7). Environ 50% des patients présentent
d’emblée des métastases au diagnostic (8) et 25% des patients présentant une tumeur localisée
vont développer une maladie métastatique (1) avec une médiane de survie dans ce groupe de
patients estimée à 24 mois et une survie à 5 ans de moins de 30% (9).
1.1 CHIMIOTHERAPIES DES CARCINOMES EPIDERMOIDES DE L’ŒSOPHAGE METASTATIQUES
En situation métastatique, l’objectif de la chimiothérapie palliative est de contrôler
l’évolution tumorale, maintenir voire améliorer la qualité de vie et prolonger la survie. Il convient de
différencier la prise en charge des adénocarcinomes métastatiques de celle des carcinomes
épidermoïdes de l’œsophage. En effet, les adénocarcinomes de l’œsophage sont souvent
regroupés en une entité regroupant à la fois les adénocarcinomes gastriques, du cardia et de
l’œsophage. Pour les adénocarcinomes, le rôle de la chimiothérapie en situation métastatique est
clairement établi (3). A l’inverse, il n’existe à ce jour pas de démonstration d’un bénéfice en survie
d’une chimiothérapie palliative pour les carcinomes épidermoïdes de l’œsophage métastatiques
(CEM) (3).
Peu de cytotoxiques ont fait la preuve d’une efficacité, même si des réponses intéressantes ont
été rapportées avec le Cisplatine, le 5-fluorouracile, la Vindésine, la Mytomicine, l’Irinotécan,
l’Oxaliplatine, le Paclitaxel et la Vinorelbine. Des associations de ces molécules ont montré de
meilleur taux de réponse mais au prix d’une toxicité accrue (10). A ce jour, il n’existe pas d’essai
de phase III randomisée démontrant un bénéfice de la chimiothérapie dans les CEM. La plupart
des essais ayant étudié la question sont des essais de phase II rarement contrôlés (tableau 1). Le
plus souvent, la chimiothérapie a consisté en une association à base de sels de platine (10–16).
Seules 3 études randomisées sont disponibles en matière de chimiothérapie des CEM (11,12,16).
La première, une étude de phase II randomisée, publiée en Europe il y a plus de 20 ans, a montré
que l’association Cisplatine/5-fluorouracile était supérieure au Cisplatine seul en terme de taux de
réponse mais sans bénéfice significatif sur la survie. En contrepartie, les toxicités étaient plus
importantes dans le bras bithérapie avec 16% de décès toxique (11).
La seconde a comparé l’association Cisplatine/5-fluorouracile au traitement symptomatique chez
156 patients [13]. La population de cette étude était rendue hétérogène du fait de la présence de 4
strates thérapeutiques en fonction du stade, des traitements reçus antérieurement et leur qualité
(strate I : envahissement ganglionnaire après chirurgie (n=62), strate II : résection R1 ou R2
(n=58), strate III : cancer non réséqué pour cause d’extension locale (n=22), strate IV : cancer non
réséqué pour cause de métastases (n=14)). Globalement, il n’y eu aucune différence de survie
entre les 2 modalités de prise en charge, mais un pourcentage élevé de complications toxiques
avec la chimiothérapie, ainsi que 6% de décès toxiques. Aucune information n’est spécifiquement
donnée en ce qui concerne le devenir, sous chimiothérapie ou sous traitement symptomatique,
des cancers localement évolués et des formes métastatiques. Par contre, la médiane de survie
des patients des strates II, III et IV était de 8 mois, avec ou sans chimiothérapie (12). Cette étude,

5
malgré cette atypicité méthodologique, incite à réfléchir sur le bénéfice incertain de la
chimothérapie des formes avancées des cancers de l’œsophage.
La dernière étude, menée par Lorenzen, est plus récente (2009) et compare Cisplatine/5-
fluorouracile en association avec Cetuximab (n=30) au Cisplatine/5-fluorouracile (n=32). Les taux
de réponse atteignaient 19% dans la combinaison et 13% dans le bras Cisplatine/5-fluorouracile.
Les taux de survie globale (9,5 et 5,5 mois respectivement) et de survie sans progression (5,9 et
3,6 mois) étaient sensiblement meilleurs dans le bras avec le Cetuximab sans pour autant
atteindre la significativité. Ainsi, le rôle des thérapies ciblées et en particulier des agents ciblant
EGFR comme le Cetuximab dans le traitement des CEM n’est pas encore définit (16).
Auteurs
Design
Histologie
Drogues
n =
Survie
globale
Survie sans
progression
Conroy, 1996
(18)
Phase 2
CE
Vinorelbine weekly 25mg/m2
30
PR n= 6 (20 %)
Durée médiane de
réponse 21 sem
Bleiberg, 1997
(11)
Phase 2
randomisée
CE
CDDP 100mg/m2 + 5FU
1000mg/m2 J1-J5 vs
CDDP 100mg/m2
/3 semaines
44
44
33 sem
28 sem
27 sem
18 sem
Levard, 1998
(12)
randomisée
CE
CDDP 100mg/m2 + 5FU
1000mg/m2 J1-J5
/4 semaines
72
84
strates II, III, IV
(analyse en sous
groupe)
12 mois
12 mois
8 mois
8 mois
-
-
-
-
Polee, 2002
(13)
Phase 2
CE/ADK
/indiff
CDDP 60mg/m2 + Paclitaxel
180mg/m2 /2 semain
51 (16 CE)
9 mois
-
Conroy, 2002
(10)
Phase 2
CE
Vinorelbine 25mg/m2 J1J8 + CDDP
80mg/m2 J1 /3 semaines
71
PR n=24 (33,8%)
Durée médiane de
réponse 6,8 mois
6,8 mois
3,6 mois
Lorenzen, 2005
(19)
Phase 2
CE/ADK
Capecitabine 1000mg/m2 x2 J1-J14
+ Docetaxel 75mg/m2/ 3 semaines
24 (17 CE)
15,8 mois
6,1 mois
Lee, 2008
(14)
Phase 2
CE
Capecitabine 1250mg/m2 x2 J1-J14
+ Docetaxel 60mg/m2/ 3 semaines
45
11,2 mois
4,7 mois
Zhang, 2008
(15)
Phase 2
CE
CDDP 75mg/m2+Paclitaxel
175mg/m2 J1 /3 semaines
39
13 mois
7 mois
Lorenzen, 2009
(16)
Phase 2
randomisée
CE
Cetuximab (400mg/m2 puis
250mg/m2 hebdo)+ CDDP
100mg/m2 + 5FU 1000mg/m2 J1-J5
vs CF /4 semaines
32
30
9,5 mois
(p=0,32)
5,5 mois
5,9 mois
(p=0,21)
3,6 mois
Yun, 2011
(8)
Phase 2
CE
Paclitaxel 80mg/m2 J1 + J8+
Capecitabine 900mg/m2 J1-J14
/3 semaines
12
12,3 mois
5 mois
Tableau 1: Principaux essais de chimiotherapies de 1ere ligne pour le traitement d'un CEM (PR – réponse
partielle, ce – carcinome épidermoïde, adk – adénocarcinome, indiff – indifférencié, 5fu – 5-fluorouracile, ecf –
epirubicine + cf, cf – Cisplatine/5-fluorouracile)