EFFETS DE LA 15-DÉOXY-A ' PROSTAGLANDINE J ET DES AGONISTES

EFFETS DE LA 15-DÉOXY-A12'14 PROSTAGLANDINE J2 ET DES AGONISTES
SYNTHÉTIQUES DU PPARy SUR LA PATHOGENÈSE DU VIH-1
par
Anne-Marie Ducharme
mémoire présenté au Département de biologie en vue
de l'obtention du grade de maître es sciences (M.Sc.)
FACULTE DES SCIENCES
UNIVERSITÉ DE SHERBROOKE
Sherbrooke, Québec, Canada, Décembre 2010

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Le 13 janvier 2011
le jury a accepté le mémoire de Madame Anne-Marie Ducharme
dans sa version finale.
Membres du jury
Professeure Nancy Dumais
Directrice de recherche
Département de biologie
Professeur Alain Piché
Membre
FMSS Département de microbiologie et infectiologie
Professeur Brian Geoffrey Talbot
Président rapporteur
Département de biologie

SOMMAIRE
Les muqueuses sont reconnues pour être les sites majeurs de transmission du virus de
l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1). La muqueuse intestinale est un site majeur de
la réplication et de la persistance du VIH-1 puisqu'elle contient la majorité des lymphocytes T
CD4+ activés, cible préférentielle pour la réplication virale dans les muqueuses. C'est
d'ailleurs dans la muqueuse intestinale que l'on peut observer la plus importante déplétion des
lymphocytes T CD4+. Durant l'infection au VIH-1, il y a inhibition du processus naturel de
résolution de l'inflammation, ce qui favorise la progression de l'infection vers le stade du
syndrome de l'immunodéficience acquise (SIDA). L'objectif principal de ce mémoire est
d'étudier les effets de la prostaglandine anti-inflammatoire 15-déoxy-A1214 Prostaglandine J2
(15-d-PGJ2), ainsi que ses agonistes synthétiques, les glitazones, exerçant aussi des effets anti-
inflammatoires, sur la réplication du VIH-1 et l'activation immunitaire dans un modèle de co-
culture représentant la muqueuse intestinale. Des essais de transfection transitoire de cellules
épithéliales intestinales SW620 avec des plasmides contenant le gène de la luciférase sous le
contrôle de divers promoteurs de cytokines ou de séquences consensus du facteur de
transcription NF-KB, ont révélé que la 15-d-PGJ2 peut réduire l'activité des promoteurs de
l'interleukine (IL)-6, IL-8 et du Tumor Necrosis Factor (TNF)-a en plus de diminuer la
capacité d'activation de NF-KB. Le dosage de cytokines et chimiokines sécrétées par les
cellules épithéliales intestinales HT-29 ou de cellules immunitaires du sang périphérique
(PBMC) a démontré que la 15-d-PGJ2, la troglitazone et la ciglitazone peuvent réduire
l'inflammation favorisant un retour à l'état non-enflammé dans un contexte in vitro. De plus,
un modèle de co-culture impliquant les HT-29 et des cellules T Jurkat E6.1 infectées au
VIH-1, a illustré l'effet inhibiteur de la 15-d-PGJ2 et des glitazones sur la réplication virale
chez les lymphocytes T. Chez des HT-29, le traitement avec la 15-d-PGJ2 ou des glitazones a
entraîné la réduction de l'expression de surface des récepteurs CCR5 et CXCR4, corécepteurs
utilisés par le VIH-1 pour l'entrée dans plusieurs types de cellules cibles. Ces résultats
suggèrent que les glitazones, molécules synthétiques, pourraient être utilisées en combinaison
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avec la thérapie antirétrovirale afin d'abolir l'inflammation et la réplication virale résiduelle
observée dans la muqueuse intestinale des individus infectés par le VIH-1 afin de freiner la
progression de l'infection vers le stade SIDA.
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