Compte-rendu ASCO-GU Orlando, 17-19 février 2011 Cancer du rein

Échos
des
congrès
Compte-rendu ASCO-GU
Orlando, 17-19 février 2011
B. Beuselinck*, P. Beuzeboc**, G. Gravis***
Cancer du rein
* Oncologue médical,
hôpitaux universitaires
de Louvain, Belgique,
et unité Inserm 674, Paris.
** Institut Curie, Paris.
*** Service
de ­cancérologie,
institut ­Paoli-Calmettes,
Marseille.
Essai EFFECT, dosage optimal du sunitinib :
50 ­mg/­j 4 semaines sur 6 ou 37,5 mg/j en continu ?
L’étude de phase II randomisée et multicentrique
EFFECT, présentée par R. Motzer, a comparé l’efficacité
et la tolérance du sunitinib utilisé dans le traitement du
cancer du rein métastatique selon 2 schémas d’administration différents : le schéma 4 semaines sur 6 avec
une dose quotidienne de 50 mg, et le schéma 37,5 ­mg/­j
en continu. L’objectif principal était le temps jusqu’à
progression (TTP), et les objectifs secondaires étaient
la réponse, la survie globale (SG), la pharmacocinétique
et la tolérance.
Dans cette étude, 292 malades ont été inclus, 146 dans
chaque bras. Il s’agissait de patients atteints d’un cancer
du rein à cellules claires traités en première ligne par
le sunitinib. Les 2 groupes étaient bien équilibrés en
termes d’âge, d’indice de Karnofsky, de néphrectomie
préalable et pour ce qui est des facteurs de risque du
Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC). Dans
le bras sunitinib 4 semaines sur 6, 29 % des malades
étaient dans le groupe MSKCC de bon pronostic, 62 %
dans le groupe de pronostic intermédiaire et 8 % dans
Probabilité de progression tumorale
1,0
Schéma 4/6 (n = 146)
Médiane : 9,9 mois (IC95 : 7,0-13,4)
Schéma continu (n = 146)
Médiane : 7,1 mois (IC95 : 6,8-9,7)
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
HR : 0,77
(IC95 : 0,57-1,04)
p = 0,09
0
10
20
Mois
Figure 1. Essai EFFECT : temps jusqu’à progression.
44
30
le groupe de mauvais pronostic. Dans le bras sunitinib
continu, il s’agissait respectivement de 26 %, 60 % et
14 % des patients. Les sites métastatiques et leur nombre
étaient bien équilibrés. La durée médiane de traitement
était de 5 mois dans le bras sunitinib 4 semaines sur 6,
et de 6 mois dans le bras sunitinib continu. Dans le
premier bras, 53 % des malades ont arrêté le sunitinib
pour cause de maladie progressive et 16 % pour cause
d’effets indésirables. Dans le bras sunitinib en continu, il
s’agissait respectivement de 60 % et 17 % des malades.
Des réductions de dose ont eu lieu chez 36 % et 43 %
des sujets. Le TTP est de 9,9 mois dans le bras sunitinib
4 semaines sur 6 et de 7,1 mois dans le groupe sunitinib
continu. Cette différence n’est pas significative (p = 0,09)
[figure 1]. La SG est de 23,1 mois et de 23,5 mois respectivement (différence non significative) [figure 2]. Le taux
de réponse est de 32,2 % et de 28,1 % respectivement
(différence non significative). La tolérance est la même
dans les 2 bras de l’étude. En conclusion, les auteurs
conseillent d’utiliser dans la mesure du possible le
schéma approuvé de sunitinib 50 ­mg/­j 4 semaines sur 6.
Le syndrome mains-pieds semble être un marqueur de l’efficacité du sunitinib chez les malades souffrant d’un cancer du rein
métastatique
Le syndrome mains-pieds (SMP) est un effet secondaire
commun des inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) des
récepteurs VEGF et PDGF tels que le sunitinib, l’axitinib et
le sorafénib. Sous sunitinib, 29 % des malades souffrent
d’un SMP (tous grades confondus), et 8 % des patients
souffrent d’un SMP de grade 3. Les précédentes années,
un lien entre l’efficacité de ces traitements et l’apparition
de certains effets indésirables avait déjà été établi : par
exemple, l’apparition d’une hypertension sous axitinib
ou de troubles de la fonction thyroïdienne sous sunitinib. Ce lien peut probablement s’expliquer par des
effets pharmacocinétiques. D. Michaelson et al. ont rétro­
spectivement revu les dossiers de 770 malades atteints
d’un cancer du rein métastatique et inclus dans 5 essais
cliniques afin d’évaluer les corrélations entre l’incidence
du SMP et des critères d’efficacité de la thérapie tels que
le taux de réponse, la survie sans progression (SSP) et
la SG. Ces sujets avaient été traités par sunitinib en pre-
Correspondances en Onco-urologie - Vol. II - n° 1 - janvier-février-mars 2011
Compte-rendu ASCO-GU
1,0
Schéma 4/2 (n = 146)
Médiane : 23,1 mois (IC95 : 17,4-25,4)
Schéma continu (n = 146)
Médiane : 23,5 mois (IC95 : 17,5- non atteint)
0,8
Probabilité de survie
mière ou en deuxième ligne thérapeutique. Le sunitinib
était administré à raison de 50 ­mg/­j 4 semaines sur 6 ou
de 37,5 ­mg/­j en continu. Sur ces 770 malades, 179 (23 %)
ont développé un SMP de tout grade qui apparaissait en
général durant les premiers cycles. Les patients qui ont
développé un SMP obtenaient en général plus de bénéfices de leur traitement : la SSP est de 14,3 mois versus
8,3 mois (p < 0,0001) [figure 3], la SG est de 38,2 mois
versus 18,9 mois (p < 0,0001) [figure 4] et le taux de
réponse est de 66,5 % versus 31,8 % (p < 0,0001). Le
hazard-ratio (HR) pour la survie est de 0,539 (IC95 : 0,4230,686) [p < 0,001]. Pour les patients qui développent un
SMP, la probabilité de décès est donc réduite de 47 %.
0,6
0,4
HR : 1,09
(IC95 : 0,78-1,50)
p = 0,61
0,2
0,0
0
10
20
Mois
30
40
Figure 2. Essai EFFECT : survie globale.
Probabilité de SSP
1,0
Avec SMP (n = 179)
Médiane : 14,3 mois
Sans SMP (n = 591)
Médiane : 8,3 mois
p < 0,0001
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
0
6
12
18
24
Mois
30
36
42
48
Figure 3. SSP selon la présence d’un SMP.
Avec SMP (n = 179)
Médiane : 38,2 mois
Sans SMP (n = 591)
Médiane : 18,9 mois
p < 0,0001
1,0
0,8
Probabilité de SG
Corrélation entre marqueurs génétiques de
l’angiogenèse ou de l’exposition à la thérapie
et SG chez les malades traités par pazopanib
pour cancer du rein avancé
Le pazopanib est un ITK du VEGFR, du PDGFR et de
c-Kit qui a été approuvé récemment dans le traitement
du cancer du rein avancé. C. Xu et al. avaient déjà présenté, à l’ASCO 2010, un lien entre des polymorphismes
nucléo­tidiques dans les gènes IL-8, HIF1A et VEGFA (liés
à l’angiogenèse), ainsi que dans le gène NR1IR (lié à
l’expo­sition au pazopanib), et l’efficacité de cette molécule. Cette année, les auteurs ont montré une corrélation significative entre 6 polymorphismes dans les gènes
IL-8, FGFR2, VEGFA, FLT4 et NR1I2 et la SG (p ≤ 0,05). Les
patients porteurs de la variante wild-type IL-8 2767 AA
(n = 68, 31 %) avaient une SG médiane de 29,6 mois,
versus 14,8 mois pour ceux avec la variante TT (n = 36,
16 %) [HR = 2,3 ; IC95 : 1,4-3,9]. La survie médiane pour les
hétérozygotes IL-8 était de 23,9 mois (n = 119, 53 %). La
variante TT dans le gène FGFR2 + 906C>T était associée
à une SG inférieure par rapport à celle du génotype wildtype CC (survie médiane de 21,4 mois versus 28,0 mois)
[HR = 2,0 ; IC95 : 1,2-3,2 ; p = 0,009]. De même, une survie
plus courte était observée chez les patients avec la
variante AA dans le polymorphisme VEGFA-1154G>A
comparativement à la variante wild-type GG (survie
médiane de 16,7 mois versus 25,3 mois) [HR = 2,2 ; IC95 :
1,3-3,6 ; p = 0,004]. Les variantes NR1IR (-5385C>T) et
FLT4 (1480A>G) étaient également associées à une
survie réduite (p < 0,05). Les auteurs suggèrent une
validation dans une série indépendante de tumeurs.
0,6
0,4
0,2
Combinaison d’AMG-386 et de sorafénib dans le cancer du rein métastatique
B.I. Rini a présenté les résultats d’une étude de
phase II randomisée combinant AMG-386 et sorafénib.
­L’AMG-386 est un inhibiteur de l’angiogenèse qui bloque
les angiopoïétines 1 et 2 et qui empêche leur fixation
Correspondances en Onco-urologie - Vol. II - n° 1 - janvier-février-mars 2011
0,0
0
6
12
18
24
30
Mois
36
42
48
54
60
Figure 4. SG selon la présence d’un SMP.
45
Échos
des
congrès
Tableau I. Résultats de l’étude randomisée évaluant la combinaison de sorafénib à 2 schémas de dose de l’AMG-386 versus placebo.
Sorafénib + AMG-386 10 mg/kg Sorafénib + AMG-386 3 mg/kg
(n = 50)
(n = 51)
SSP médiane (IC80), mois
9,0 (7,1-11,0)
Modèle de Cox, HR (IC80)
Bras A + B versus C
38
37
sur le récepteur Tie2 des cellules endothéliales. Cent
cinquante-deux malades sans traitement préalable ont
été randomisés 1:1:1 dans un bras sorafénib par voie
orale 400 mg 2 fois par jour + AMG-386 i.v. 10 ­mg/­kg
(bras A) ou 3 ­mg/­kg (bras B) ou placebo (bras C) chaque
semaine. Les bras étaient bien équilibrés en termes
de classification pronostique du MSKCC. La SSP était
similaire dans les 3 bras, alors que le taux de réponse
était plus élevé dans les bras avec ­AMG-386 (tableau I).
L’addition d’­AMG-386 au sorafénib ne s’accompagne
pas d’une augmentation de la toxicité.
pTa
Vessie
normale
9pDel
(INK4A)
Carcinome
Carcinome
15 %
urothélial papillaire
urothélial
superficiel
papillaire superficiel
de bas grade
de haut grade
pTis
pT1
10qDel
PTEN
pT2
Carcinome urothélial invasif
60-80 %
Tp53
Rb
PTEN
5qDel, 3pDel, 10pDel
6qDel, 11pDel, 18pDel
Carcinome in situ
(haut grade)
Figure 5. Les 2 voies moléculaires de la carcinogenèse du cancer de la vessie.
Tableau II. Comparaison entre taux de pT0 après CT néo-adjuvante ou
après cystectomie seule.
CT + cystectomie
(%)
CT seule
(%)
32,5
12,3
38
15
26,4
11,5
MSKCC (GC)
26
NA
MSKCC (MVAC)
28
NA
CCF (GC)
7
NA
MRC/International (CMV)
SWOG (MVAC)
NORDIC II (MTX/cisplatine)
46
9,0 (7,2-9,2)
0,88 (0,68-1,14) p = 0,523
ORR (confirmed CR + PR), %
RAS
FGFR3
PI3K
9pDel
8,5 (7,2-9,1)
Sorafénib + placebo
(n = 51)
24
Cancer de la vessie
Biologie
Il existe 2 maladies différentes (figure 5) :
✓✓ des tumeurs envahissant le muscle/papillaires, avec une
prolifération dépendant de l’activation de Ras et contenant
fréquemment des mutations de FGFR3 et PIK3CA ;
✓✓ des tumeurs envahissant le muscle, développées
probablement à partir de CIS et caractérisées par une
perte de gènes suppresseurs de tumeur comme p53,
Rb et PTEN.
L’utilisation de la “plateforme néo-adjuvante” pour tester la
relation entre le phénotype et la réponse biologique aux
traitements conventionnels est en cours d’investigation.
Quelques recommandations de base
Chimiothérapie néo-adjuvante
La chimiothérapie néo-adjuvante est sous-utilisée,
comme le montre cette étude rapportée par A. Feifer
et al., qui a inclus 4 972 patients présentant une tumeur
opérable T2-4 N0M0 et traités dans 15 institutions entre
2003 et 2008. En tout, 33,6 % ont eu une chimiothérapie
(CT) péri-opératoire et 12,4 % une CT néo-adjuvante.
La CT néo-adjuvante était à base de cisplatine dans
69,4 % des cas. La CT néo-adjuvante augmente le taux
de rémission complète pathologique (pCR) [tableau II].
Sont admis comme facteurs à haut risque de récidives :
les carcinomes micropapillaires ou à petites cellules, les
envahissements lympho-vasculaires et les stades cT3b. La
CT néo-adjuvante des tumeurs T2 est efficace. Il faut savoir
que 50 % des tumeurs cT2 seront classées pT3 ou pT4 sur
la pièce de cystectomie. La question de savoir si l’on peut
considérer de facto l’association gemcitabine + cisplatine
(GC) comme un standard de CT néo-adjuvante n’est pas
résolue au vu des données limitées qui concernent cette
association. Les histologies mixtes, en particulier, pourraient répondre mieux au MVAC néo-adjuvant.
Cystectomie par robot
La cystectomie par robot est-elle meilleure (moins
hémorragique, permettant une meilleure vision, favorisant une récupération plus rapide) que la chirurgie
Correspondances en Onco-urologie - Vol. II - n° 1 - janvier-février-mars 2011
Compte-rendu ASCO-GU
ouverte (standard, permettant une palpation de la
tumeur) ou équivalente ? On peut considérer, au
vu des résultats, que la chirurgie par robot est une
option raisonnable dans les tumeurs T1 et les petites
tumeurs T2 (tableau III).
Curage : standard ou étendu ?
Des études non randomisées ont suggéré un bénéfice en survie en faveur des curages étendus dans les
cancers gastriques ou vésicaux (Leissner J et al., J Urol
2004;171:139-44). Actuellement, en l’absence d’un
niveau de preuve suffisant, il est recommandé pour tous
les patients d’avoir au moins un curage standard (de la
bifurcation iliaque au ligament inguinal), en attendant
les résultats de l’étude du SWOG S-1011, dans laquelle
les patients traités par cystectomie pour une tumeur T2,
T3 ou T4 ont été randomisés entre curage standard et
curage étendu.
Prise en charge des tumeurs à petites cellules
neuro-endocrines de la vessie
(Siefker-Radtke A et al.)
Les cancers à petites cellules ont un pouvoir métastatique important. Ils sont traités traditionnellement
par une association CT et radiothérapie (RT), comme les
cancers primitifs bronchiques. La plupart des cancers
de la vessie neuro-endocrines ont une histologie mixte
et leur traitement optimal n’est pas clair. Il est recommandé de :
✓✓ traiter les patients présentant une tumeur mixte urothéliale et neuro-endocrine à petites cellules de stade T2
par une CT première associant étoposide + cisplatine
(ou carboplatine) avant cystectomie ;
✓✓ traiter par 6 cycles de CT suivis d’une cystectomie
en cas de tumeur T3/T4a ;
✓✓ combiner CT et RT pour les exceptionnels carcinomes
purs à petites cellules (similaires aux SCC ­pulmonaires).
Analyse mutationnelle
Les mutations génétiques sont fréquentes dans les
cancers urothéliaux. Elles pourraient prédire des
réponses à des traitements ciblés. En plus d’HRAS − le
premier oncogène identifié dans les tumeurs urothéliales −, un certain nombre de gènes sont connus pour
présenter des mutations dans les cancers de la vessie,
comme FGFR3, CDKN2, PIK3CA, Rb1 et Tp53. D’autres
mutations peuvent toucher EGFR, KRAS, BRAF, RET ou
PDGFRA, sans que, jusqu’à présent, leur fréquence
soit bien répertoriée et caractérisée. Les tumeurs
super­ficielles de bas grade sont caractérisées par des
mutations de FGFR3 (50 à 63 % des cas) et HRAS. Les
surexpressions d’HRAS sont retrouvées dans 50 % des
cancers urothéliaux. Les mutations de PI3K sont également fréquentes (tableau IV). L’identification des
mutations d’HRAS et de FGFR3 pourrait conduire prochainement à l’évaluation de traitements ciblant ces
voies. M.I. ­Milowsky et al. ont utilisé une approche génomique intégrée par une technologie appelée MALDI-TOF
MS (specific matrix-assisted laser ­desorption/­ionization
time-of-flight mass spectrometry) dans le but de corréler
le statut mutationnel au pronostic et de prédire la sensibilité et la résistance aux nouvelles thérapeutiques
ciblées. Cette technologie unique permet de fournir
une excellente information en temps réel et favorise
un effet immédiat sur la prise en charge du patient.
Plusieurs nouveaux agents ciblant FGFR3, PI3KCA et
BRAF sont en cours de développement (comme V600E
dans le mélanome avec mutation de BRAF).
Tolérance d’une CT néo-adjuvante par GC
chez les patients âgés de plus de 65 ans
avec une tumeur envahissant le muscle
Cette expérience autrichienne (Niedersüb-Beke D et al.)
portant sur une série de 23 patients (26,7 % avec atteinte
ganglionnaire) montre la faisabilité et la tolérance correcte de l’association GC. Vingt et un patients (91,3 %)
ont fini la CT prévue et 17 (81 %) ont eu une cystectomie
radicale. Le taux de pT0 était de 22,2 %. En raison de
la survenue de 4 épisodes thrombo-emboliques, une
prophylaxie par HBPM pendant la durée du traitement
est discutée.
Tumeurs localement avancées de la vessie
Cette étude de phase II a proposé 3 cycles de
CT néo-adjuvante par ABI-007 (nab-paclitaxel :
260 ­mg/­m2/­21 jours), carboplatine (ASC = 5) et gemcitabine (800 ­mg/­m2 J1 et J8) dans les tumeurs localeTableau III. Cystectomie robotique ou ouverte. Comparaison des marges dans les tissus mous, entre les données
de l’International Robotic Consortium (513 patients sur 6 ans) et celles d’une étude multicentrique de cystectomie
radicale ouverte (4 400 patients sur 28 ans).
≤ pT2
pT3
pT4
Chirurgie ouverte
1,4 %
7,6 %
24 %
Robot
1,5 %
8,8 %
39 %
Tableau IV. Fréquence des mutations de FGFR3, BRAF, PI3KCA et Tp53 dans une série de 137 tumeurs de la
vessie de haut grade.
Mutation
n
Proportion (%)
IC95
FGFR3
16
12
(6-17)
BRAF
2
1,5
(1-8)
PI3KCA
17
12
(7-18)
Tp53
19
14
(8-20)
Correspondances en Onco-urologie - Vol. II - n° 1 - janvier-février-mars 2011
47
Échos
des
congrès
ment avancées de la vessie (Smith DC et al.). Vingt-sept
patients ont été inclus ; tous ont présenté une neutropénie de grade 3-4 (2 neutropénies fébriles) ; 17 ont reçu
du G-CSF. Il a été constaté 6 RC pathologiques (27 %),
et 12 patients sur 22 ont eu une absence de maladie
résiduelle invasive (54 %).
Définir les patients métastatiques unfit
(inéligibles au cisplatine)
Au vu des données de la littérature (140 articles analysés) et de l’avis de 65 oncologues (sur 120 contactés),
une définition claire des patients unfit est nécessaire
(Galsky MD et al.) [tableau V].
Tableau V. Définition consensuelle proposée.
Existence d’au moins un des critères suivants
•PS ECOG = 2 (IK = 60-70)
•Clairance de la créatinine < 60 ml/mn
•CTCAE v4 grade ≥ 2 de perte audiométrique
•CTCAE v4 grade ≥ 2 de neuropathie périphérique
•Insuffisance cardiaque de classe III (classification NYHA)
Tableau VI. Agents cytotoxiques en deuxième ligne.
Essai
Régime
Larusso (1998)
Albers (2002)
Vaughn (2002)
Joly (2009)
Pronzato (1997)
Witte (1997)
MacCaffrey (1997)
Sweeney (2006)
Dreicer (2007)
Bellmunt (2009)
Sridhar (2011)
Gemcitabine
Gemcitabine
Paclitaxel
Paclitaxel
Ifosfamide
Ifosfamide
Docétaxel
Pémétrexed
Épothilone
Vinflunine
Nab-paclitaxel
Phase
n
II
II
35
30
31
45
20
56
20
47
45
370
47
II
II
II
II
II
II
III
II
Taux réponse
TTP
Médiane
(%)
(mois) de survie (mois)
23
3,8
5
11
4,9
8,7
10
2,2
7,2
9
2,9
6,9
5
NR
NR
20
2,5
5,5
13
NR
9
28
2,9
9,6
12
2,7 (SSP)
8
9
3 (SSP)
6,9
32
6
10,8
Tableau VII. Combinaisons cytotoxiques de deuxième ligne.
Essai
Régime
n
Krege (2001)
Lin (2007)
Bellmunt (2002)
Sternberg (2001)
Fechner (2006)
Vaishampayen (2005)
Pagliaro (2002)
Docétaxel/ifosfamide
Gemcitabine/ifosfamide
MTX/paclitaxel
Gemcitabine/paclitaxel
Gemcitabine/paclitaxel
Paclitaxel/carboplatine
Ifosfamide/gemcitabine/
cisplatine
Gemcitabine/docétaxel/
carboplatine
Paclitaxel/cisplatine/MTX
22
23
20
41
27
44
49
Chen (2004)
Tu (1995)
48
Taux réponse
Médiane
(%)
de survie (mois)
25
4
22
4,8
32
5
60
14,4
44
13
16
6
41
NR
20
45
NR
25
40
NR
Patients en insuffisance rénale
L.C. Pagliaro et al. ont présenté les résultats préliminaires
d’une association gemcitabine (900 ­mg/­m²) + paclitaxel (135 ­mg/­m²) + doxorubicine (40 ­mg/­m2) tous les
15 jours chez des patients en insuffisance rénale. En
l’absence de standard dans cette situation, l’équipe du
MD Anderson a traité 25 patients (âge moyen : 72,8 ans)
dont la clairance de la créatinine était inférieure à
60 ­ml/­mn. L’utilisation de pegfilgrastim était systématique. Le taux de réponse est de 57,1 % (21 évaluables,
4 RC, 8 RP), avec une SG de 13,8 mois. La tolérance
s’est avérée acceptable, avec des toxicités de grade 3-4
essentiellement hématologiques (anémie : 9 patients,
neutropénies : 2 patients, thrombopénies : 3 patients).
Patients réfractaires au cisplatine
Le besoin d’un traitement de deuxième ligne efficace
reste d’actualité. S.S. Sridhar et al. ont présenté une
étude de phase II de monothérapie par nab-paclitaxel (260 ­mg/­m2/­21 jours) en deuxième ligne chez
48 patients réfractaires au cisplatine. Il a été rapporté un
taux de RO de 32 % (IC95 : 19-47), avec une SSP à 12 mois
de 48 % (IC95 : 31-65) et une SG médiane de 10,8 mois
(IC95 : 5,8-16,9). Les facteurs associés à une amélioration
de la SG étaient : un taux d’hémoglobine ≥ 10 ­g/­dl, un
PS ≤ 1, un intervalle avec la CT précédente > 5 mois
et un contrôle de la maladie (tableau VI). Des essais
sont prévus en première ligne versus GC (tableau VII).
Deuxième ligne métastatique
Un essai randomisé a proposé en double aveugle la
comparaison docétaxel + vandétanib versus docétaxel
+ placebo chez des patients prétraités par cisplatine
(Choueiri TK et al.). Dans cette étude, l’addition de
vandétanib, un double inhibiteur sélectif du VEGFR
et de l’EGFR, n’a pas montré de bénéfice, que ce soit
en termes de SSP, de taux de réponse ou de SG. Après
échec d’une CT à base de cisplatine, le pronostic est
très péjoratif, avec une SG de 7,03 mois dans le bras
docétaxel + placebo (n = 72), versus 5,85 mois dans le
bras docétaxel + vandétanib (n = 70).
Effet de l’inhibition de l’EGFR avec le cétuximab
combiné au paclitaxel chez des patients
métastatiques précédemment traités
Une expression forte de l’EGFR est retrouvée dans
50 % des cancers de la vessie. Une expression élevée
est associée à un TTP et à une survie sans maladie plus
courts (Chow et al. 2001, Smith et al. 1989, Neal et al.
1990, Popovet al. 2004). Y. Wong et al. ont rapporté les
résultats d’un essai randomisé de phase II comparant
le cétuximab seul (dose de charge de 400 ­mg/­m2, puis
Correspondances en Onco-urologie - Vol. II - n° 1 - janvier-février-mars 2011
Compte-rendu ASCO-GU
Modification maximale du volume tumoral (%)
250 ­mg/­m2 par semaine) ou associé à du paclitaxel
hebdomadaire (80 ­mg/­m2) chez des patients prétraités
par une seule ligne de CT sans taxane (que ce soit en
situation néo-adjuvante, adjuvante ou avancée). Le
bras anticorps seul a été arrêté après progression de
9 patients sur 11 à 2 cycles. Dans le bras combiné,
7 patients sur 28 ont présenté une réponse objective
(1 RC et 6 RP), la médiane de SSP a été de 16,4 semaines
et la médiane de SG de 9,5 mois (figures 6 et 7).
Le cétuximab semble augmenter l’efficacité du paclitaxel, mais cela doit être confirmé par une étude randomisée. L’essai GETUG 19 pourrait aider à confirmer
l’intérêt de la combinaison du cétuximab avec une CT
de première ligne…
Deuxième ligne métastatique
Une étude de phase II a évalué le volasertib (BI 6727),
un inhibiteur de Polo-like kinase (Stadler WM et al.).
Le volasertib est un inhibiteur sélectif et puissant
de Plk1 (sérine/thréonine kinase Polo-like kinase) qui
contrôle différentes étapes clés de la mitose. Il a une
demi-vie de 111 heures et un volume de distribution
important. La dose initiale utilisée a été de 300 mg en
perfusion de 2 heures tous les 21 jours. La dose a été
augmentée à 350 mg en cas de bonne tolérance initiale. Sur les 50 patients inclus en progression après
une CT systémique pour cancer avancé (localement
ou métastatique), il a été noté 7 RO (14 %) pour une
durée allant de 12,1 à 53,1 semaines, et 13 stabilisations
(26 %) durant plus de 6 semaines, avec une médiane de
SSP de 6 semaines. Les toxicités de grade 3-4 les plus
fréquentes ont été les neutropénies (26 %), les thrombo­
cytopénies (18 %), les anémies (14 %), les infections du
tractus urinaire (6 %) et la fatigue (4 %).
Taux de réponse confirmé = 25 % 7/28 (1 RC, 6 RP) [IC95 : 11-45 %]
3 RP transitoires : 183, 176 et 161 + jours après arrêt du traitement
0,3
0,2
0,1
0,0
– 0,1
– 0,2
– 0,3
– 0,4
– 0,5
– 0,6
– 0,7
– 0,8
– 0,9
– 0,10
Patients
Non confirmé
(D’après Wong Y, ASCO GU 2011)
Figure 6. Paclitaxel + cétuximab en deuxième ligne : meilleure réponse.
1,0
Survie médiane : 9,5 mois
285 jours (IC95 : 209-NR)
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
0
Prostate
Quelques rappels épidémiologiques
En 2010, 217 730 nouveaux cas de cancer de la prostate
ont été enregistrés aux États-Unis, avec 32 050 décès.
Un homme sur 6 au cours de sa vie a un cancer de la
prostate (environ 3 % en décèdent), avec un âge moyen
de 68 ans au diagnostic et de 80 ans au moment du
décès. La diminution estimée du taux de décès spécifiques est approximativement de 35 % entre 1997
et 2007 (figure 8, p. 50). Cette baisse peut s’expliquer
par un meilleur traitement primaire (chirurgie, RT), le
mode de vie et les médicaments à disposition (statines,
inhibiteurs de la COX-2), le dépistage précoce, ainsi que
l’utilisation d’une thérapeutique adjuvante multimodale
dans les tumeurs à haut risque (tableau VIII , p. 50).
Confirmé
200
400
600
Survie globale (jours)
800
(D’après Wong Y, ASCO GU 2011)
Figure 7. Paclitaxel + cétuximab en deuxième ligne : SG.
Survie spécifique des hommes avec un PSA
< 3 ng/ml participant à l’étude ERSPC (Bul M et al.)
Avec un suivi de 11 ans, sur 15 758 hommes ayant
un PSA initial inférieur à 3 ­ng/­ml, 915 cancers de la
prostate (5,8 %) ont été diagnostiqués. Seuls 23 décès
(0,15 %) ont été enregistrés. Le risque de mortalité est
11 fois plus élevé pour les hommes avec un PSA initial
supérieur à 3 ­ng/­ml. Avec ces données, il n’y a pas de
justification à faire un dépistage plus agressif avec un
seuil plus faible de PSA.
Correspondances en Onco-urologie - Vol. II - n° 1 - janvier-février-mars 2011
49
Échos
des
congrès
Mortalité spécifique à 10 ans des cancers avec un score de Gleason 5-7, stade T1/T2
Le tableau IX montre la faible mortalité spécifique
actuelle des cancers localisés avec un score de
Gleason 5-7, et l’amélioration de 60 à 74 % du pronostic
en un peu plus d’une décennie. Pour les tumeurs avec
un score de Gleason 8-10, cette diminution est de l’ordre
de 36 % à 46 %.
Le nombre de décès par cancer de la prostate a diminué
d’environ 35 % entre 1997 et 2007,
selon l’American Cancer Society
Nombre de décès annuels
par cancer de la prostate
50
40
41 800
31 900
30
28 900
27 350
27 050
Cancers de la prostate à haut risque
Ils sont responsables de la majorité des décès, d’où
l’importance de leur identification. Leur pronostic a
été amélioré par les associations RT-hormonothérapie
(HT) [tableau X].
20
10
0
1997
2000
2003
2006
2007
Figure 8. Diagramme de baisse de la mortalité par cancer de la prostate.
Tableau VIII. Rappel de la prévalence dans les séries autopsiques.
Âge
21-30 ans
31-40 ans
41-50 ans
51-60 ans
61-70 ans
71-80 ans
Américains blancs
8 %
31 %
37 %
44 %
65 %
83 %
Noirs afro-américains
8 %
31 %
43 %
46 %
70 %
81 %
Tableau IX. Évolution de la mortalité spécifique à 10 ans des cancers de
stade T1-T2, Gleason 5-7, au cours des années.
Statin, 2010
JNCI
Lu-Yao, 2009
JAMA
Albertsen, 2005
JAMA
Johansson, 2004
JAMA
Lu-Yao, 1997
Lancet
Chodak 1994
N Engl J Med
65-69 ans
70-74 ans
4 % (3-5)
–
6 % (4-8)
6 % (4-6)
21 %
23 %
15 %
15 %
23 %
23 %
16 %
16 %
Tableau X. Études randomisées d’association RT-HT.
Étude
Intervention
EORTC
Agoniste LH-RH J1 x 3 ans
RTOG 85-31 Agoniste LH-RH en continu débutant
la dernière semaine de la RT
RTOG 92-02 BAC 4 mois versus 24 mois 4 mois
RTOG 94-13 Agoniste LH-RH adjuvant ou néo-adjuvant,
RT limitée à la prostate ou pelvienne
D’Amico
BAC 6 mois commençant 2 mois avant RT
50
Augmentation de la SG avec HT
Augmentation de la SG avec HT
Augmentation avec HT 24 mois
Augmentation de la SSP dans le bras
HT néo-adjuvante + RT pelvienne
Augmentation de la SG avec HT
Tumeurs avec atteinte ganglionnaire
Les données rétrospectives suggéraient que l’association d’une RT à une HT augmentait la survie. Les
recommandations du NCCN ne proposaient l’association RT + HT que comme une option. J.D. Tward
et al. ont présenté les données du registre NCI SEER
durant les années 1988-2006. Pour les patients N+,
la RT apparaît corrélée à une augmentation des
survies globale et spécifique. Malgré le faible niveau
de preuve en raison du caractère rétrospectif, ces
données vont dans le sens des résultats positifs des
2 études randomisées présentées à l’ASCO 2010, qui
comparaient l’HT seule à une association RT/HT dans
les tumeurs localement avancées. L’indication d’un
traitement local par RT de la prostate et du pelvis − en
plus de l’HT − apparaît aujourd’hui à recommander
fortement…
Facteurs de risque de progression après traitement local par prostatectomie radicale ou RT
Vingt à 40 % des patients vont progresser après RT ou
prostatectomie radicale (PR) : moins de 25 % pour les bas
risques définis par d’Amico, 25 à 50 % pour les risques
intermédiaires et plus de 50 % pour les hauts risques
définis par d’Amico.
Les critères prédictifs de progression peuvent être :
✓✓ cliniques : PSA, stade ;
✓✓ pathologiques : score de Gleason, volume tumoral,
marges chirurgicales ;
✓✓ une combinaison de facteurs (nomogrammes) ;
✓✓ autres : identification de la présence de maladies
micrométastatiques, cellules tumorales circulantes
(De Bono JS et al., Clin Cancer Res 2008;14:6302-9), micrométastases médullaires, RT-PCR, biomarqueurs ;
✓✓ les marqueurs génétiques moléculaires, qui représentent le futur.
Correspondances en Onco-urologie - Vol. II - n° 1 - janvier-février-mars 2011
Compte-rendu ASCO-GU
Il existe une relation entre le score PCA3 et le volume
tumoral apprécié sur la pièce de prostatectomie
(Nakanishi H et al., J Urol 2008;179:1804-9). Il faut insister
sur l’importance du temps de doublement pour prédire
le risque de décès. Un PSADT inférieur à 3 mois est un
facteur prédictif majeur de décès.
Diagnostic moléculaire et appréciation du risque (De Marzo AM et al., Gleave M et al.)
Le diagnostic moléculaire pourrait permettre une
médecine personnalisée, une amélioration du diagnostic et du pronostic, une appréciation du risque
et une intervention individualisée par une meilleure
prédiction de la réponse thérapeutique. Les marqueurs
moléculaires proposés sont les suivants : cycle cellulaire
(p21, p27, KI67, EZH2), apoptose (bcl2, p53), transduction du signal (HER2, PTEN, AKT, IGF-1R), adhésion
cellulaire (CD44, E-cadhérine, EMT), suppresseurs de
tumeur (p53, MDM2), gain 8q24 (FISH), angiogenèse
(VEGF), chaperones (hsp27), génétiques (PCA3, gènes
de fusion ETS). Cette démarche est à la base d’une
étude réalisée chez 881 patients après prostatectomie
radicale et ayant analysé de multiples marqueurs en
immuno-histochimie (Donovan MJ et al., J Clin Oncol
2008;26:3923-9). Six variables ont permis d’améliorer
la prédiction de rechute par rapport au nomogramme
clinique.
Des marqueurs sériques pourraient aider à la stratification du risque. Trois études ont également rapporté
l’augmentation de la prédiction lorsque des marqueurs
sériques ont été ajoutés à des nomogrammes établis :
✓✓ les niveaux de TGF-β1 et d’IL-6 (Kattan MW et al.,
J Clin Oncol 2003;21:3573-9) ;
✓✓ la validation externe (Shariat SF et al., J Clin Oncol
2008;26:1526-31) ;
✓✓ PAI-1 (Shariat SF et al., J Urol 2007;178:1229-36).
Toutefois, aucun n’a trouvé d’utilisation clinique. Parmi
les autres marqueurs, il faut signaler les exosomes,
les ARNmi et les marqueurs urinaires (PCA3). En ce
qui concerne les gènes de fusion, les données sont
contradictoires pour ce qui est des associations avec
le grade de Gleason, la prédiction des métastases et
de la survie. En tant que simple marqueur, le statut des
gènes de fusion n’émerge pas comme étant un facteur
pronostique (Attard G et al., Oncogene 2008;27:253-63 ;
FitzGerald LM et al., BMC Cancer 2008;8:230 ; Taylor et al.,
Cancer Cell 2010). Les études de profils génomiques ne
sont pas faisables en pratique courante, ni suffisamment
robustes pour une application clinique (Paris PL et al.,
Clin Cancer Res 2010;16:195-202) [tableau XI].
RT de rattrapage avec ou sans HT
L’étude RTOG 9601 (Wu S et al.) a comparé l’effet d’un
traitement anti-androgénique par bicalutamide durant
et après RT (64,8 Gy) sur la SSP et l’incidence de la
maladie métastatique après prostatectomie dans les
tumeurs pT2-pT3 N0 et élévation du PSA. Il y avait une
stratification selon les marges (positives ou négatives),
le nadir de PSA inférieur à 5 ­ng/­ml, le niveau de PSA
à l’entrée (< 1,5 ou 1,6-4) et l’HT néo-adjuvante (STAD
oui ou non). Au total, 771 patients (âge moyen : 65 ans)
ont été inclus entre mars 1998 et mars 2003. L’intervalle
moyen entre prostatectomie radicale et entrée dans
l’étude postopératoire était de 2,1 ans. Il n’a pas été
retrouvé de différence de toxicité immédiate ou tardive
entre les 2 bras. Avec une médiane de suivi de 7,1 ans,
les résultats montrent une différence significative pour
(figure 9, tableaux XII et XIII , p. 52) :
✓✓ la SG : 91 % (RT + AAT) versus 86 % (RT seule) ;
✓✓ l’échec métastatique : 7,4 % pour RT + AAT (30/387)
versus 12,6 % pour RT seule (56/383) [p = 0,01] ;
✓✓ la SSP : 57 % (172/387) versus 40 % (238/383)
[p < 0,0001].
En conclusion, avec une médiane de suivi de 7 ans,
l’addi­tion pendant et après RT pour une durée de
24 mois d’un anti-androgène périphérique réduit significativement les récidives biologiques et l’incidence
des métastases. Si ces résultats sont encourageants,
il faudra attendre les données à distance en SG, qui
constituent le critère de jugement principal de l’étude.
Tableau XI. Études translationnelles pour améliorer la caractérisation génétique de la tumeur.
Cibles
TMPRSS2-ERG
Commentaires
Les gènes de fusion représentent
les anomalies les plus fréquentes
RAF
Réarrangements génétiques dans 1 à 2%
PI3K, RAS/RAF, Rb
Analyse du transcriptome et des mutations
Récepteur nucléaire
Données CNA prédictifs de récidive
Coactivateur (NCOA2)
biologique de sous-groupes après
Analyse nombre de copie gènes (CNA) prostatectomie
SRC
Activité SRC corrélée à la perte de l’activité
du RA
Correspondances en Onco-urologie - Vol. II - n° 1 - janvier-février-mars 2011
Référence
Tomlins SA et al., Science 2005;310:644-8
Palanisamy N et al., Nat Med 2010;16:793-8
Taylor, Cancer Cell 2010;18:11-20
Mendiratta P et al., J Clin Oncol 2009;27:2022
51
Échos
des
congrès
Survie globale
(%)
100
91 %
86 %
75
50
25
RT + ATT
RT seule
Décès
45
58
Total
387
383
0
0
1
2
3
4
5
6
Années après la randomisation
7
8
Figure 9. RT de rattrapage plus ou moins HT : actualisation de l’étude RTOG 9601.
Patients à risque
RT + ATT
RT Alone
387
383
384
378
Tableau XII. RTOG 9601 : SSP en fonction des sous-groupes histologiques.
379
368
373Groupe
362
360
352
335
328
301
204 119
AAT + RT
seule
286
199 RT104
p
Tous les patients
57 %
40 %
< 0,0001
Marges positives (pT2-3)
61 %
44 %
< 0,0001
Marges négatives (pT3)
45 %
29 %
0,006
pGleason score ≤ 6
63 %
50 %
0,016
pGleason score 7
55 %
39 %
0,0005
pGleason score 8-10
52 %
26 %
0,0007
Tableau XIII. RTOG 9601 : SSP en fonction du temps de doublement du
PSA post-prostatectomie.
TD
post-prostatectomie
SSP à 7 ans
p
AAT + RT
RT seule
< 6 mois (n = 212)
49 %
27 %
0,0005
6-12 mois (n = 153)
60 %
32 %
0,0001
12-24 mois (n = 165)
59 %
45%
0,02
> 24 mois (n = 135)
64 %
61 %
0,19
Tous les patients
57 %
40 %
< 0,0001
Prise en charge des récidives après RT (Roach M et al.)
Ce type de récidives constitue un groupe hétérogène,
entre les patients présentant une récidive lente et ceux
ayant une rechute rapide. Il faut distinguer les récidives
locales accessibles à des thérapeutiques de sauvetage,
les récidives régionales accessibles à une thérapeutique
régionale et les récidives à distance. Les données du
registre CaPSURE de traitement de rattrapage après RT
(430 patients) montrent la répartition suivante des trai-
52
tements : privation hormonale (93,5 %), cryo­thérapie
(3 %), RT (1,9 %), prostatectomie radicale (0,9 %), curiethérapie (0,2 %) et inconnu (0,5 %) [Agarwal PK et al.,
Cancer 2008;112:307-14]. Les données comparatives
entre prostatectomie totale et cryothérapie après échec
local d’une RT font plutôt opter, chez les sujets jeunes,
pour une prostatectomie de rattrapage (Pisters LL et
al., J Urol 2009;182:517-27). Une étude de phase II de
curiethérapie (MPD = 137 Gy) guidée par l’IRM après RT
chez 25 patients sélectionnés a montré, avec un suivi
moyen de 47 mois, 30 % de toxicités gastro-­intestinales
ou génito-urinaires de grades 3 et 4 (Nguyen PL et al.,
Cancer 2007;110:1485-92) ; 13 % des patients ont nécessité une colostomie ou une dérivation urinaire pour
fistule. Dans une autre expérience rétrospective de
curiethérapie (implantation permanente de grains
radio-actifs), la survie sans récidive biochimique était
de 95,5 % à 1 an et de 89,5 % à 3 ans (Aaronson DS et al.,
BJU Int 2009;104:600-4). Au total, plus de 100 patients
ont reçu une RT de sauvetage après échec d’une RT,
mais seuls des centres ayant beaucoup d’expérience
peuvent envisager cette option thérapeutique. B. Lee et
al. (Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;67:1106-12) avaient
également rapporté la faisabilité d’une curiethérapie
à haut débit (36 Gy en 6 fractions) pour récidive locale
après RT.
Patients en progression après traitement radical
L. Klotz et al. ont rapporté une étude de phase III (NCIC
CTG PR.7) comparant un traitement hormonal intermittent versus une suppression hormonale continue chez
des patients en progression après traitement radical.
Le traitement hormonal diminue les effets indésirables
aigus et chroniques, améliore la qualité de vie et minimise les coûts. Le critère de jugement principal était la
SG. Les 1 386 patients inclus présentaient un taux de PSA
supérieur à 3 ­ng/­ml, une testostéronémie supérieure
à 5 ­nmol/­l, une absence de métastases, un maximum
de 12 mois d’HT adjuvante ou néo-adjuvante et une
espérance de vie supérieure à 5 ans. Le bras continu
associait un agoniste de la LH-RH et un anti-androgène. Dans le bras intermittent, l’agoniste était délivré
pendant 8 mois, avec l’anti-androgène uniquement
le premier mois. Le traitement était repris quand le
PSA était supérieur à 10 ­ng/­ml et un blocage complet
institué à l’échec (figure 10).
Avec un suivi médian de 6,9 ans (524 décès), il n’a pas
été mis en évidence de différence en termes de SG, avec
des médianes respectives de 9,1 ans pour le traitement
continu et de 8,8 ans pour le traitement intermittent
(HR = 1,02 ; IC95 : 0,86-1,21) [figure 11].
Correspondances en Onco-urologie - Vol. II - n° 1 - janvier-février-mars 2011
Compte-rendu ASCO-GU
Les auteurs concluent que le traitement intermittent
n’est pas inférieur au traitement continu et qu’il peut
être considéré comme un standard.
Privation androgénique continue
PSA
Traitement hormonal de première ligne : comparaison du dégarélix versus leuprolide
N. Shore et al. ont rappelé les résultats de l’étude pivotale de phase III CS21, qui avait montré, avec le dégarélix, une suppression androgénique plus rapide, une
diminution significative du risque d’échec biologique
la première année et de décès (Klotz L et al., BJU Int
2008;102:1531-8 ; Tombal B et al., Eur Urol 2010;57:836-42 ;
Schröder et al., BJU Int 2010;106:182-7). L’étude ouverte
d’extension a également retrouvé un avantage en SSP
en cas de switch leuprolide pour dégarélix, en particulier pour les patients présentant un PSA supérieur à
20 ­ng/­ml (Crawford et al., J Urol 2010;183[Suppl. 4]:e252).
R
PSA
PSA
CR
LH-RH
Anti-androgène
Résistance
à la castration
Hormonothérapie intermittente
Stratification
Intervalle libre depuis
le traitement local
(> 1-3 versus > 3 ans)
PSA initial
(< 15 versus > 15)
Prostatectomie (O/N)
avant hormonothérapie
suppressive (O/N)
8 mois
LH-RH
AA
PSA
PSA
LH-RH
AA
*
*
LH-RH as per CAD
AA
CR
LH-RH
AA
Figure 10. Schéma de l’étude de phase III NCIC CTG PR.7.
Métastases à distance après prostatectomie
radicale ou RT (Zelefsky MJ et al.)
Le risque de décès après prostatectomie est bien corrélé
au temps de doublement du PSA (Freedland SJ et al.,
J Clin Oncol 2007;25:1765-71) [tableau XIV]. Concernant
le PSADT et la RT, les données d’une étude rétrospective
portant sur 8 669 patients (PR = 5 918, RT = 2 751) ont
montré, pour un PSADT inférieur à 3 mois, une médiane
de SG de 6 ans (HR = 19,6 pour la mortalité spécifique),
sans impact du type de traitement primaire.
Étude de phase III GETUG-AFU 15/0403 (Gravis G et al.)
Une étude de phase III, promue par la FNCLCC en collaboration avec l’AFU (GETUG-AFU 15/0403), a été initiée
en 2008, concernant des patients pris en charge pour
un cancer de la prostate métastatique et sensibles à la
castration. Ces patients ont été randomisés entre une
castration associée à du docétaxel (75 ­mg/­m²/­j tous les
21 jours × 9 cures + prednisone) [bras A] versus une
castration seule (bras B), traitement standard dans cette
situation. L’objectif principal de cette étude était de
déterminer un bénéfice de survie à 36 mois en faveur
du bras A. Pour détecter une différence de 15 % avec un
test bilatéral, alpha = 0,05 et une puissance de 80 %, il
était prévu d’inclure 378 patients. Au total, 385 patients
ont été inclus d’octobre 2004 à décembre 2008 dans
28 centres français et 1 centre belge. L’âge médian était
de 63 ans, avec un score de Gleason de 8 pour 57 % des
patients et un taux médian de PSA de 27 ­ng/­ml. Peu
de patients ont eu un traitement local, 30 % ont subi
une prostatectomie totale ­et/­ou une RT, et moins de
10 % un traitement par CT et/ou HT. La majorité des
patients étaient métastatiques d’emblée. Les groupes
1:1
100
Pourcentage
80
* Duration of non-treatment interval and switch from IAS to CAD per
decision algorithms based on PSA and evidence of clinical disease
60
40
20
Test de non-infériorité (IAS versus CAD) ≥ 1,25 ; p = 0,009
0
0
2
4
6
8
10
319
327
125
140
35
34
Années
Patients à risque
Continu
696
Intermittent 690
652
651
561
571
Figure 11. Survie globale.
Tableau XIV.
PSADT
Patients
Mortalité spécifique
< 3 mois
6 %
100 %
3-8,9 mois
31 %
93 %
9,1-14,9 mois
21 %
78 %
> 15 mois
42 %
35 %
pronostiques selon T.R. Glass et al. (J Urol 2003) étaient
bien équilibrés dans les 2 groupes, avec 48 % de bon
pronostic, 29 % de pronostic intermédiaire et 22 % de
mauvais pronostic. Après l’inclusion de 215 patients,
3 décès toxiques sont survenus : 2 liés à une neutropénie fébrile et 1 dû à une défaillance multiviscérale.
L’IDMC a recommandé l’utilisation systématique du
G-CSF après chaque cure, et aucun nouveau décès
Correspondances en Onco-urologie - Vol. II - n° 1 - janvier-février-mars 2011
53
Échos
des
congrès
50 % de baisse par rapport à l’état initial
ADT
ADT + docétaxel
1,0
0,8
91 %
80 %
95 %
86 %
0,6
0,4
0,2
0,0
3 mois
p = 0,008
6 mois
p = 0,01
Figure 12. Réponse PSA (baisse ≥ 50 %).
25 % de baisse par rapport à l’état initial
0,30
ADT
ADT + docétaxel
0,25
0,20
0,15
10 %
0,10
0,05
0,00
8%
3%
3 mois
p = 0,008
Figure 13. Progression du PSA (augmentation ≥ 25 %).
54
1%
6 mois
p = 0,01
toxique n’a eu lieu. Le taux de neutropénie fébrile
(37 %) dans le bras A était plus important que celui
rapporté dans l’étude TAX 327 (Tannock IF et al., N Engl
J Med 2004) ; les autres toxicités étaient comparables.
En dehors de la fatigue de grade 3-4 observée dans
7 % des cas, les autres toxicités de grade 3-4 étaient
inférieures à 4 %. Dans le bras B, les toxicités les plus
fréquentes quel que soit le grade étaient la fatigue
(19 %), les bouffées de chaleur (63 %), la dysfonction
érectile (12 %) et la diminution de la libido (15 %). La
qualité de vie évaluée par l’EORTC QLQC-30 a montré
une détérioration du score global et des scores fonctionnels pendant la CT, avec une équivalence entre les
2 bras lors de l’évaluation à 12 mois. Suite à la récente
publication de M. Hussain (Hussain MH et al., J Clin Oncol
2009) faisant apparaître que l’augmentation du PSA
de 25 % ou plus durant les 7 premiers mois de la mise
en route de la castration était un facteur prédictif de
décès, nous avons évalué l’évolution du PSA dans les
2 bras. Une augmentation du PSA de 25 % ou plus,
par rapport à l’inclusion, était significativement moins
importante dans le bras docétaxel à 6 mois (1 % versus
10 % [p = 0,002]) et une réduction du PSA de 50 % ou
plus était significativement plus importante dans le bras
docétaxel à 3 mois (91 % versus 80 % [p = 0,008]) et à
6 mois (95 % versus 86 % [p = 0,01]). L’étude GETUG-AFU
15/0403 a été menée à son terme. Le docétaxel augmente la toxicité par rapport à la castration seule, mais
cette toxicité est gérable. La qualité de vie est également altérée pendant la CT, mais est équivalente à
celle observée avec la castration lors de l’évaluation à
1 an. Il a été retrouvé moins de progression des PSA
à 6 mois dans le bras A. L’analyse de survie − qui est
l’objectif principal de l’étude − nécessite un suivi plus
long (figures 12 et 13).
Immunothérapie des cancers de la prostate
résistants à la castration (Schlom J et al.)
La preuve de l’efficacité du sipuleucel étant faite,
l’­intérêt pour une immunothérapie a été remis en
avant. La vaccination par PSA-TRICOM (Prostvac®)
utilise des pox virus et fowlpox virus comme vecteurs de transgènes (PSA avec des molécules de costimulation comme B7.1, ICAM-1, LFA-3). Les résultats
d’une étude randomisée (2:1) de phase II ayant inclus
125 patients ont été rapportés en 2010 (Kantoff PW et
al., J Clin Oncol 2010;28:1099-105). Ils montraient un
avantage en SG de 8,5 mois par rapport au groupe
témoin (25,1 mois versus 16,6 mois) [HR = 0,56 ;
IC95 : 0,37-0,85]. Une étude de phase III évaluant l’intérêt
de l’anticorps anti-CTLA4 (ipilimumab) est actuellement en cours.
Correspondances en Onco-urologie - Vol. II - n° 1 - janvier-février-mars 2011
Compte-rendu ASCO-GU
Acétate d’abiratérone
H. Scher a présenté les résultats, qui avaient été rapportés lors du congrès de l’ESMO par J.S. De Bono,
de la première étude randomisée (2:1) de phase III
­(COU-AA-301) comparant l’acétate d’abiratérone
(n = 797) à un placebo (n = 398) après une CT (1 à
2 lignes, dont 1 à base de docétaxel). Ils montrent
un avantage significatif (HR = 0,646 ; IC95 : 0,54-0,77
[p < 0,0001]) en SG : 14,8 mois (IC95 : 14,1-15,4) versus
10,9 mois (IC95 : 10,2-12,0). La durée médiane de traitement a été de 8 mois dans le bras abiratérone. L’analyse
en sous-groupes a montré que le bénéfice concernait
tous les sous-groupes. Tous les critères de jugement
secondaires de l’étude étaient significativement améliorés, qu’il s’agisse du TTP : 10,2 mois versus 6,6 mois
(HR = 0,58 ; IC95 : 0,46-0,73 [p < 0,0001]), de la SSP :
5,6 mois versus 3,6 mois (HR = 0,67 ; IC95 : 0,59-0,78
[p < 0,0001]) ou du taux de réponse biologique (PSA) :
38 % versus 10,1 % (p < 0,0001). La tolérance a été acceptable, avec de rares toxicités de grade 3 ou 4 : rétention
hydrique (2,3 %), hypokaliémie (3,8 %), anomalies de
la fraction ventriculaire gauche (3,5 %), hypertension
(1,3 %), désordres cardiaques (4,1 %). Ces données
étaient assez comparables à celles du bras placebo.
Dérégulation du récepteur aux androgènes
et transition vers la résistance à la castration :
mécanismes et implications thérapeutiques
(Knusen KE et al.)
Rb (retinoblastoma tumor suppressor) agit comme un
suppresseur de tumeur par l’intermédiaire d’une régulation négative de l’expression de gènes. Rb supprime
la progression du cancer de la prostate en contrôlant le
récepteur aux androgènes (RA). Dépléter les xénogreffes
humaines en Rb suffit pour favoriser la transition vers
le cancer de la prostate résistant à la castration (CRPC).
La perte de l’ARNm de Rb est surreprésentée dans les
CRPC (figure 14).
Le nouveau paradigme du rôle des interactions entre
le RA et Rb peut se résumer en 5 points clés : une résurgence de l’activité du RA sous-tend la transition vers
le CRPC ; Rb bloque cette transition en supprimant
l’expression du RA et son activité ; la perturbation de
la fonction Rb est un driver clé du développement du
CRPC ; une signature de la fonction a été établie, qui
distingue des tumeurs déficientes (> 60 %) ou non en
Rb ; l’appréciation du statut de Rb pourrait servir de
base à une intervention personnalisée. En effet, dans
les tumeurs avec persistance de Rb, la fonction sup-
Expression de RB1
6,0
5,5
5,0
4,5
p = 1,30 × 10– 4
4,0
Prostate bénigne
Cancer de la prostate
Cancer de la prostate
résistant à la castration
Figure 14. Expression de Rb1 dans du tissu prostatique bénin, dans le cancer de la prostate hormonosensible et dans le CRPC.
pressive peut être activée par des inhibiteurs de CDK4.
En revanche, des tumeurs ayant perdu Rb pourraient
être particulièrement sensibles à des CT sélectionnées.
Identification du nombre de copies géniques
et des modifications de méthylation associées
avec les CRPC (Friendlander TW et al.)
Les modifications génomiques peuvent être structurelles (amplifications ou délétions géniques repérées
par CGH qui identifie les sites communs d’aberrations
de copies…) ou épigénétiques (méthylations CpG). Les
profils apparaissent hétérogènes. Il faut relever que les
tumeurs avec amplification du RA sont distinctes sur
le plan génomique. Il existe une délétion des régulateurs négatifs du RA dans les tumeurs n’ayant pas
d’amplification de RA. Des modifications structurelles et
épigénétiques sont détectables en utilisant des microarrays à haute résolution. Des interactions entre gènes
et mécanismes cliniquement pertinents pourraient être
identifiées par cette approche.
Plus de 800 agents sont en cours de développement
(Kummar S et al., Nat Rev Drug Discov 2010;9:843-56). Le
principal défi à venir sera d’identifier et de maximaliser
l’inhibition des voies impliquées dans la croissance
tumorale et celle des voies compensatrices, et de
contourner les mécanismes de résistance aux agents
actifs.
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Correspondances en Onco-urologie - Vol. II - n° 1 - janvier-février-mars 2011
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