L’association des syndromes myélodysplasiques aux manifestations auto-immunes

Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. VII - n° 2 - avril-mai-juin 2012
90
dossier thématique
Immunologie
et onco-hématologie
L’association des syndromes
myélodysplasiques aux manifestations
auto-immunes
Associations of myelodysplastic syndromes with autoimmune disorders
T. Braun*, O. Fain**, L. Adès*
*Service d’hématologie
clinique, hôpital Avicenne,
Bobigny.
**Service de médecine
interne, hôpital Jean-
Verdier, Bondy.
Les syndromes myélodysplasiques (SMD) s’asso-
cient fréquemment à des manifestations auto-
immunes (MAI), avec une incidence de 10 à 20 %
(1-3). La découverte d’une MAI est souvent concomi-
tante de celle d’un SMD ou précède son diagnostic de
6 mois en moyenne. Il faut distinguer les SMD secon-
daires à certains traitements immunosuppresseurs,
tels que le cyclophosphamide ou l’azathioprine, de
ceux spontanément associés à des MAI. Un groupe
de SMD est manifestement d’origine auto-immune,
caractérisé par la libération accrue de cytokines et
une myélosuppression induite par les cellules T (4, 5).
L’hypothèse auto-immune est soulignée par la réponse
aux traitements immunosuppresseurs.
Une large étude épidémiologique a montré que les
MAI sont associées à un risque augmenté de leucémies
aiguës myéloïdes (LAM) et de SMD (6). Dans cette étude,
les SMD étaient susceptibles de s’associer à des MAI
telles que la polyarthrite rhumatoïde, le syndrome de
Goujerot-Sjögren, le lupus, la pseudo-polyarthrite rhizo-
mélique, la périartérite noueuse (PAN), l’anémie hémo-
lytique auto-immune (AHAI) et l’anémie de Biermer. Les
liens évoqués entre MAI et SMD étaient les traitements
immunosuppresseurs proposés dans les MAI et une
prédisposition génétique commune.
MAI cliniques au cours des SMD
Les MAI le plus fréquemment observées au cours des
SMD sont les vascularites et les maladies systémiques
ou affections proches, puis les manifestations dermato-
RÉSUMÉ Summary
» Les syndromes myélodysplasiques (SMD) s’associent fréquemment
à des manifestations auto-immunes (MAI) en dehors des SMD
secondaires à un traitement immunosuppresseur. L’apparition
des MAI, surtout au-delà de 60 ans, doit faire éliminer un SMD
en cas de cytopénies concomitantes. Les MAI les plus fréquentes
sont les vascularites et des dermatoses neutrophiliques au cours
des SMD. Cependant, des MAI rares telles que la polychondrite
atrophiante ou la maladie de Behçet sont fréquemment associées
aux SMD. La dérégulation du système immunitaire s’associe à
certaines formes de SMD incluant des sous-populations des
cellules NK et des cellules T. Par conséquent, ces patients sont
susceptibles de répondre aux traitements immunosuppresseurs
classiques ou à des approches thérapeutiques nouvelles telles
que les anti-TNF, les IMiD ou des thérapies épigénétiques.
Mots-clés : SMD - MAI - Treg - Immunosuppresseurs.
Myelodysplastic Syndromes (MDS) are frequently associated
with autoimmune disorders (AD) and should be distinguished
from secondary MDS occurring after immunosuppressive
treatment. The appearance of AD especially beyond the age
of 60 should lead to suspicion of MDS especially if associated
with cytopenias. ADs most frequently observed in the setting of
MDS are vasculitis and neutrophilic dermatoses. Rare ADs like
polychondritis and Behçet disease are frequently associated
with MDS. Deregulation of innate and cellular immunity is
associated with some distinct types of MDS including NK− and
T cells. In consequence, those patients are likely to respond
to classical immunosuppressive therapy or novel treatment
strategies like anti-TNF, IMiD and hypomethylating agents
might be proposed.
Keywords: MDS - AD - Treg - Immunosuppressive treatment.

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L’association des syndromes myélodysplasiques aux manifestations auto-immunes
logiques, les arthrites et, enfin, des anomalies biologiques
qui ne sont pas toujours symptomatiques (tableau I) [2].
Au sein des SMD, l’association avec une MAI est la plus
fréquente, comparativement à d’autres pathologies
(23 % versus 4 % [p < 0,0001]) ou aux hémopathies
lymphoïdes (5 %) [1].
Les MAI sont le plus fréquemment associées aux ané-
mies réfractaires avec excès de blastes (AREB) et aux
leucémies myélomonocytaires chroniques (LMMC). Une
étude a ainsi montré que, parmi les patients présentant
une association MAI/SMD, 86 % avaient une AREB (1). La
fréquence des MAI parmi des LMMC semble augmentée,
comme cela a été rapporté chez 19 sujets dans une série
de 60 SMD (7). Une récente étude incluant 235 patients
atteints d’un SMD, associé à une MAI dans 46 cas, rap-
porte cependant une distribution des MAI sans prédo-
minance des AREB et des LMMC (3). Certains travaux
ont montré une prédominance masculine parmi les
SMD avec MAI, allant jusqu’à 71 %, avec une moyenne
d’âge située entre 78 et 83 ans (1, 3).
En termes cytogénétiques, il ne semble pas exister
d’association entre caryotype et MAI en dehors de la
maladie de Behçet, avec une distribution classique
incluant les anomalies telles que la del(5q), les ano-
malies du chromosome 7 et la trisomie 8 (2).
L’impact des MAI sur le pronostic des patients souffrant
de SMD est controversé : une médiane de survie de
9 mois en présence de MAI versus 25 mois sans MAI a été
rapportée, mais d’autres études n’ont pas trouvé de diffé-
rence significative pour la survie entre les 2 groupes, indé-
pendamment des scores pronostiques des SMD (2, 3, 8).
L’association d’un SMD et d’une vascularite authentifiée
semble être un facteur de mauvais pronostic.
Manifestations systémiques
Vascularites
La majorité des vascularites décrites dans les SMD sur-
viennent chez les patients atteints d’AREB (jusqu’à 70 %)
ou de LMMC (9). Soixante pour cent des vascularites
sont des vascularites leucocytoclasiques, plus rarement
des PAN, des micropolyangéites ou des granulomatoses
de Wegener. La présence d’une vascularite est un facteur
de mauvais pronostic et peut précéder la transforma-
tion en LAM. La survenue d’une vascularite dans un
contexte de SMD est le plus souvent idiopathique, mais
peut être liée aux infections ou aux traitements par
antibiotiques ou chimiothérapie, ou à des facteurs de
croissance hématopoïétiques.
Les vascularites sont sensibles à la corticothérapie,
mais l’utilisation des immunosuppresseurs est difficile,
compte tenu du risque infectieux et du risque poten-
tiel de favoriser la leucémogenèse. Dans une étude
rétrospective de vascularites associées à un cancer,
les vascularites des SMD se différenciaient de celles
des hémopathies lymphoïdes et de celles des tumeurs
solides par des atteintes neurologiques, articulaires et
rénales. Enfin, la corticodépendance est plus fréquem-
ment associée à l’absence de guérison (10).
Polychondrite atrophiante
La polychondrite atrophiante s’associe fréquemment
aux SMD, dans 5 à 28 % des cas selon les études (11).
Elle prédomine chez l’homme (> 80 %), et 40 % des
sujets de plus de 60 ans présentant une polychondrite
ont un SMD (12). La polychondrite apparaît de façon
concomitante au diagnostic de SMD dans 50 % des cas.
Ces SMD sont principalement des anémies réfractaires
(AR) [60 % des cas], plus rarement des AREB (17 %), des
anémies sidéroblastiques et des LMMC (8 % des cas).
Le traitement est fondé sur les corticoïdes, la dapsone
ou d’autres immunosuppresseurs, avec cependant peu
d’efficacité et des complications infectieuses, notam-
ment respiratoires, fréquentes (12).
Maladie de Behçet
La maladie de Behçet − ou pseudo-maladie de Behçet
sans atteinte neurologique ni ophtalmologique − est
décrite au cours des SMD (13). La cytogénétique des
SMD associés à la maladie de Behçet montre en majorité
la présence d’une trisomie 8. Le risque de survenue
Tableau I. Distribution des MAI au cours des SMD.
Berthier S et al. (1)
(n = 60)
Castro M et al. (45)
(n = 162)
Okamoto T et al. (46)
(n = 153)
Enright H et al. (2)
(n = 221)
De Hollanda A et al. (3)
(n = 235)
MAI (%) 23 10 10,5 13,6 19,6
Vascularite/neuropathie (%) 43/0 44/19 0/0 60/10 8/10
Polyarthrite (%) 21 44 0 7 13
Maladie systémique (%) 0 19 12,5 0 0
Syndrome de Sweet (%) 0 0 31 0 NR

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d’un SMD et d’une maladie de Behçet est également
augmenté au cours de la trisomie 8 constitutionnelle à
l’origine d’un syndrome malformatif (14). Le thalidomide
est efficace sur l’aphtose et pourrait ralentir l’évolution
des SMD. De plus, les agents anti-TNFα (Tumor Necrosis
Factor α) tels que l’infliximab sont efficaces dans l’at-
teinte ophtalmologique de la maladie de Behçet et ont
démontré un intérêt thérapeutique dans les SMD (15).
Dermatoses neutrophiliques
• Syndrome de Sweet
Le syndrome de Sweet est fréquemment associé aux
hémopathies, en particulier aux LAM (43 %) et aux SMD
(13 %) [16]. Il s’agit d’un infiltrat dermique de poly-
nucléaires qui est associé à de la fièvre, des manifes-
tations articulaires, voire, plus rarement, à une atteinte
viscérale. Il est principalement observé avant ou lors
du diagnostic du SMD, et peut précéder de quelques
semaines ou de quelques mois la transformation du
SMD en LAM. La corticothérapie peut être efficace,
mais les formes réfractaires nécessitent un traitement
par immunosuppresseurs, cependant également peu
efficace. La ciclosporine permet de réduire les doses de
corticoïdes. Certains éléments doivent faire suspecter
une hémopathie devant un syndrome de Sweet : une
survenue chez l’homme (par contraste avec la prédo-
minance féminine de la forme idiopathique), l’absence
d’hyperleucocytose, l’existence d’une anémie ou d’une
thrombopénie, l’importance des lésions cutanées, et
notamment des éruptions vésiculobulleuses ou ulcé-
rées. Quelques cas de syndrome de Sweet ont été
décrits sous G-CSF (Granulocyte Colony-Stimulating
Factor) au cours de LAM ou d’aplasies médullaires, ce
qui permet d’évoquer le rôle physiopathologique des
cytokines (17). Dans les anémies sidéroblastiques asso-
ciées au syndrome de Sweet, les valeurs d’interleukine
6 (IL-6) et de G-CSF sont en effet très élevées, pouvant
expliquer les signes généraux et l’activation des neutro-
philes. Certaines formes du syndrome de Sweet ont été
traitées avec succès par l’anti-IL-1 (anakinra), indiquant
une nouvelle alternative thérapeutique (18).
• Pyoderma gangrenosum
L’association de cette dermatose neutrophilique a été
rapportée au cours des AREB et des LAM principale-
ment. Les pyoderma gangrenosum sont bulleux et ont
une évolution ulcéronécrotique. La corticothérapie à
forte dose peut contrôler les symptômes (19).
• Erythema elevatum diutinum
Cette affection rare est décrite comme facteur de mau-
vais pronostic. Il s’agit de la forme frontière entre vascu-
larites et dermatoses neutrophiliques, se traduisant par
des nodules ou papules violacées symétriques qui per-
sistent sur les membres supérieurs, la face d’extension
des articulations, les mains, les coudes et les genoux
(20). L’étude histologique met en évidence une vas-
cularite leucocytoclasique et un infiltrat dermique de
polynucléaires.
Manifestations articulaires
Oligoarthrites et polyarthrites séronégatives
Les SMD peuvent s’associer à des oligoarthrites ou à des
polyarthrites en majorité séronégatives survenant de
façon contemporaine (21). Le traitement par corticoïdes
des manifestations articulaires est souvent efficace,
indépendamment de l’évolution de l’hémopathie. Dans
certains cas, l’évolution hématologique est favorable
sous corticothérapie.
Des pseudo-polyarthrites rhizoméliques (PPR) et des
maladies de Horton sont également rapportées avec
une prédominance féminine chez le sujet âgé (22).
Leur découverte est souvent associée au diagnostic
des AR, AREB et LMMC. Les corticoïdes sont efficaces
initialement, mais une corticodépendance est décrite
dans un tiers des cas, avec une amélioration temporaire
des cytopénies.
Affections rares
Des glomérulopathies − en particulier les glomérulo-
néphrites extracapillaires − ont été rapportées au cours
de SMD. Il peut également y avoir un syndrome néphro-
tique, et l’association aux LMMC est la plus fréquente
(23). L’évolution est favorable sous VP16 ou hydroxyurée.
Une association entre maladie de Crohn et SMD a été
rapportée, ainsi qu’avec la protéinose alvéolaire (24, 25).
Ces formes associées aux SMD ont été essentiellement
signalées chez des patients asiatiques. Elles étaient
associées à des anomalies caryotypiques du bras court
du chromosome 1 ou du bras long des chromosomes
19 ou 20. La corticothérapie est proposée, mais reste
souvent inefficace.
Anomalies hématologiques auto-immunes
Les SMD sont fréquemment associés à la présence
d’auto-anticorps anti-érythrocytaires, mais l’hémolyse
auto-immune est plutôt rare (26). Les auto-anticorps
sont détectés dans 34 % des cas, et des agglutinines
froides sans hémolyse ni relation avec les besoins
transfusionnels sont mises en évidence dans 62 % des
cas. Ces anticorps sont souvent associés aux AR ou
aux anémies sidéroblastiques. Une association avec
des thrombopénies auto-immunes a également été
rapportée dans la littérature (27, 28). Dans certains cas,

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L’association des syndromes myélodysplasiques aux manifestations auto-immunes
la thrombopénie n’est pas contrôlée par les corticoïdes,
mais la ciclosporine ou la splénectomie peuvent être
efficaces.
Liens physiopathologiques
Les mécanismes de la dérégulation du système immuni-
taire chez des patients ayant un SMD sont peu connus.
Cependant, pour d’autres hémopathies associées à une
insuffisance médullaire telles que l’hémoglobinurie
paroxystique nocturne (HPN) et l’aplasie médullaire,
une réaction auto-immune inflammatoire a été décrite
(29). Au moins une partie des SMD semble être d’ori-
gine auto-immune, avec une réponse à un traitement
par des immunosuppresseurs tels que la ciclosporine
en association avec le sérum antilymphocytaire (SAL).
Des anomalies des biomarqueurs immunologiques
classiques ont été décrites au cours des SMD (7, 30). Une
hypergammaglobulinémie polyclonale est observée
dans les LMMC. Une hypogammaglobulinémie est en
revanche observée dans les anémies sidéroblastiques.
La présence d’une gammapathie monoclonale et d’anti-
corps anti-hématies est 2 fois plus fréquente dans les
LMMC que dans une population témoin. Jusqu’à 50 %
des patients peuvent avoir des anticorps antinucléaires
au cours des SMD, sans conséquence clinique, car
l’association à un lupus est rare. De plus, les anticorps
anticytoplasme des polynucléaires (ANCA) sont positifs
dans 5 % des cas (7). En comparaison, la prévalence
des ANCA est de 2 % dans le groupe des hémopathies
lymphoïdes et de 0 à 1,8 % dans une population témoin.
L’association entre la sévérité des cytopénies et une
diminution du complément a récemment été rappor-
tée, et la présence de cryoglobulines est associée à un
pronostic défavorable (3, 31).
La libération anarchique de cytokines inflammatoires
au cours des SMD a été démontrée (32).
La production d’IL-6 et de TNFα à partir des fibroblastes et
des macrophages est augmentée dans la moelle osseuse
des patients atteints de SMD (4, 33). Le degré d’apoptose
des précurseurs myéloïdes et, en conséquence, la sévérité
des cytopénies sont corrélés aux taux de TNFα. Ce der-
nier et l’interféron γ (IFNγ) augmentent l’expression du
récepteur de mort Fas à la surface des cellules immatures
CD34+ des patients SMD et induisent par ce mécanisme
leur destruction immunologique par apoptose (33). Des
biomédicaments anti-TNF tels que l’infliximab et les IMiD
(thalidomide et lénalidomide) permettent l’inhibition de
l’apoptose des précurseurs myéloïdes des SMD in vitro
avec une efficacité variable in vivo (34). Le TNF-related
apoptosis-inducing ligand (TRAIL) est un inhibiteur de la
différenciation érythroblastique dans les SMD de faible
risque en induisant leur apoptose ; il élimine de façon pré-
férentielle les cellules clonales dans la moelle osseuse des
sujets SMD (35). Le transforming growth factor β (TGFβ)
est impliqué, au cours des SMD, dans l’élimination des
précurseurs hématopoïétiques par des mécanismes auto-
crines stimulant la libération des cytokines telles que
l’IL-6, l’IL-32, l’IFNγ et le TNFα par les cellules du stroma de
la moelle osseuse (36). Ces cytokines inflammatoires sont
responsables de l’altération des fonctions des cellules B
et des cellules NK (natural killer). Le rôle de l’interferon
regulatory factor-1 (IRF-1) est évoqué chez les patients
ayant un SMD avec manifestations auto-immunes et qui
ont des taux plus élevés d’IRF-1 que ceux sans manifes-
tations auto-immunes (8). De plus, dans les SMD, une
dérégulation de l’immunité cellulaire a été suggérée
(tableau II), conduisant à l’élimination de précurseurs
érythroïdes et myéloïdes in vitro par des lymphocytes T
CD8
+
dirigés contre l’antigène WT1, à la présence de
cellules T CD8+ oligoclonales dans la moelle osseuse, à
l’élimination des précurseurs de l’hématopoïèse par des
lymphocytes T cytotoxiques ou des cellules NK et à une
perte de contrôle de la tolérance primaire du système
immunitaire (33, 37-40).
Tableau II. Distribution des lymphocytes chez les patients SMD par rapport aux sujets sains.
Catégorie cellulaire SMD faible risque SMD haut risque Référence
Lymphocytes B   44
Lymphocytes T CD8 + cytotoxiques   39
Treg   41, 43
Cellules T Th17   42
Cellules T γδ   39
Cellules NK   40
: nombre de cellules augmenté ; : nombre de cellules diminué.

Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. VII - n° 2 - avril-mai-juin 2012
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D’autres mécanismes impliquant l’immunité cellu-
laire spécifique ont été rapportés. En dehors du rôle
de cellules T CD8+ oligoclonales et cytotoxiques, une
participation des lymphocytes T régulateurs (Treg) à
la physiopathologie des SMD a été démontrée (41).
Les Treg sont des régulateurs négatifs de la réponse
immunitaire. Ces lymphocytes T CD4+ sont caractérisés
par l’expression de CD25 (chaîne α du récepteur IL-2)
en présence du facteur de transcription Foxp3 et d’une
perte de l’expression du récepteur à IL-7, CD127. Les Treg
jouent un rôle à double tranchant dans la physiopatho-
logie des SMD : il a été rapporté que, dans certains SMD,
l’augmentation du nombre de Treg fonctionnels inhibe
la réaction auto-immune envers des cellules anormales
et favorise la progression de ces SMD vers des LAM (42).
À l’inverse, les sujets souffrant de SMD de faible risque
auraient des Treg défectueux incapables d’inhiber le
système immunitaire et, par conséquent, incapables
de moduler une réponse auto-immune dirigée contre
les cellules clonales de ces SMD. Une récente étude
souligne cette hypothèse en démontrant une activation
des cellules T cytotoxiques chez des patients ayant
un SMD caractérisé par une diminution des Treg (43).
La diminution et l’altération des lymphocytes T γδ
chez les patients ayant un SMD associé à une maladie
auto-immune sont comparables à celles observées
chez des patients atteints d’une affection auto-immune
isolée (39). Les T γδ sont impliqués dans les réponses
immunitaires antituberculeuse et antitumorale. Par
ailleurs, ces cellules régulent la réponse T cytotoxique.
Ces altérations fonctionnelles des T γδ sont probable-
ment impliquées dans la réponse auto-immune de
certaines affections dysimmunitaires et pourraient
favoriser l’apparition d’un SMD.
Conclusion
L’association SMD/MAI est fréquente, et l’apparition
d’une MAI doit faire éliminer un SMD potentiel sous-
jacent. L’apparition des MAI chez le sujet âgé renforce
cette suspicion. De plus, certains SMD résultent d’une
dérégulation du système immunitaire. Ils peuvent
répondre aux traitements immunosuppresseurs tels que
la ciclosporine et le SAL. D’autres approches nouvelles
comme les traitements par anti-TNF, IMiD et thérapies
épigénétiques peuvent influencer favorablement l’évo-
lution de ces SMD. ■
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Références
RÉSUMÉ