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Le Courrier de la Transplantation - Vol. X - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2010 175
Dossier thématique
Prise en charge
du transplanté hépatique en 2010
Résumé Summary
»Les anticalcineurines ont permis un bon contrôle du risque de
rejet aigu et chronique après transplantation hépatique et une
amélioration spectaculaire des résultats. La mortalité opératoire est
inférieure à 10 %. En revanche, les traitements immunosuppresseurs
sont responsables d’une morbidité importante à long terme, qui
diminue la survie : complications infectieuses, métaboliques,
tumorales et toxicité rénale. Les décès pour cause hépatique
représentent environ 25 % des cas. Alors que le risque de récidive
virale B est bien contrôlé par la prophylaxie, la récidive virale C reste
un problème majeur. Les nouveaux antiviraux directs devraient
permettre d’obtenir une meilleure efficacité. Les décès liés à une
cause non hépatique représentent environ 50 % des cas. Les tumeurs
sont plus fréquentes et ont une agressivité plus importante que
dans la population générale. Le dépistage est donc particulièrement
important et doit être renforcé en cas de greffe pour cirrhose
alcoolique ou cholangite sclérosante primitive. Les complications
métaboliques (diabète, hypertension, dyslipidémie et obésité)
et cardio-vasculaires nécessitent une prévention, un diagnostic
précoce et des traitements spécifiques. L’insuffisance rénale est
également une complication dont la fréquence augmente avec la
durée de la greffe. L’amélioration des résultats à long terme de la
greffe repose sur la prévention et la prise en charge des différentes
complications, des stratégies d’arrêt et/ou de minimisation des
doses de corticoïdes et d’anticalcineurines et, à encore plus long
terme, sur le développement de molécules immunosuppressives
ayant la même efficacité mais une moindre toxicité.
Mots-clés : Transplantation hépatique – Immunosuppression –
Complications.
Calcineurin inhibitors allowed a good control of the risk of
acute and chronic rejection after liver transplantation and a
substantial improvement of the results. Perioperative mortality
is lower than 10%. However, immunosuppressive drugs
are limited by the occurrence of long-term complications
which decrease survival: infection, metabolic syndrome,
malignancy and nephrotoxicity. Hepatic causes of death
represent approximately 25% of the cases. While the risk of
HBV recurrence is controlled with combination prophylaxis,
the risk of HCV recurrence remain a major problem. New direct
antiviral C drugs should allow to obtain a better efficiency.
Non hepatic causes of death represent approximately 50% of
the cases. De novo malignancy are more frequent and have a
higher mortality rate than in the general population. Screening
protocols for malignancy detection are warranted particularly
in patients transplanted for alcoholic cirrhosis or primary
sclerosing cholangitis. Metabolic syndrome (i.e. diabetes,
hypertension, dyslipidemia, obesity) and cardiovascular
complications require prevention, early diagnosis and specific
treatments. Renal failure is a complication increasing late
posttransplant. The improvement of long-term results of liver
transplantation are based on the prevention and treatment
of non hepatic complications, the steroid avoidance and\or
minimization of calcineurin inhibitors and in the longer term
the development of immunosuppressives drugs having the
same efficiency but lower toxicity.
Keywords: Liver transplantation – Immunosuppression –
Complications.
D
epuis la première transplantation hépatique
(TH) réalisée par T.E. Starzl en mars 1963, les
progrès ont été considérables (1 , 2). Après
une vingtaine d’années durant lesquelles les résultats
étaient décevants − avec une survie à 1 an d’environ
20 % −, l’optimisation des résultats est venue de l’amé-
lioration des techniques anesthésiques et chirurgicales
(circulation extracorporelle veino-veineuse, nouveaux
liquides de préservation, utilisation de foie réduit, de
foie partagé ou provenant d’un donneur familial), d’une
Résultats et complications
à long terme de la transplantation
hépatique chez l’adulte
Long-term results and complications of adult liver transplantation
Bruno Roche*
* Centre hépato-biliaire,
hôpital Paul-Brousse,
et unité Inserm U785,
université Paris-Sud,
Villejuif.

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Dossier thématique
Prise en charge
du transplanté hépatique en 2010
Figure. Évolution des causes de décès postgreffe en fonction du temps (3).
0
2
6
4
10
8
12
16
14
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Causes hépatiques
Causes infectieuses
Causes tumorales
Causes cardio-vasculaires
Causes rénales
Délai postgreffe (années)
Probabilité de décéss (%)
meilleure gestion des complications postopératoires et
de l’optimisation des traitements immunosuppresseurs
(introduction de la ciclosporine standard puis micro-
émulsion, du tacrolimus, du mycophénolate mofétil
[MMF], des inhibiteurs des récepteurs à l’interleukine 2
et des inhibiteurs de mTOR). L’amélioration des résultats
de la greffe à court terme, avec une mortalité opéra-
toire inférieure à 10 %, a permis une survie d’environ
90 % à 1 an, de 75 % à 5 ans et de 60 % à 10 ans. Le
doyen des transplantés hépatiques a été greffé il y
a 40 ans (1). La maîtrise des complications tardives
comme la récidive de la maladie initiale, l’apparition
de cancers de novo et la survenue de complications
métaboliques, cardiovasculaires et rénales sont deve-
nues les enjeux principaux de la greffe. Le risque de
perte du greffon par rejet chronique est inférieur à 5 %.
Il existe cependant peu de données sur les résultats à
très long terme de la TH (au-delà de 15 à 20 ans). Dans
cette revue, nous allons rapporter les résultats à long
terme de la greffe dans ses différentes indications et
ses complications tardives.
Complications tardives
de la transplantation hépatique
Une étude prospective multicentrique américaine
récente a rapporté les causes et les facteurs de risque
de décès pour 798 adultes transplantés entre 1990 et
1994, avec un suivi médian de 10 ans (3). La survie à 1, 3,
5 et 10 ans était respectivement de 87 %, de 78,5 %, de
75 % et de 59,5 %. Les causes globales de décès étaient
liées au foie pour 24 % des patients, non liées au foie
pour 63 % d’entre eux et indéterminées pour 13 %. Parmi
les causes attribuées au foie, la récidive de la maladie
initiale représentait environ deux tiers des cas et le
rejet 8,9 % des cas. Parmi les causes non liées au foie,
les complications tumorales représentaient 29,5 % des
cas ; sinon, les causes étaient infectieuses (25 %), cardio-
vasculaires (19,5 %), rénales (7 %) et autres (19 %). La fré-
quence relative des différentes causes de décès évolue
au cours du temps, avec une augmentation des causes
hépatiques et de l’insuffisance rénale, et une diminu-
tion des causes infectieuses (figure, tableau I). Environ
deux tiers des décès surviennent plus de 1 an après la
greffe. En analyse multivariée, les facteurs de risque de
décès au-delà de 5 ans étaient l’âge, un diabète avant la
TH, une insuffisance rénale et une greffe pour cirrhose
alcoolique. Il existe actuellement peu de données sur
les causes de décès au-delà de 15 à 20 ans après la
greffe. Si la qualité de vie et la survie des patients sont
nettement améliorées par rapport à l’absence de greffe,
elles restent inférieures à celles d’une population non
transplantée. La différence de survie a été estimée à
7,7 ans dans une étude récente (4).
Récidive de la maladie initiale
Cirrhose virale B
En l’absence de prophylaxie de la réinfection virale, le
taux de récidive virale B sur le greffon était de 80 %, avec
des évolutions sévères dans le contexte de l’immuno-
suppression. La survie était inférieure à 50 % à 5 ans.
Depuis l’introduction des immunoglobulines anti-HBs
au long cours puis des analogues nucléos(t)idiques, les
résultats ont été totalement modifiés. Actuellement, en
cas de prophylaxie combinée par immunoglobulines
anti-HBs et antiviraux, les taux de récidive virale B sont
Tableau I. Causes de décès en fonction du délai postgreffe : étude prospective multicentrique
chez 798 adultes transplantés entre 1990 et 1994, avec un suivi médian de 10 ans (3).
Délai postgreffe 1 à 5 ans
(95 décès) > 5 ans (128 décès)
Cause hépatique (%) 28,4 27,3
Causes non hépatiques (%)
Cancer(%)
Complications
cardio-vasculaires(%)
Infections(%)
Insuffisance rénale(%)
Autres/indeterminées (%)
24,2
13,7
10,5
0
23,2
21,1
8,6
8,6
10,2
24,2

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Résultats et complications à long terme de la transplantation hépatique chez l’adulte
inférieurs à 5 à 10 % et la survie des patients est égale ou
supérieure à celle observée dans les autres indications
de greffe (5-7). Le risque de récidive est surtout élevé
pendant les 2 premières années suivant la greffe (6). Les
objectifs actuels sont de diminuer les doses et la durée
d’utilisation des immunoglobulines anti-HBs en raison
de leur coût élevé et de leur utilisation contraignante.
En cas de nouvelle infection du greffon, les antiviraux
ont aussi totalement modifié le pronostic.
Cirrhose virale C
La cirrhose virale C est une des indications principales de
TH. La récidive virale C, constante en cas de réplication
virale avant la greffe, est un problème majeur dans cette
indication. L’infection du greffon évolue de manière plus
rapide après la greffe et, comparativement aux autres
indications, elle est responsable d’une diminution de
la survie des patients et des greffons. Environ 20 à 30 %
des patients parviennent au stade de la cirrhose sur le
greffon 5 ans après la greffe (8). Les traitements antivi-
raux actuels par interféron pégylé et ribavirine utilisés
avant ou après la greffe ont des résultats limités et sont
souvent mal tolérés. Le traitement postgreffe permet
d’obtenir une réponse virologique prolongée chez 30 %
des patients infectés par un virus de génotype 1 et chez
60 % de ceux infectés par un virus de génotype 2 ou 3 (9).
Les nouveaux antiviraux directs devraient permettre
d’améliorer ces résultats avant et après la greffe.
Cirrhose alcoolique
La cirrhose alcoolique représente environ 30 % des
indications de greffe. Les résultats sont limités par un
risque de rechute de l’intoxication alcoolique estimé
à environ 30 %, avec des formes sévères chez moins
de 10 % des patients. Le risque de rechute est limité
par la prise en charge conjointe par l’hépatologue, le
psychiatre, l’addictologue et l’entourage familial.
Maladies cholestatiques
et cirrhose auto-immune
La cirrhose biliaire et la cholangite sclérosante primi-
tives sont des indications plus rares de TH (< 5 %). Les
résultats sont bons, avec une survie à plus de 80 % à
10 ans. Des cas de récidive de la maladie initiale sont
décrits : 50 % en cas de cirrhose biliaire primitive, 10 à
30 % en cas de cholangite sclérosante et 50 % en cas
de maladie auto-immune, mais ils entraînent rarement
une perte du greffon (10).
Carcinome hépatocellulaire
Du fait de l’augmentation de son incidence, le carci-
nome hépatocellulaire est la première indication de
TH. Les résultats sont bons pour les patients ayant une
maladie tumorale limitée. Les patients présentant un
nodule unique de moins de 5 cm ou 3 nodules de moins
de 3 cm sans extension vasculaire (critères de Milan)
ont un risque de récidive tumorale inférieur à 10 %. Les
patients avec un nodule unique de moins de 6,5 cm ou
une masse tumorale totale de moins de 8,5 cm sans
extension vasculaire (critères UCSF) ont un risque de
récidive tumorale inférieur à 20 % et une survie à 5 ans
supérieure à 70 %. Pour les patients ayant une masse
tumorale plus importante, les résultats sont moins
bons mais l’identification de candidats à faible risque
de récidive doit être affinée. Les inhibiteurs de mTOR
ayant une activité antiproliférative et antiangiogénique
et les thérapies ciblées néoadjuvantes sont également
en cours d’évaluation.
Complications chirurgicales tardives
Des complications communes de la chirurgie abdomi-
nales peuvent s’observer chez 5 à 30 % des receveurs :
éventration (de 5 à 20 % des cas), occlusion du grêle
(1 à 2 %) [11], etc. Parmi les complications spécifiques
de la TH, on distingue les complications biliaires et
vasculaires. Les complications biliaires tardives sont
le plus souvent des sténoses, anastomotiques ou non,
et leur incidence est d’environ 10 à 20 %. Un mécanisme
ischémique est souvent en cause et doit faire éliminer
une thrombose artérielle, surtout en cas de sténoses
multiples intrahépatiques. Ces complications sont plus
fréquentes en cas de greffe utilisant des greffons partiels
ou provenant de donneur à cœur arrêté. Le diagnostic
repose sur une cholangio-IRM ou une opacification
biliaire endoscopique ou transcutanée. Le traitement
peut être endoscopique ou chirurgical et conduire à
une retransplantation en cas de lésions diffuses.
Des complications artérielles peuvent survenir chez
environ 5 % des patients (thrombose, sténose, ané-
vrysme). Une thrombose artérielle peut survenir à dis-
tance de la greffe, révélée, le plus souvent, par l’apparition
d’abcès intrahépatiques. Le traitement peut être endovas-
culaire ou chirurgical, mais cette complication nécessite
en général une retransplantation. Les complications
vasculaires portales ou sus-hépatiques sont plus rares.
Complications non liées au foie
Immunosuppression
Alors que l’immunosuppression postgreffe précoce
repose sur l’association de plusieurs immunosuppres-
seurs, à long terme, elle repose sur une monothérapie
par un inhibiteur de calcineurine (ciclosporine, tacro-

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Prise en charge
du transplanté hépatique en 2010
limus), le plus généralement. Si ces médicaments ont
permis un progrès majeur dans les résultats de la TH,
ils sont limités par une morbidité importante : hyper-
tension artérielle, toxicité rénale, neurologique, dys-
lipidémie et diabète (tacrolimus). Le mycophénolate
mofétil (MMF) ou l’acide mycophénolique peuvent
être utilisés au long cours, rarement en monothérapie,
fréquemment pour diminuer les doses d’anticalci-
neurines en cas de toxicité rénale. La toxicité de cette
classe de médicaments est médullaire et digestive.
Les inhibiteurs de mTOR possèdent une activité anti-
tumorale et ne sont pas néphrotoxiques. Ils peuvent
être utilisés en monothérapie ou associés aux anticalci-
neurines. Leurs effets indésirables, entraînant un arrêt
du traitement chez 20 à 30 % des patients, sont assez
nombreux : thrombose artérielle précoce, rash, dyslipi-
démie, myélotoxicité, ulcérations buccales, pneumonie
interstitielle. Les corticoïdes sont en général arrêtés
dans l’année suivant la greffe, sauf en cas de patholo-
gies auto-immunes. L’usage de médicaments ayant les
mêmes voies métaboliques que les immunosuppres-
seurs (antituberculeux, anticonvulsivants, macrolides,
antifongiques, inhibiteurs de protéase, etc.) doit être
évité en raison d’un risque de modification des taux
sanguins responsable de sur- ou de sous-dosages. Les
anticalcineurines ont permis de réduire le risque de rejet
aigu à une incidence d’environ 20 %. Cependant, un
rejet aigu peut survenir plus tardivement après la TH en
cas de modification du traitement immunosuppresseur
(modification de dose, interactions médicamenteuses,
mauvaise compliance). Le rejet chronique est caracté-
risé histologiquement par une ischémie des territoires
centrolobulaires et une ductopénie, mais, avec les trai-
tements actuels, il conduit à une perte du greffon chez
moins de 5 % des patients.
L’un des objectifs majeurs, à l’avenir, sera la réduction
de la morbidité liée à l’utilisation des anticalcineurines.
Plusieurs voies sont possibles : des schémas de minimi-
sation des anticalcineurines ou des stratégies permet-
tant d’induire un état de tolérance et un arrêt total de
l’immunosuppression. L’augmentation du nombre de
molécules immunosuppressives permet d’envisager
une réduction, voire un arrêt des anticalcineurines.
L’introduction de MMF ou d’un inhibiteur de mTOR
entraîne une stabilisation ou une amélioration de la
fonction rénale, mais expose, en monothérapie, à un
risque de rejet dans environ 15 % des cas (12). Des essais
sur l’instauration précoce des stratégies de minimisation
des anticalcineurines sont actuellement en cours. Le
développement d’un état de tolérance est conditionné
par un équilibre entre les lymphocytes T alloréactifs
cytotoxiques contre le greffon et les lymphocytes T
régulateurs capables d’inhiber la réaction cellulaire T
effectrice du rejet. Des protocoles de déplétion lym-
phocytaire visant à diminuer les cellules T effectrices
et à induire les cellules T régulatrices sont en cours
d’évaluation. Des molécules agissant par un blocage
du signal de costimulation lymphocytaire (bélatacept)
sont à l’étude. Le blocage du second signal de costi-
mulation inhibe l’activation des cellules T effectrices en
épargnant les lymphocytes T régulateurs.
Complications métaboliques
Le syndrome métabolique est défini par la survenue
de 3 des éléments suivants : obésité abdominale (tour
de taille supérieur à 102 cm chez l’homme et à 88 cm
chez la femme), hypertriglycéridémie (≥ 1,5 g/l), baisse
du cholestérol HDL (inférieur à 40 mg/dl chez l’homme
et à 50 mg/dl chez la femme), hypertension artérielle
(≥ 130/85 mmHg) et hyperglycémie à jeun (≥ 1 g/l). Il
peut s’observer chez 40 à 50 % des greffés et est res-
ponsable d’une augmentation de la fréquence des
complications cardio-vasculaires et d’une diminution
de la survie (13). L’indence d’une stéatose sur le greffon
est d’environ 20 % et celle d’une stéatohépatite d’en-
viron 10 %.
Diabète
L’incidence du diabète peut atteindre 30 % des trans-
plantés. Les facteurs de risque sont un antécédent
familial de diabète, un âge supérieur à 45 ans, un
diabète prégreffe, le surpoids, les corticoïdes (bolus),
le tacrolimus et l’hépatite C. Selon les études, le risque
de diabète serait 5 fois plus important avec le tacro-
limus qu’avec la ciclosporine. Le relais tacrolimus versus
ciclosporine pourrait permettre un meilleur contrôle
du diabète.
Hypertension artérielle
L’hypertension artérielle peut s’observer chez 75 % des
transplantés. Elle entraîne une morbidité importante
par son retentissement sur les fonctions rénale et car-
diaque et est favorisée par l’utilisation d’anticalcineu-
rines responsables de vasoconstriction, en particulier
rénale. Les maladies cardio-vasculaires (insuffisance
coronaire) font partie des principales causes de décès
à long terme après TH, avec un risque relatif (RR) de
2,5 par rapport à une population non transplantée. Les
facteurs de risque de complications cardio-vasculaires
sont l’hypertension artérielle, le diabète, le surpoids et la
dyslipidémie. La prévention repose sur une surveillance
régulière de la tension et un traitement précoce, l’arrêt
du tabac, les règles hygiéno-diététiques et l’activité
physique. Le traitement antihypertenseur repose sur les

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Résultats et complications à long terme de la transplantation hépatique chez l’adulte
inhibiteurs calciques et sur les inhibiteurs de l’enzyme
de conversion de l’angiotensine en cas de protéinurie.
Il requiert parfois d’associer des médicaments et de
minimiser, voire d’arrêter, les corticoïdes et les anti-
calcineurines.
Dyslipidémie
Entre 20 à 40 % des transplantés hépatiques dévelop-
pent une hypercholestérolémie. Les facteurs de risque
sont le sexe féminin, les maladies cholestatiques du
foie, une hypercholestérolémie prégreffe, un diabète,
une obésité, les corticoïdes, la ciclosporine et, surtout,
le sirolimus. Le traitement repose sur les règles hygiéno-
diététiques et les statines.
Obésité
Une obésité (IMC > 30) peut être observée chez 20 à
30 % des patients non obèses avant la greffe. Elle est
cependant plus fréquente en cas de surcharge pon-
dérale avant la greffe, et elle est favorisée par les corti-
coïdes. Une prise en charge nutritionnelle et une activité
physique régulière sont recommandées.
Les éléments du syndrome métabolique sont large-
ment intriqués. La survenue de ce syndrome pourrait
être diminuée par une immunosuppression sans corti-
coïdes et/ou une minimisation des anticalcineurines.
La prévention, le diagnostic précoce et le traitement
de ces complications devraient permettre d’améliorer
la survie après TH.
Insuffisance rénale
L’insuffisance rénale est définie par une clairance de
la créatinine inférieure à 30 ml/mn. Son incidence
à 1, 3, 5 et 10 ans après la greffe hépatique est, res-
pectivement, de 8 %, 14 %, 18 % et 25 % (14). Son
effet sur la survie des patients et des greffons est
majeur : elle augmente le risque cardio-vasculaire.
Les lésions observées sont liées à une toxicité des
anticalcineurines, à une néphropathie diabétique
ou à une microangiopathie thrombotique. Les méca-
nismes de la toxicité rénale des anticalcineurines sont
une vasoconstriction des vaisseaux rénaux et une
fibrose tubulo-interstitielle. Les facteurs de risque
sont une altération de la fonction rénale avant ou
après la greffe, l’immunosuppression, l’hypertension
artérielle, le diabète, l’hépatite C, l’âge et la cirrhose
alcoolique (12). La prise en charge repose sur une
diminution ou un arrêt des anticalcineurines et sur
leur remplacement par le mycophénolate ou par un
inhibiteur de mTOR, l’équilibration du diabète et de
l’hypertension artérielle et l’élimination des agents
néphrotoxiques.
Complications tumorales
Par rapport à la population générale, la fréquence des
complications tumorales est augmentée d’un facteur
2,5 en raison de traitements immunosuppresseurs plus
puissants et plus longs (15). Les tumeurs cutanées et
les lymphomes sont les tumeurs les plus fréquentes.
L’incidence et l’agressivité des tumeurs cutanées sont
plus fortes que dans la population non transplantée.
Une surveillance dermatologique annuelle et une
limitation de l’exposition solaire sont recommandées.
Les tumeurs du côlon sont plus fréquentes et néces-
sitent un dépistage régulier, particulièrement en cas
de greffe pour cholangite sclérosante associée à une
maladie inflammatoire de l’intestin. Les tumeurs de
la sphère ORL sont plus fréquentes et nécessitent un
dépistage régulier en cas de greffe pour cirrhose alcoo-
lique. Les tumeurs viro-induites ont également une
incidence accrue, tels le sarcome de Kaposi induit par
l’infection herpès 8 ou le syndrome lymphoprolifératif
induit par l’infection par le virus d’Epstein-Barr. La
fréquence des syndromes lymphoprolifératifs est de
2 % chez l’adulte et va jusqu’à 15 % chez l’enfant ; ils
surviennent généralement dans la première année
après la greffe. Le traitement repose sur une baisse
de l’immunosuppression, les anticorps anti-CD20 ±
chimiothérapie.
K.D. Watt et al. ont évalué, dans une étude prospec-
tive multicentrique, le risque d’apparition de tumeurs
chez 798 adultes transplantés entre 1990 et 1994
avec un suivi médian de 10 ans (15). Au cours du suivi,
171 patients (22 %) ont développé 271 tumeurs de
novo : 147 tumeurs cutanées (54 %) et 124 tumeurs
non cutanées (46 %), les plus fréquentes étant d’origine
hématologique (n = 29 ; 10,7 %), colique (n = 31 ; 11,5 %),
génitale (n = 15 ; 5,5 %), pulmonaire (n = 14 ; 5 %) et ORL
(n = 10 ; 3,7 %) [tableau II]. Le risque de tumeur était
plus élevé au-delà de 5 ans après la greffe. L’incidence
des tumeurs non cutanées était particulièrement aug-
mentée en cas de greffe pour cholangite sclérosante
(22 % à 10 ans ; augmentation du risque de tumeur
hématologique et de cancer colique en cas de maladie
inflammatoire intestinale) et pour cirrhose alcoolique
Tableau II. Incidence des tumeurs après transplantation hépatique : étude prospective multicentrique
chez 798 adultes transplantés entre 1990 et 1994 avec un suivi médian de 10 ans (15).
Type de tumeurs 1 an 5 ans 10 ans
Global (%) 3,5 11,9 21,7
Non cutanées (%) 3 6,7 13,6
Cutanées (%) 0,5 5,9 10,8