Transplantation rénale pédiatrique : actualités »

Le Courrier de la Transplantation - Vol. XIII - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2013
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Dossier thématique
Transplantation pédiatrique
Résumé
Summary
» Les défis de la transplantation rénale pédiatrique restent nombreux :
traitement du rejet humoral chronique, de la récidive de la maladie
initiale, toxicité à long terme des traitements immunosuppresseurs,
adhésion à ce même traitement, transplantation chez les hyper-
immunisés, transplantation ABO-incompatible. Cet article fait
notamment le point sur l’intérêt de l’éculizumab dans la prévention
de la récidive du syndrome hémolytique et urémique (SHU) atypique
secondaire à des anomalies des gènes codant pour les protéines de
la voie alterne après transplantation rénale, sur la transplantation
rénale sans greffe hépatique associée chez les enfants ayant une
acidémie méthylmalonique, sur le bénéfice potentiel du bélatacept,
du tacrolimus à libération prolongée et de l’évérolimus en greffe
pédiatrique, et sur la transplantation ABO-incompatible de rein
chez l’enfant.
Mots-clés : Transplantation rénale pédiatrique – Acidémie méthyl-
malonique – Tacrolimus à libération prolongée – Transplantation
ABO-incompatible.
Many challenges remain in pediatric kidney transplantation:
treatment of chronic humoral rejection, recurrence of initial
disease, long-term toxicity of immunosuppressive drugs,
adhesion to immunosuppressive regimen, transplantation
in hyperimmunized recipients, ABO-incompatible
transplantation. Herein, we review the potential benefit of
eculizumab to prevent the recurrence of atypical SHU after
renal transplantation, of kidney without liver transplantation
in methylmalonic acidemia, of belatacept, prolonged-release
tacrolimus and everolimus in pediatric transplantation, and
of ABO-incompatible kidney transplantation.
Keywords: Pediatric kidney transplantation – Methylmalonic
acidemia – Prolonged-release tacrolimus – ABO-incompatible
transplantation.
Transplantation rénale pédiatrique :
actualités
Pediatric renal transplantation: news
Marina Charbit*
S
i les résultats de la transplantation rénale pédia-
trique se sont considérablement améliorés par
rapport à la période 1985-1990 grâce aux trai-
tements immunosuppresseurs, aux progrès réalisés
dans la prise en charge chirurgicale et en réanimation,
ils restent néanmoins relativement stables depuis
quelques années, avec une survie des greffons de
93,5 % à 1 an, 82,7 % à 5 ans, et 67 % à 10 ans (rapport
annuel médical et scientifique de l’Agence de la bio-
médecine 2011), que ce soit en France ou aux États-Unis
(NAPRTCS 2008 Annual Report). La mauvaise adhésion
au traitement immunosuppresseur surtout observée
chez les adolescents reste une des causes principales
de détérioration de la fonction rénale et de perte du
greffon, avec pour conséquence, dans un grand nombre
de cas, l’apparition d’anticorps anti-HLA rendant l’accès
à une nouvelle greffe plus difficile.
Les défis de la transplantation rénale pédiatrique restent
nombreux : traitement du rejet humoral chronique,
traitement de la récidive de la maladie initiale, toxi-
cité à long terme des traitements immunosuppres-
seurs, adhésion au traitement immunosuppresseur,
transplantation des hyperimmunisés, transplantation
ABO-incompatible, etc. Cet article aborde certaines
données récentes en matière de transplantation rénale
pédiatrique.
Éculizumab et prévention
de la récidive du SHU atypique
Le syndrome hémolytique et urémique (SHU) atypique
représente 5 à 10 % des cas de SHU chez l’enfant. Des
anomalies des gènes codant pour les protéines de
la voie alterne du complément sont retrouvées dans
60 % des cas de SHU atypique de l’enfant. Ces anoma-
lies concernent le plus souvent le facteur H (CFH) et
moins fréquemment le facteur I (CFI), la MCP (membrane
cofactor protein), le facteur B (CFB), le C3 et la thrombo-
* Service de néphrologie
pédiatrique,
hôpital Necker-Enfants
malades, Paris.

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moduline. Il existe également des anomalies plus com-
plexes impliquant des recombinaisons homologues non
alléliques entre les gènes CFH et CFHR1 responsables de
la perte de fonction de la partie C terminale du gène CFH
(gène hybride). Chez ces patients, le pronostic rénal est
très sombre et le risque de récidive après transplantation
très élevé, de l’ordre de 80 % en cas de mutation du
CFH et de 100 % en cas de gène hybride (CFH/CFHR1),
conduisant à la perte du greffon dans la majorité des
cas (1). Une transplantation combinée foie/rein a été
proposée pour ces patients (conférence de consensus
de Bergame en 2007) [2]. L’indication de transplantation
hépatique est fondée sur le fait que le foie greffé permet
de corriger les anomalies du complément quand il s’agit
de protéines synthétisées par le foie (CFH, CFI, CFB, C3).
Les premiers échecs de greffes combinées foie/rein ont
montré que la transplantation hépatique associée à une
activation du complément devait être encadrée d’une
plasmathérapie péri-opératoire et d’une anticoagulation
préventive. Depuis la mise en place de telles précautions,
12 succès sur 14 greffes combinées foie/rein ont été
rapportés chez des porteurs de mutations du CFH et du
CFB, et 2 patients sont décédés de complications chirur-
gicales (2). Cependant, la complexité d’une double greffe
foie/rein nécessite d’apprécier le rapport bénéfice/risque
depuis qu’il existe une alternative thérapeutique. En
effet, l’éculizumab, anticorps monoclonal humanisé
dirigé contre la protéine C5 du complément, bloquant
le clivage de C5 en C5a (peptide pro-inflammatoire) et
en C5b (1er composant du complexe d’attaque mem-
branaire), a été utilisé avec succès depuis 2009 chez des
patients présentant un SHU atypique, que ce soit sur rein
natif ou sur rein transplanté. J. Zuber et al. rapportent les
cas de 8 patients pédiatriques traités en préemptif par
éculizumab (3). Parmi ces 8 patients, 2 avaient déjà eu
une greffe perdue du fait d’une récidive de la maladie.
L’évolution sous prophylaxie par éculizumab a été favo-
rable pour 7 patients, le dernier ayant perdu son greffon
en raison d’une thrombose artérielle immédiate malgré
une activité CH50 indétectable. Parmi ces patients, 2
avaient un gène hybride CFH/CFHR1 (1 avait perdu une
première greffe pour cause de récidive) et n’ont pas
présenté de récidive sous prophylaxie (3). À noter que
l’un des patients avec un gène hybride CFH/CFHR1 était
dépendant de perfusions de plasma frais congelé durant
les 3 années d’hémodialyse et que celles-ci ont pu être
interrompues après la greffe (4). Cette étude montre
également que ce traitement préventif est tout à fait
faisable pour les greffes à partir de donneurs décédés.
En effet, la première injection d’éculizumab était faite
à J0, et une deuxième dans les 24 heures suivant la
greffe. Les injections d’éculizumab étaient poursuivies
après la greffe et progressivement espacées pour être
administrées toutes les 2 semaines, avec un monito-
rage du taux de CH50, qui devait être inférieur à 10 %.
Lors de la dernière visite de suivi, les patients étaient
toujours sous prophylaxie par éculizumab. À noter que,
dans cette étude, un patient a présenté, 3 mois après
la greffe, un rejet mixte avec apparition de DSA (donor
specific antibodies) de novo, traité par 3 perfusions de
méthylprednisolone suivies d’une augmentation des
doses de prednisone. Le traitement par tacrolimus,
mycophénolate mofétil (MMF) et éculizumab était
poursuivi. La biopsie de contrôle montrait l’absence
de signe de rejet (4). Ces résultats montrent qu’un trai-
tement préventif par éculizumab est efficace pour éviter
la récidive du SHU atypique secondaire à des anomalies
génétiques des gènes codant pour les protéines de la
voie alterne après la transplantation rénale.
Transplantation rénale chez les enfants
ayant une acidémie méthylmalonique
Le rein transplanté, source d’activité
enzymatique méthylmalonyl-CoA mutase
L’acidémie méthylmalonique est une anomalie héré-
ditaire de transmission autosomique récessive liée à
un déficit en méthylmalonyl-CoA mutase, enzyme
commune au catabolisme de la valine, de l’isoleucine,
de la méthionine et de la thréonine, qui transforme le
méthylmalonate en succinate. La méthylmalonyl-CoA
mutase peut être totalement déficitaire (Mut0) ou par-
tiellement déficitaire avec une activité résiduelle (Mut-).
La maladie s’exprime dans la période néonatale, quand
le déficit enzymatique est complet, par une hypotonie,
des vomissements, une déshydratation, une acidose
métabolique, un coma. Elle s’exprime plus tardivement
en cas de déficit partiel (Mut-). Les complications sont le
retard psychomoteur, le retard de croissance, l’anorexie,
le développement d’une insuffisance rénale chronique
et l’atteinte des noyaux gris centraux avec syndrome
extrapyramidal. Le traitement consiste en un régime
hypoprotidique sévère à poursuivre à vie, associé à la
carnitine et aux antibiotiques intestinaux pour détruire
la flore propiogène. L’élimination de l’ acide méthylma-
lonique (AMM) est rénale. Ainsi, l’insuffisance rénale
majore la gravité de la maladie et le risque de décom-
pensation. Malgré l’amélioration de la prise en charge,
les complications dans les formes sévères ne peuvent
être évitées.
La méthylmalonyl-CoA mutase est une enzyme prin-
cipalement active dans le foie. Le rein peut produire
environ 18 % de l’activité normalement produite par
le foie (5). Ainsi, le rein transplanté non seulement res-
Transplantation rénale pédiatrique : actualités

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Transplantation pédiatrique
possible de remplacer, plus de 6 mois après la greffe, la
ciclosporine ou le tacrolimus par du bélatacept chez des
patients avec une fonction rénale stable, permettant
une amélioration de la fonction rénale, même si des
rejets aigus, tous résolutifs, ont été observés après la
conversion (6/84) [9]. Ce type de traitement en injection
intraveineuse mensuelle pourrait être une solution inté-
ressante chez les patients ayant des problèmes d’adhé-
sion au traitement immunosuppresseur. En revanche, en
raison du taux élevé de syndromes lympho prolifératifs
EBV (Epstein Barr Virus)-induits, notamment cérébraux,
chez les receveurs EBV-négatifs, il ne pourra pas être
utilisé chez les enfants EBV-négatifs.
Tacrolimus à libération prolongée
Le tacrolimus à libération prolongée permet une seule
prise par jour. Cela pourrait améliorer les problèmes
d’adhésion au traitement. Des études chez l’adulte
ont montré que la conversion du tacrolimus au tacro-
limus à libération prolongée à dose quotidienne équi-
valente (1 mg pour 1 mg) entraînait une diminution
du taux résiduel de l’ordre de 25 % (10). Une étude est
actuellement en cours en pédiatrie.
Inhibiteurs de mTOR
(mammalian Target Of Rapamycin)
La néphrotoxicité des anticalcineurines est un facteur
contribuant à la dégradation chronique de la fonc-
tion du greffon. L’utilisation des inhibiteurs de mTOR,
tel l’évérolimus, associés à de faibles doses d’antical-
cineurine pourrait être une alternative thérapeutique
pour réduire l’exposition à long terme aux doses stan-
dard d’anti calcineurine. Des études prospectives sont
actuellement en cours chez les patients pédiatriques.
Outre les effets secondaires des inhibiteurs de mTOR
classiquement décrits chez les patients adultes, on
peut être préoccupé en pédiatrie par leurs effets sur
la croissance et le développement pubertaire. Dans
une étude prospective, H. Billing et al. ont montré que
la croissance staturale sur une période de 2 ans n’était
pas différente chez les patients recevant un traitement
immunosuppresseur associant faibles doses de ciclos-
porine et d’évérolimus et chez les patients recevant un
traitement immunosuppresseur associant des doses
standard d’anticalcineurine et de MMF. Les patients des
2 groupes ne recevaient pas de stéroïdes. Ainsi, dans
cette étude, les faibles doses d’évérolimus ne semblaient
pas avoir d’effet négatif sur la croissance staturale (11).
Dans leur étude rétrospective, B. Kranz et al. rapportent
le suivi à long terme de 31 patients transplantés entre
1997 et 2009, traités par inhibiteurs de mTOR après trans-
plantation rénale seule (28 patients) ou transplantation
taure la fonction rénale mais permet aussi d’améliorer
le désordre métabolique, avec une réduction significa-
tive de l’excrétion urinaire d’AMM témoin d’une activité
enzymatique méthyl malonyl-CoA mutase permettant
de diminuer l’accumulation d’AMM et d’améliorer
l’état des patients, comme cela est souligné dans une
revue de la littérature (6). Les auteurs montrent éga-
lement que la transplantation hépatique ne semble
pas améliorer la situation clinique des patients plus
significativement que la transplantation rénale seule
et que l’incidence des complications sévères lors de la
transplantation hépatique entache l’efficacité de cette
dernière (6). Récemment, A. Brassier et al. ont rapporté
les cas de 4 patients avec un phénotype Mut0 ayant
reçu une transplantation rénale entre les âges de 5 et
10 ans (7). L’un d’entre eux était en insuffisance rénale
terminale, 2 avaient une clairance comprise entre 40
et 50 ml/mn/1,73m2 et 1 avait une fonction rénale
normale. Pour ce dernier, l’indication de transplantation
rénale avait été posée devant une instabilité métabo-
lique, une anorexie totale, l’apparition de symptômes
neurologiques et une qualité de vie très médiocre. La
transplantation rénale a permis chez ces patients de
diminuer le nombre des épisodes de décompensation
métabolique et donc le nombre des hospitalisations, per-
mettant ainsi d’améliorer leur qualité de vie. Le régime
protéique a pu progressivement être porté à 0,83 g/
kg/j, 1 an après la transplantation, permettant ainsi une
meilleure croissance et un meilleur état nutritionnel (7).
Parmi ces 4 patients, 1 a présenté, 19 mois après la trans-
plantation, un hépatoblastome et est décédé 3 semaines
après le diagnostic ; ce patient était en insuffisance rénale
terminale avant la greffe.
Immunosuppresseurs
Bélatacept
Le bélatacept est une molécule de fusion anti-CD28
bloquant la costimulation. Il s’utilise en injection intra-
veineuse mensuelle en remplacement des inhibiteurs
de la calcineurine. Il a comme avantage de ne pas être
néphrotoxique et présente un meilleur profil cardio-
vasculaire. Les études BENEFIT et BENEFIT-EXT chez
l’adulte, comparant le bélatacept à la ciclosporine en
transplantation rénale, ont montré à 1 an une meilleure
fonction rénale pour le groupe bélatacept, mais avec
plus de rejets aigus. On notait un meilleur profil cardio-
vasculaire dans ce groupe. À 5 ans, la fonction rénale
demeurait meilleure dans le groupe bélatacept, avec
une différence de fonction d’environ 20 ml/mn/1,73m2.
D’autre part, les patients sous bélatacept avaient moins
de DSA de novo (8). Une autre étude a montré qu’il était

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combinée foie/rein (3 patients), de novo pour 6 patients
et plus tardivement pour les 25 autres (en raison d’un
syndrome lymphoprolifératif, d’une charge virale EBV
élevée [11 patients] ou d’une toxicité des anticalcineu-
rines [14 patients]). Il n’est pas possible de conclure
quant à la fertilité des patients, car aucune paternité ou
maternité n’a encore été rapportée, mais la production
d’hormones sexuelles étudiée chez 10 garçons et 8 filles
était normale, sauf chez un garçon (12).
Transplantation ABO-incompatible
Au Japon, en raison d’un manque de donneurs décédés,
plus de 80 % des patients pédiatriques reçoivent un rein
d’un parent vivant. Ainsi, en l’absence de donneur vivant
ABO-compatible (ABOc), la greffe ABO-incompatible
(ABOic) a été proposée. S. Shishido et al. rapportent
52 transplantations ABOic à partir de donneurs vivants
réalisées entre 1990 et 2011, et montrent que les résul-
tats en termes de survie du greffon sont comparables
à ceux des greffes ABOc à partir de donneurs vivants
réalisées durant la même période (13). Le taux de survie
des greffons était respectivement, à 1, 5, 10 et 15 ans,
de 94, 88, 86 et 86 % dans le groupe ABOic, et de 95,
92, 88 et 78 % dans le groupe ABOc. En revanche, le
taux de rejets aigus au cours de la première année était
significativement plus élevé dans le groupe ABOic que
dans le groupe ABOc (44 versus 26 %). Le débit de fil-
tration glomérulaire à 1 an n’était pas significativement
différent entre les 2 groupes (86 ml/mn pour les ABOic
versus 99 ml/mn pour les ABOc). Dans le groupe ABOic,
un patient a perdu sa greffe en raison d’un rejet hype-
raigu 5 jours après la transplantation (13).
De nouveaux schémas ont été établis depuis quelques
années afin de réduire les comorbidités et la mortalité
liées à la splénectomie, aux protocoles immunosuppres-
seurs lourds (sérum antilymphocytaire + cyclophospha-
mide) et aux échanges plasmatiques. Les protocoles
actuels de préconditionnement associent du rituximab
(une seule dose), des séances d’immunoadsorption (avec
des colonnes déplétant seulement les anticorps anti-A ou
anti-B) jusqu’à obtenir un titre d’isoagglutinine inférieur
à 1/8, des immunoglobulines humaines intraveineuses
(IgIV) avant la greffe et un traitement immunosuppresseur
conventionnel associant méthylprednisolone, tacrolimus
et MMF débuté lors de la première séance d’immunoad-
sorption. Dix patients ont été traités avec ce protocole
et ont reçu avec succès une greffe ABOic. Aucun n’a
présenté de rejet lié au rebond des anticorps anti-ABO.
Il n’a pas été observé de réapparition tardive des anti-
corps durant la période de suivi (14). Une autre équipe
rapporte son expérience récente de 3 patients ayant
reçu une transplantation rénale ABOic avec un protocole
de préconditionnement identique. À la différence de la
précédente étude, ils recevaient un traitement d’induc-
tion par basiliximab. Deux d’entre eux ont présenté des
complications hémorragiques immédiatement après la
greffe, mais tous avaient une fonction rénale normale
dans les jours suivant la greffe (15). Les résultats sont donc
tout à fait encourageants. L’incompatibilité ABO ne doit
donc plus être considérée comme une contre-indication
absolue à la greffe de rein.
Protéomique
Dans leurs travaux rapportés à l’American Transplant
Congress en 2012, M. Delville et al. ont étudié le sérum
prégreffe de patients adultes avec un syndrome néphro-
tique corticorésistant. L’analyse protéomique (protein
arrays) a permis d’identifier des anticorps significative-
ment augmentés dans le sérum des patients ayant vu
leur maladie initiale récidiver sur le greffon. La combi-
naison d’ELISA pour CD40, FAS, P2RY11, CGB-5 et PTPRO
était capable de prédire la récidive après transplantation
rénale avec une sensibilité de 76 % et une spécificité
de 93 % (16). ■
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Références bibliographiques
L’auteur n’a pas précisé
seséventuels liens d’intérêts.
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