Compte-rendu ASCO-GU Orlando, 17-19 février 2011 Cancer du rein

Correspondances en Onco-urologie - Vol. II - n° 1 - janvier-février-mars 2011
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Échos des congrès
Figure 1. Essai EFFECT : temps jusqu’à progression.
1,0
0,6
0,8
0,4
0,2
0 2010 30
0,0
Mois
HR : 0,77
(IC95 : 0,57-1,04)
p = 0,09
Probabilité de progression tumorale
Schéma 4/6 (n = 146)
Médiane : 9,9mois (IC95 : 7,0-13,4)
Schéma continu (n = 146)
Médiane : 7,1mois (IC95 : 6,8-9,7)
Compte-rendu ASCO-GU
Orlando, 17-19 février 2011
B. Beuselinck*, P. Beuzeboc**, G. Gravis***
* Oncologue médical,
hôpitaux universitaires
de Louvain, Belgique,
et unité Inserm 674, Paris.
** Institut Curie, Paris.
*** Service
de cancérologie,
institut Paoli-Calmettes,
Marseille.
Cancer du rein
Essai EFFECT, dosage optimal du sunitinib :
50 mg/ j 4semaines sur6 ou 37,5mg/j
en continu ?
L’étude de phaseII randomisée et multicentrique
EFFECT, présentée par R.Motzer, a comparé l’ecacité
et la tolérance du sunitinib utilisé dans le traitement du
cancer du rein métastatique selon 2schémas d’admi-
nistration diérents : le schéma 4semaines sur6 avec
une dose quotidienne de 50mg, et le schéma 37,5 mg/ j
en continu. L’objectif principal était le temps jusqu’à
progression (TTP), et les objectifs secondaires étaient
la réponse, la survie globale (SG), la pharmacocinétique
et la tolérance.
Dans cette étude, 292malades ont été inclus, 146 dans
chaque bras. Il s’agissait de patients atteints d’un cancer
du rein à cellules claires traités en première ligne par
le sunitinib. Les 2groupes étaient bien équilibrés en
termes d’âge, d’indice de Karnofsky, de néphrectomie
préalable et pour ce qui est des facteurs de risque du
Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC). Dans
le bras sunitinib 4semaines sur6, 29 % des malades
étaient dans le groupe MSKCC de bon pronostic, 62 %
dans le groupe de pronostic intermédiaire et 8 % dans
le groupe de mauvais pronostic. Dans le bras sunitinib
continu, il s’agissait respectivement de 26 %, 60 % et
14 % des patients. Les sites métastatiques et leur nombre
étaient bien équilibrés. La durée médiane de traitement
était de 5mois dans le bras sunitinib 4semaines sur6,
et de 6mois dans le bras sunitinib continu. Dans le
premier bras, 53 % des malades ont arrêté le sunitinib
pour cause de maladie progressive et 16 % pour cause
d’eets indésirables. Dans le bras sunitinib en continu, il
s’agissait respectivement de 60 % et 17 % des malades.
Des réductions de dose ont eu lieu chez 36 % et 43 %
des sujets. Le TTP est de 9,9mois dans le bras sunitinib
4semaines sur6 et de 7,1mois dans le groupe sunitinib
continu. Cette diérence n’est pas signicative (p=0,09)
[gure1]. La SG est de 23,1mois et de 23,5mois respec-
tivement (diérence non signicative) [gure2]. Le taux
de réponse est de 32,2 % et de 28,1 % respectivement
(diérence non signicative). La tolérance est la même
dans les 2bras de l’étude. En conclusion, les auteurs
conseillent d’utiliser dans la mesure du possible le
schéma approuvé de sunitinib 50 mg/ j 4semaines sur6.
Le syndrome mains-pieds semble être
un marqueur de l’ecacité du sunitinib
chez les malades sourant d’un cancer du rein
métastatique
Le syndrome mains-pieds (SMP) est un eet secondaire
commun des inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) des
récepteurs VEGF et PDGF tels que le sunitinib, l’axitinib et
le sorafénib. Sous sunitinib, 29 % des malades sourent
d’un SMP (tous grades confondus), et 8 % des patients
sourent d’un SMP de grade3. Les précédentes années,
un lien entre l’ecacité de ces traitements et l’apparition
de certains eets indésirables avait déjà été établi : par
exemple, l’apparition d’une hypertension sous axitinib
ou de troubles de la fonction thyroïdienne sous suni-
tinib. Ce lien peut probablement s’expliquer par des
eets pharmacocinétiques. D.Michaelson et al. ont rétro-
spectivement revu les dossiers de 770malades atteints
d’un cancer du rein métastatique et inclus dans 5essais
cliniques an d’évaluer les corrélations entre l’incidence
du SMP et des critères d’ecacité de la thérapie tels que
le taux de réponse, la survie sans progression (SSP) et
la SG. Ces sujets avaient été traités par sunitinib en pre-

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Compte-rendu ASCO-GU
Figure 2. Essai EFFECT : survie globale.
1,0
0,6
0,8
0,4
0,2
0 2010 4030
0,0
Mois
HR : 1,09
(IC95 : 0,78-1,50)
p = 0,61
Probabilité de survie
Schéma 4/2 (n = 146)
Médiane : 23,1mois (IC95 : 17,4-25,4)
Schéma continu (n = 146)
Médiane : 23,5mois (IC95 : 17,5- non atteint)
Figure 3. SSP selon la présence d’un SMP.
1,0
0,6
0,8
0,4
0,2
0 2418126 48423630
0,0
Mois
Probabilité de SSP
Avec SMP (n = 179)
Médiane : 14,3mois
Sans SMP (n = 591)
Médiane : 8,3mois
p < 0,0001
Figure 4. SG selon la présence d’un SMP.
1,0
0,6
0,8
0,4
0,2
0 2418126 6048 54423630
0,0
Mois
Probabilité de SG
Avec SMP (n = 179)
Médiane : 38,2mois
Sans SMP (n = 591)
Médiane : 18,9mois
p < 0,0001
mière ou en deuxième ligne thérapeutique. Le sunitinib
était administré à raison de 50 mg/ j 4semaines sur6 ou
de 37,5 mg/ j en continu. Sur ces 770malades, 179 (23 %)
ont développé un SMP de tout grade qui apparaissait en
général durant les premiers cycles. Les patients qui ont
développé un SMP obtenaient en général plus de béné-
ces de leur traitement : la SSP est de 14,3mois versus
8,3mois (p<0,0001) [gure3], la SG est de 38,2mois
versus 18,9mois (p<0,0001) [gure4] et le taux de
réponse est de 66,5 % versus 31,8 % (p<0,0001). Le
hazard-ratio (HR) pour la survie est de 0,539 (IC
95
: 0,423-
0,686) [p<0,001]. Pour les patients qui développent un
SMP, la probabilité de décès est donc réduite de 47 %.
Corrélation entre marqueurs génétiques de
l’angiogenèse ou de l’exposition à la thérapie
et SG chez les malades traités par pazopanib
pour cancer du rein avancé
Le pazopanib est un ITK du VEGFR, du PDGFR et de
c-Kit qui a été approuvé récemment dans le traitement
du cancer du rein avancé. C.Xu et al. avaient déjà pré-
senté, à l’ASCO2010, un lien entre des polymorphismes
nucléo tidiques dans les gènes IL-8, HIF1A et VEGFA (liés
à l’angiogenèse), ainsi que dans le gène NR1IR (lié à
l’expo sition au pazopanib), et l’ecacité de cette molé-
cule. Cette année, les auteurs ont montré une corréla-
tion signicative entre 6 polymorphismes dans les gènes
IL-8, FGFR2, VEGFA, FLT4 et NR1I2 et la SG (p≤0,05). Les
patients porteurs de la variante wild-type IL-8 2767 AA
(n=68, 31 %) avaient une SG médiane de 29,6mois,
versus 14,8mois pour ceux avec la varianteTT (n=36,
16 %) [HR=2,3 ; IC
95
: 1,4-3,9]. La survie médiane pour les
hétérozygotes IL-8 était de 23,9mois (n=119, 53 %). La
varianteTT dans le gèneFGFR2 +906C>T était associée
à une SG inférieure par rapport à celle du génotype wild-
typeCC (survie médiane de 21,4mois versus 28,0mois)
[HR=2,0 ; IC
95
: 1,2-3,2 ; p=0,009]. De même, une survie
plus courte était observée chez les patients avec la
variante AA dans le polymorphisme VEGFA-1154G>A
comparativement à la variante wild-type GG (survie
médiane de 16,7mois versus 25,3mois) [HR=2,2 ; IC95 :
1,3-3,6 ; p=0,004]. Les variantes NR1IR (-5385C>T) et
FLT4 (1480A>G) étaient également associées à une
survie réduite (p<0,05). Les auteurs suggèrent une
validation dans une série indépendante de tumeurs.
Combinaison d’AMG-386 et de sorafénib
dans le cancer du rein métastatique
B.I. Rini a présenté les résultats d’une étude de
phaseII randomisée combinant AMG-386 et sorafénib.
L’AMG-386 est un inhibiteur de l’angiogenèse qui bloque
les angiopoïétines1 et2 et qui empêche leur xation

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Échos des congrès
Figure 5. Les 2 voies moléculaires de la carcinogenèse du cancer de la vessie.
pTa
9pDel
(INK4A)
Carcinome
urothélial papillaire
superficiel
de bas grade
RAS
FGFR3
PI3K
9pDel Carcinome
urothélial
papillaire superficiel
de haut grade
Vessie
normale Tp53
Rb
PTEN
Carcinome in situ
(haut grade)
60-80 %
15 % 10qDel
PTEN
5qDel, 3pDel, 10pDel
6qDel, 11pDel, 18pDel
pTis
pT1 pT2
Carcinome urothélial invasif
Tableau I. Résultats de l’étude randomisée évaluant la combinaison de sorafénib à 2schémas de dose de l’AMG-386 versus placebo.
Sorafénib + AMG-386 10mg/kg
(n = 50) Sorafénib + AMG-386 3mg/kg (n = 51) Sorafénib + placebo (n = 51)
SSP médiane (IC80), mois 9,0 (7,1-11,0) 8,5 (7,2-9,1) 9,0 (7,2-9,2)
Modèle de Cox, HR (IC80)
BrasA +B versusC
0,88 (0,68-1,14) p = 0,523
ORR (confirmed CR + PR), % 38 37 24
sur le récepteurTie2 des cellules endothéliales. Cent
cinquante-deux malades sans traitement préalable ont
été randomisés 1:1:1 dans un bras sorafénib par voie
orale 400mg 2fois par jour +AMG-386i.v. 10 mg/ kg
(brasA) ou 3 mg/ kg (brasB) ou placebo (brasC) chaque
semaine. Les bras étaient bien équilibrés en termes
de classication pronostique du MSKCC. La SSP était
similaire dans les 3bras, alors que le taux de réponse
était plus élevé dans les bras avec AMG-386 (tableauI).
L’addition d’ AMG-386 au sorafénib ne s’accompagne
pas d’une augmentation de la toxicité.
Cancer de la vessie
Biologie
Il existe 2maladies diérentes (gure5) :
✓ des tumeurs envahissant le muscle/papillaires, avec une
prolifération dépendant de l’activation de Ras et contenant
fréquemment des mutations de FGFR3 et PIK3CA ;
✓ des tumeurs envahissant le muscle, développées
probablement à partir de CIS et caractérisées par une
perte de gènes suppresseurs de tumeur comme p53,
Rb et PTEN.
L’utilisation de la “plateforme néo-adjuvante” pour tester la
relation entre le phénotype et la réponse biologique aux
traitements conventionnels est en cours d’investigation.
Quelques recommandations de base
Chimiothérapie néo-adjuvante
La chimiothérapie néo-adjuvante est sous-utilisée,
comme le montre cette étude rapportée par A.Feifer
et al., qui a inclus 4 972patients présentant une tumeur
opérable T2-4 N0M0 et traités dans 15institutions entre
2003 et 2008. En tout, 33,6 % ont eu une chimiothérapie
(CT) péri-opératoire et 12,4 % une CT néo-adjuvante.
La CT néo-adjuvante était à base de cisplatine dans
69,4 % des cas. La CT néo-adjuvante augmente le taux
de rémission complète pathologique (pCR) [tableauII].
Sont admis comme facteurs à haut risque de récidives :
les carcinomes micropapillaires ou à petites cellules, les
envahissements lympho-vasculaires et les stadescT3b. La
CT néo-adjuvante des tumeursT2 est ecace. Il faut savoir
que 50 % des tumeurscT2 seront classéespT3 oupT4 sur
la pièce de cystectomie. La question de savoir si l’on peut
considérer de facto l’association gemcitabine +cisplatine
(GC) comme un standard de CT néo-adjuvante n’est pas
résolue au vu des données limitées qui concernent cette
association. Les histologies mixtes, en particulier, pour-
raient répondre mieux au MVAC néo-adjuvant.
Cystectomie par robot
La cystectomie par robot est-elle meilleure (moins
hémorragique, permettant une meilleure vision, favo-
risant une récupération plus rapide) que la chirurgie
Tableau II. Comparaison entre taux de pT0 après CT néo-adjuvante ou
après cystectomie seule.
CT + cystectomie
(%) CT seule (%)
MRC/International (CMV) 32,5 12,3
SWOG (MVAC) 38 15
NORDIC II (MTX/cisplatine) 26,4 11,5
MSKCC (GC) 26 NA
MSKCC (MVAC) 28 NA
CCF (GC) 7 NA

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Compte-rendu ASCO-GU
ouverte (standard, permettant une palpation de la
tumeur) ou équivalente ? On peut considérer, au
vu des résultats, que la chirurgie par robot est une
option raisonnable dans les tumeursT1 et les petites
tumeursT2 (tableauIII).
Curage : standard ou étendu ?
Des études non randomisées ont suggéré un béné-
ce en survie en faveur des curages étendus dans les
cancers gastriques ou vésicaux (Leissner J et al., JUrol
2004;171:139-44). Actuellement, en l’absence d’un
niveau de preuve susant, il est recommandé pour tous
les patients d’avoir au moins un curage standard (de la
bifurcation iliaque au ligament inguinal), en attendant
les résultats de l’étude du SWOGS-1011, dans laquelle
les patients traités par cystectomie pour une tumeurT2,
T3 ouT4 ont été randomisés entre curage standard et
curage étendu.
Prise en charge des tumeurs à petites cellules
neuro-endocrines de la vessie
(Siefker-Radtke A et al.)
Les cancers à petites cellules ont un pouvoir méta-
statique important. Ils sont traités traditionnellement
par une associationCT et radiothérapie (RT), comme les
cancers primitifs bronchiques. La plupart des cancers
de la vessie neuro-endocrines ont une histologie mixte
et leur traitement optimal n’est pas clair. Il est recom-
mandé de :
✓ traiter les patients présentant une tumeur mixte uro-
théliale et neuro-endocrine à petites cellules de stadeT2
par une CT première associant étoposide +cisplatine
(ou carboplatine) avant cystectomie ;
✓ traiter par 6cycles de CT suivis d’une cystectomie
en cas de tumeurT3/T4a ;
✓ combiner CT et RT pour les exceptionnels carcinomes
purs à petites cellules (similaires aux SCC pulmonaires).
Analyse mutationnelle
Les mutations génétiques sont fréquentes dans les
cancers urothéliaux. Elles pourraient prédire des
réponses à des traitements ciblés. En plus d’HRAS −le
premier oncogène identié dans les tumeurs urothé-
liales−, un certain nombre de gènes sont connus pour
présenter des mutations dans les cancers de la vessie,
comme FGFR3, CDKN2, PIK3CA, Rb1 et Tp53. D’autres
mutations peuvent toucher EGFR, KRAS, BRAF, RET ou
PDGFRA, sans que, jusqu’à présent, leur fréquence
soit bien répertoriée et caractérisée. Les tumeurs
super cielles de bas grade sont caractérisées par des
mutations de FGFR3 (50 à 63 % des cas) et HRAS. Les
surexpressions d’HRAS sont retrouvées dans 50 % des
cancers urothéliaux. Les mutations de PI3K sont éga-
lement fréquentes (tableauIV). L’identication des
mutations d’HRAS et de FGFR3 pourrait conduire pro-
chainement à l’évaluation de traitements ciblant ces
voies. M.I. Milowsky etal. ont utilisé une approche géno-
mique intégrée par une technologie appelée MALDI-TOF
MS (specic matrix-assisted laser desorption/ ionization
time-of-ight mass spectrometry) dans le but de corréler
le statut mutationnel au pronostic et de prédire la sen-
sibilité et la résistance aux nouvelles thérapeutiques
ciblées. Cette technologie unique permet de fournir
une excellente information en temps réel et favorise
un eet immédiat sur la prise en charge du patient.
Plusieurs nouveaux agents ciblant FGFR3, PI3KCA et
BRAF sont en cours de développement (comme V600E
dans le mélanome avec mutation de BRAF).
Tolérance d’une CT néo-adjuvante par GC
chez les patients âgés de plus de 65ans
avec une tumeur envahissant le muscle
Cette expérience autrichienne (Niedersüb-BekeD etal.)
portant sur une série de 23patients (26,7 % avec atteinte
ganglionnaire) montre la faisabilité et la tolérance cor-
recte de l’association GC. Vingt et un patients (91,3 %)
ont ni la CT prévue et 17 (81 %) ont eu une cystectomie
radicale. Le taux de pT0 était de 22,2 %. En raison de
la survenue de 4épisodes thrombo-emboliques, une
prophylaxie par HBPM pendant la durée du traitement
est discutée.
Tumeurs localement avancées de la vessie
Cette étude de phaseII a proposé 3cycles de
CT néo-adjuvante par ABI-007 (nab-paclitaxel :
260 mg/ m2/ 21jours), carboplatine (ASC=5) et gem-
citabine (800 mg/ m2 J1 etJ8) dans les tumeurs locale-
Tableau III. Cystectomie robotique ou ouverte. Comparaison des marges dans les tissus mous, entre les données
de l’International Robotic Consortium (513patients sur 6ans) et celles d’une étude multicentrique de cystectomie
radicale ouverte (4 400patients sur 28ans).
≤ pT2 pT3 pT4
Chirurgie ouverte 1,4 % 7,6 % 24 %
Robot 1,5 % 8,8 % 39 %
Tableau IV. Fréquence des mutations de FGFR3, BRAF, PI3KCA et Tp53 dans une série de 137tumeurs de la
vessie de haut grade.
Mutation n Proportion (%) IC95
FGFR3 16 12 (6-17)
BRAF 2 1,5 (1-8)
PI3KCA 17 12 (7-18)
Tp53 19 14 (8-20)

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Échos des congrès
ment avancées de la vessie (SmithDC et al.). Vingt-sept
patients ont été inclus ; tous ont présenté une neutro-
pénie de grade3-4 (2neutropénies fébriles) ; 17 ont reçu
du G-CSF. Il a été constaté 6RC pathologiques (27 %),
et 12patients sur22 ont eu une absence de maladie
résiduelle invasive (54 %).
Définir les patients métastatiques unfit
(inéligibles au cisplatine)
Au vu des données de la littérature (140articles ana-
lysés) et de l’avis de 65oncologues (sur 120contactés),
une dénition claire des patients unt est nécessaire
(GalskyMD et al.) [tableauV].
Patients en insuffisance rénale
L.C.Pagliaro et al. ont présenté les résultats préliminaires
d’une association gemcitabine (900 mg/ m²) +pacli-
taxel (135 mg/ m²) +doxorubicine (40 mg/ m2) tous les
15jours chez des patients en insusance rénale. En
l’absence de standard dans cette situation, l’équipe du
MD Anderson a traité 25patients (âge moyen : 72,8ans)
dont la clairance de la créatinine était inférieure à
60 ml/ mn. L’utilisation de peglgrastim était systéma-
tique. Le taux de réponse est de 57,1 % (21évaluables,
4RC, 8RP), avec une SG de 13,8mois. La tolérance
s’est avérée acceptable, avec des toxicités de grade3-4
essentiellement hématologiques (anémie : 9patients,
neutropénies : 2patients, thrombopénies : 3patients).
Patients réfractaires au cisplatine
Le besoin d’un traitement de deuxième ligne ecace
reste d’actualité. S.S.Sridhar et al. ont présenté une
étude de phaseII de monothérapie par nab-pacli-
taxel (260 mg/ m2/ 21jours) en deuxième ligne chez
48patients réfractaires au cisplatine. Il a été rapporté un
taux deRO de 32 % (IC
95
: 19-47), avec une SSP à 12mois
de 48 % (IC95 : 31-65) et une SG médiane de 10,8mois
(IC95 : 5,8-16,9). Les facteurs associés à une amélioration
de la SG étaient : un taux d’hémoglobine ≥10 g/ dl, un
PS≤1, un intervalle avec la CT précédente >5mois
et un contrôle de la maladie (tableauVI). Des essais
sont prévus en première ligne versus GC (tableauVII).
Deuxième ligne métastatique
Un essai randomisé a proposé en double aveugle la
comparaison docétaxel +vandétanib versus docétaxel
+placebo chez des patients prétraités par cisplatine
(ChoueiriTK et al.). Dans cette étude, l’addition de
vandétanib, un double inhibiteur sélectif du VEGFR
et de l’EGFR, n’a pas montré de bénéce, que ce soit
en termes de SSP, de taux de réponse ou de SG. Après
échec d’une CT à base de cisplatine, le pronostic est
très péjoratif, avec une SG de 7,03mois dans le bras
docétaxel +placebo (n=72), versus 5,85mois dans le
bras docétaxel +vandétanib (n=70).
Effet de l’inhibition de l’EGFR avec le cétuximab
combiné au paclitaxel chez des patients
métastatiques précédemment traités
Une expression forte de l’EGFR est retrouvée dans
50 % des cancers de la vessie. Une expression élevée
est associée à un TTP et à une survie sans maladie plus
courts (Chow et al. 2001, Smith et al. 1989, Neal et al.
1990, Popovet al. 2004). Y.Wong et al. ont rapporté les
résultats d’un essai randomisé de phaseII comparant
le cétuximab seul (dose de charge de 400 mg/ m2, puis
Tableau VII. Combinaisons cytotoxiques de deuxième ligne.
Essai Régime n Taux réponse
(%) Médiane de survie (mois)
Krege (2001) Docétaxel/ifosfamide 22 25 4
Lin (2007) Gemcitabine/ifosfamide 23 22 4,8
Bellmunt (2002) MTX/paclitaxel 20 32 5
Sternberg (2001) Gemcitabine/paclitaxel 41 60 14,4
Fechner (2006) Gemcitabine/paclitaxel 27 44 13
Vaishampayen (2005) Paclitaxel/carboplatine 44 16 6
Pagliaro (2002) Ifosfamide/gemcitabine/
cisplatine
49 41 NR
Chen (2004) Gemcitabine/docétaxel/
carboplatine
20 45 NR
Tu (1995) Paclitaxel/cisplatine/MTX 25 40 NR
Tableau VI. Agents cytotoxiques en deuxième ligne.
Essai Régime Phase nTaux réponse
(%) TTP (mois) Médiane de survie (mois)
Larusso (1998) Gemcitabine II 35 23 3,8 5
Albers (2002) Gemcitabine II 30 11 4,9 8,7
Vaughn (2002)
Joly (2009)
Paclitaxel
Paclitaxel II 31 45
10
9
2,2
2,9
7,2
6,9
Pronzato (1997) Ifosfamide II 20 5 NR NR
Witte (1997) Ifosfamide II 56 20 2,5 5,5
MacCaffrey (1997) Docétaxel II 20 13 NR 9
Sweeney (2006) Pémétrexed II 47 28 2,9 9,6
Dreicer (2007) Épothilone II 45 12 2,7 (SSP) 8
Bellmunt (2009) Vinflunine III 370 9 3 (SSP) 6,9
Sridhar (2011) Nab-paclitaxel II 47 32 6 10,8
Tableau V. Dénition consensuelle proposée.
Existence d’au moins un des critères suivants
• PS ECOG = 2 (IK = 60-70)
• Clairance de la créatinine <60 ml/mn
• CTCAE v4 grade ≥ 2 de perte audiométrique
• CTCAE v4 grade ≥ 2 de neuropathie périphérique
• Insuffisance cardiaque de classe III (classification NYHA)