Immunologie et onco-hématologie dossier thématique L’association des syndromes myélodysplasiques aux manifestations auto-immunes Associations of myelodysplastic syndromes with autoimmune disorders T. Braun*, O. Fain**, L. Adès* RÉSUMÉ à des manifestations auto-immunes (MAI) en dehors des SMD secondaires à un traitement immunosuppresseur. L’apparition des MAI, surtout au-delà de 60 ans, doit faire éliminer un SMD en cas de cytopénies concomitantes. Les MAI les plus fréquentes sont les vascularites et des dermatoses neutrophiliques au cours des SMD. Cependant, des MAI rares telles que la polychondrite atrophiante ou la maladie de Behçet sont fréquemment associées aux SMD. La dérégulation du système immunitaire s’associe à certaines formes de SMD incluant des sous-populations des cellules NK et des cellules T. Par conséquent, ces patients sont susceptibles de répondre aux traitements immunosuppresseurs classiques ou à des approches thérapeutiques nouvelles telles que les anti-TNF, les IMiD ou des thérapies épigénétiques. Summary »»Les syndromes myélodysplasiques (SMD) s’associent fréquemment Keywords: MDS - AD - Treg - Immunosuppressive treatment. Mots-clés : SMD - MAI - Treg - Immunosuppresseurs. L *Service d’hématologie clinique, hôpital Avicenne, Bobigny. **Service de médecine interne, hôpital JeanVerdier, Bondy. 90 Myelodysplastic Syndromes (MDS) are frequently associated with autoimmune disorders (AD) and should be distinguished from secondary MDS occurring after immunosuppressive treatment. The appearance of AD especially beyond the age of 60 should lead to suspicion of MDS especially if associated with cytopenias. ADs most frequently observed in the setting of MDS are vasculitis and neutrophilic dermatoses. Rare ADs like polychondritis and Behçet disease are frequently associated with MDS. Deregulation of innate and cellular immunity is associated with some distinct types of MDS including NK− and T cells. In consequence, those patients are likely to respond to classical immunosuppressive therapy or novel treatment strategies like anti-TNF, IMiD and hypomethylating agents might be proposed. es syndromes myélodysplasiques (SMD) s’associent fréquemment à des manifestations autoimmunes (MAI), avec une incidence de 10 à 20 % (1-3). La découverte d’une MAI est souvent concomitante de celle d’un SMD ou précède son diagnostic de 6 mois en moyenne. Il faut distinguer les SMD secondaires à certains traitements immunosuppresseurs, tels que le cyclophosphamide ou l’azathioprine, de ceux spontanément associés à des MAI. Un groupe de SMD est manifestement d’origine auto-immune, caractérisé par la libération accrue de cytokines et une myélosuppression induite par les cellules T (4, 5). L’hypothèse auto-immune est soulignée par la réponse aux traitements immunosuppresseurs. Une large étude épidémiologique a montré que les MAI sont associées à un risque augmenté de leucémies aiguës myéloïdes (LAM) et de SMD (6). Dans cette étude, les SMD étaient susceptibles de s’associer à des MAI telles que la polyarthrite rhumatoïde, le syndrome de Goujerot-Sjögren, le lupus, la pseudo-polyarthrite rhizomélique, la périartérite noueuse (PAN), l’anémie hémolytique auto-immune (AHAI) et l’anémie de Biermer. Les liens évoqués entre MAI et SMD étaient les traitements immunosuppresseurs proposés dans les MAI et une prédisposition génétique commune. MAI cliniques au cours des SMD Les MAI le plus fréquemment observées au cours des SMD sont les vascularites et les maladies systémiques ou affections proches, puis les manifestations dermato- Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. VII - n° 2 - avril-mai-juin 2012 L’association des syndromes myélodysplasiques aux manifestations auto-immunes logiques, les arthrites et, enfin, des anomalies biologiques qui ne sont pas toujours symptomatiques (tableau I) [2]. Au sein des SMD, l’association avec une MAI est la plus fréquente, comparativement à d’autres pathologies (23 % versus 4 % [p < 0,0001]) ou aux hémopathies lymphoïdes (5 %) [1]. Les MAI sont le plus fréquemment associées aux anémies réfractaires avec excès de blastes (AREB) et aux leucémies myélomonocytaires chroniques (LMMC). Une étude a ainsi montré que, parmi les patients présentant une association MAI/SMD, 86 % avaient une AREB (1). La fréquence des MAI parmi des LMMC semble augmentée, comme cela a été rapporté chez 19 sujets dans une série de 60 SMD (7). Une récente étude incluant 235 patients atteints d’un SMD, associé à une MAI dans 46 cas, rapporte cependant une distribution des MAI sans prédominance des AREB et des LMMC (3). Certains travaux ont montré une prédominance masculine parmi les SMD avec MAI, allant jusqu’à 71 %, avec une moyenne d’âge située entre 78 et 83 ans (1, 3). En termes cytogénétiques, il ne semble pas exister d’association entre caryotype et MAI en dehors de la maladie de Behçet, avec une distribution classique incluant les anomalies telles que la del(5q), les anomalies du chromosome 7 et la trisomie 8 (2). L’impact des MAI sur le pronostic des patients souffrant de SMD est controversé : une médiane de survie de 9 mois en présence de MAI versus 25 mois sans MAI a été rapportée, mais d’autres études n’ont pas trouvé de différence significative pour la survie entre les 2 groupes, indépendamment des scores pronostiques des SMD (2, 3, 8). L’association d’un SMD et d’une vascularite authentifiée semble être un facteur de mauvais pronostic. des PAN, des micropolyangéites ou des granulomatoses de Wegener. La présence d’une vascularite est un facteur de mauvais pronostic et peut précéder la transformation en LAM. La survenue d’une vascularite dans un contexte de SMD est le plus souvent idiopathique, mais peut être liée aux infections ou aux traitements par antibiotiques ou chimiothérapie, ou à des facteurs de croissance hématopoïétiques. Les vascularites sont sensibles à la corticothérapie, mais l’utilisation des immunosuppresseurs est difficile, compte tenu du risque infectieux et du risque potentiel de favoriser la leucémogenèse. Dans une étude rétrospective de vascularites associées à un cancer, les vascularites des SMD se différenciaient de celles des hémopathies lymphoïdes et de celles des tumeurs solides par des atteintes neurologiques, articulaires et rénales. Enfin, la corticodépendance est plus fréquemment associée à l’absence de guérison (10). Manifestations systémiques Vascularites La majorité des vascularites décrites dans les SMD surviennent chez les patients atteints d’AREB (jusqu’à 70 %) ou de LMMC (9). Soixante pour cent des vascularites sont des vascularites leucocytoclasiques, plus rarement Maladie de Behçet La maladie de Behçet − ou pseudo-maladie de Behçet sans atteinte neurologique ni ophtalmologique − est décrite au cours des SMD (13). La cytogénétique des SMD associés à la maladie de Behçet montre en majorité la présence d’une trisomie 8. Le risque de survenue Polychondrite atrophiante La polychondrite atrophiante s’associe fréquemment aux SMD, dans 5 à 28 % des cas selon les études (11). Elle prédomine chez l’homme (> 80 %), et 40 % des sujets de plus de 60 ans présentant une polychondrite ont un SMD (12). La polychondrite apparaît de façon concomitante au diagnostic de SMD dans 50 % des cas. Ces SMD sont principalement des anémies réfractaires (AR) [60 % des cas], plus rarement des AREB (17 %), des anémies sidéroblastiques et des LMMC (8 % des cas). Le traitement est fondé sur les corticoïdes, la dapsone ou d’autres immunosuppresseurs, avec cependant peu d’efficacité et des complications infectieuses, notamment respiratoires, fréquentes (12). Tableau I. Distribution des MAI au cours des SMD. Berthier S et al. (1) (n = 60) Castro M et al. (45) (n = 162) Okamoto T et al. (46) (n = 153) Enright H et al. (2) (n = 221) De Hollanda A et al. (3) (n = 235) 23 10 10,5 13,6 19,6 43/0 44/19 0/0 60/10 8/10 Polyarthrite (%) 21 44 0 7 13 Maladie systémique (%) 0 19 12,5 0 0 Syndrome de Sweet (%) 0 0 31 0 NR MAI (%) Vascularite/neuropathie (%) Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. VII - n° 2 - avril-mai-juin 2012 91 Immunologie et onco-hématologie dossier thématique d’un SMD et d’une maladie de Behçet est également augmenté au cours de la trisomie 8 constitutionnelle à l’origine d’un syndrome malformatif (14). Le thalidomide est efficace sur l’aphtose et pourrait ralentir l’évolution des SMD. De plus, les agents anti-TNFα (Tumor Necrosis Factor α) tels que l’infliximab sont efficaces dans l’atteinte ophtalmologique de la maladie de Behçet et ont démontré un intérêt thérapeutique dans les SMD (15). Dermatoses neutrophiliques •Syndrome de Sweet Le syndrome de Sweet est fréquemment associé aux hémopathies, en particulier aux LAM (43 %) et aux SMD (13 %) [16]. Il s’agit d’un infiltrat dermique de poly­ nucléaires qui est associé à de la fièvre, des manifestations articulaires, voire, plus rarement, à une atteinte viscérale. Il est principalement observé avant ou lors du diagnostic du SMD, et peut précéder de quelques semaines ou de quelques mois la transformation du SMD en LAM. La corticothérapie peut être efficace, mais les formes réfractaires nécessitent un traitement par immunosuppresseurs, cependant également peu efficace. La ciclosporine permet de réduire les doses de corticoïdes. Certains éléments doivent faire suspecter une hémopathie devant un syndrome de Sweet : une survenue chez l’homme (par contraste avec la prédominance féminine de la forme idiopathique), l’absence d’hyperleucocytose, l’existence d’une anémie ou d’une thrombopénie, l’importance des lésions cutanées, et notamment des éruptions vésiculobulleuses ou ulcérées. Quelques cas de syndrome de Sweet ont été décrits sous G-CSF (Granulocyte Colony-Stimulating Factor) au cours de LAM ou d’aplasies médullaires, ce qui permet d’évoquer le rôle physiopathologique des cytokines (17). Dans les anémies sidéroblastiques associées au syndrome de Sweet, les valeurs d’interleukine 6 (IL-6) et de G-CSF sont en effet très élevées, pouvant expliquer les signes généraux et l’activation des neutrophiles. Certaines formes du syndrome de Sweet ont été traitées avec succès par l’anti-IL-1 (anakinra), indiquant une nouvelle alternative thérapeutique (18). • Pyoderma gangrenosum L’association de cette dermatose neutrophilique a été rapportée au cours des AREB et des LAM principalement. Les pyoderma gangrenosum sont bulleux et ont une évolution ulcéronécrotique. La corticothérapie à forte dose peut contrôler les symptômes (19). • Erythema elevatum diutinum Cette affection rare est décrite comme facteur de mauvais pronostic. Il s’agit de la forme frontière entre vascu- 92 larites et dermatoses neutrophiliques, se traduisant par des nodules ou papules violacées symétriques qui persistent sur les membres supérieurs, la face d’extension des articulations, les mains, les coudes et les genoux (20). L’étude histologique met en évidence une vascularite leucocytoclasique et un infiltrat dermique de polynucléaires. Manifestations articulaires Oligoarthrites et polyarthrites séronégatives Les SMD peuvent s’associer à des oligoarthrites ou à des polyarthrites en majorité séronégatives survenant de façon contemporaine (21). Le traitement par corticoïdes des manifestations articulaires est souvent efficace, indépendamment de l’évolution de l’hémopathie. Dans certains cas, l’évolution hématologique est favorable sous corticothérapie. Des pseudo-polyarthrites rhizoméliques (PPR) et des maladies de Horton sont également rapportées avec une prédominance féminine chez le sujet âgé (22). Leur découverte est souvent associée au diagnostic des AR, AREB et LMMC. Les corticoïdes sont efficaces initialement, mais une corticodépendance est décrite dans un tiers des cas, avec une amélioration temporaire des cytopénies. Affections rares Des glomérulopathies − en particulier les glomérulonéphrites extracapillaires − ont été rapportées au cours de SMD. Il peut également y avoir un syndrome néphro­ tique, et l’association aux LMMC est la plus fréquente (23). L’évolution est favorable sous VP16 ou hydroxyurée. Une association entre maladie de Crohn et SMD a été rapportée, ainsi qu’avec la protéinose alvéolaire (24, 25). Ces formes associées aux SMD ont été essentiellement signalées chez des patients asiatiques. Elles étaient associées à des anomalies caryotypiques du bras court du chromosome 1 ou du bras long des chromosomes 19 ou 20. La corticothérapie est proposée, mais reste souvent inefficace. Anomalies hématologiques auto-immunes Les SMD sont fréquemment associés à la présence d’auto-anticorps anti-érythrocytaires, mais l’hémolyse auto-immune est plutôt rare (26). Les auto-anticorps sont détectés dans 34 % des cas, et des agglutinines froides sans hémolyse ni relation avec les besoins transfusionnels sont mises en évidence dans 62 % des cas. Ces anticorps sont souvent associés aux AR ou aux anémies sidéroblastiques. Une association avec des thrombopénies auto-immunes a également été rapportée dans la littérature (27, 28). Dans certains cas, Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. VII - n° 2 - avril-mai-juin 2012 L’association des syndromes myélodysplasiques aux manifestations auto-immunes la thrombopénie n’est pas contrôlée par les corticoïdes, mais la ciclosporine ou la splénectomie peuvent être efficaces. Liens physiopathologiques Les mécanismes de la dérégulation du système immunitaire chez des patients ayant un SMD sont peu connus. Cependant, pour d’autres hémopathies associées à une insuffisance médullaire telles que l’hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) et l’aplasie médullaire, une réaction auto-immune inflammatoire a été décrite (29). Au moins une partie des SMD semble être d’origine auto-immune, avec une réponse à un traitement par des immunosuppresseurs tels que la ciclosporine en association avec le sérum antilymphocytaire (SAL). Des anomalies des biomarqueurs immunologiques classiques ont été décrites au cours des SMD (7, 30). Une hypergammaglobulinémie polyclonale est observée dans les LMMC. Une hypogammaglobulinémie est en revanche observée dans les anémies sidéroblastiques. La présence d’une gammapathie monoclonale et d’anticorps anti-hématies est 2 fois plus fréquente dans les LMMC que dans une population témoin. Jusqu’à 50 % des patients peuvent avoir des anticorps antinucléaires au cours des SMD, sans conséquence clinique, car l’association à un lupus est rare. De plus, les anticorps anticytoplasme des polynucléaires (ANCA) sont positifs dans 5 % des cas (7). En comparaison, la prévalence des ANCA est de 2 % dans le groupe des hémopathies lymphoïdes et de 0 à 1,8 % dans une population témoin. L’association entre la sévérité des cytopénies et une diminution du complément a récemment été rapportée, et la présence de cryoglobulines est associée à un pronostic défavorable (3, 31). La libération anarchique de cytokines inflammatoires au cours des SMD a été démontrée (32). La production d’IL-6 et de TNFα à partir des fibroblastes et des macrophages est augmentée dans la moelle osseuse des patients atteints de SMD (4, 33). Le degré d’apoptose des précurseurs myéloïdes et, en conséquence, la sévérité des cytopénies sont corrélés aux taux de TNFα. Ce dernier et l’interféron γ (IFNγ) augmentent l’expression du récepteur de mort Fas à la surface des cellules immatures CD34+ des patients SMD et induisent par ce mécanisme leur destruction immunologique par apoptose (33). Des biomédicaments anti-TNF tels que l’infliximab et les IMiD (thalidomide et lénalidomide) permettent l’inhibition de l’apoptose des précurseurs myéloïdes des SMD in vitro avec une efficacité variable in vivo (34). Le TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) est un inhibiteur de la différenciation érythroblastique dans les SMD de faible risque en induisant leur apoptose ; il élimine de façon préférentielle les cellules clonales dans la moelle osseuse des sujets SMD (35). Le transforming growth factor β (TGFβ) est impliqué, au cours des SMD, dans l’élimination des précurseurs hématopoïétiques par des mécanismes autocrines stimulant la libération des cytokines telles que l’IL-6, l’IL-32, l’IFNγ et le TNFα par les cellules du stroma de la moelle osseuse (36). Ces cytokines inflammatoires sont responsables de l’altération des fonctions des cellules B et des cellules NK (natural killer). Le rôle de l’interferon regulatory factor-1 (IRF-1) est évoqué chez les patients ayant un SMD avec manifestations auto-immunes et qui ont des taux plus élevés d’IRF-1 que ceux sans manifestations auto-immunes (8). De plus, dans les SMD, une dérégulation de l’immunité cellulaire a été suggérée (tableau II), conduisant à l’élimination de précurseurs érythroïdes et myéloïdes in vitro par des lymphocytes T CD8+ dirigés contre l’antigène WT1, à la présence de cellules T CD8+ oligoclonales dans la moelle osseuse, à l’élimination des précurseurs de l’hématopoïèse par des lymphocytes T cytotoxiques ou des cellules NK et à une perte de contrôle de la tolérance primaire du système immunitaire (33, 37-40). Tableau II. Distribution des lymphocytes chez les patients SMD par rapport aux sujets sains. Catégorie cellulaire SMD faible risque SMD haut risque Référence Lymphocytes B 44 Lymphocytes T CD8 + cytotoxiques 39 Treg 41, 43 Cellules T Th17 42 Cellules T γδ 39 Cellules NK 40 : nombre de cellules augmenté ; : nombre de cellules diminué. Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. VII - n° 2 - avril-mai-juin 2012 93 Immunologie et onco-hématologie thématique D’autres mécanismes impliquant l’immunité cellulaire spécifique ont été rapportés. En dehors du rôle de cellules T CD8+ oligoclonales et cytotoxiques, une participation des lymphocytes T régulateurs (Treg) à la physiopathologie des SMD a été démontrée (41). Les Treg sont des régulateurs négatifs de la réponse immunitaire. Ces lymphocytes T CD4+ sont caractérisés par l’expression de CD25 (chaîne α du récepteur IL-2) en présence du facteur de transcription Foxp3 et d’une perte de l’expression du récepteur à IL-7, CD127. Les Treg jouent un rôle à double tranchant dans la physiopathologie des SMD : il a été rapporté que, dans certains SMD, l’augmentation du nombre de Treg fonctionnels inhibe la réaction auto-immune envers des cellules anormales et favorise la progression de ces SMD vers des LAM (42). À l’inverse, les sujets souffrant de SMD de faible risque auraient des Treg défectueux incapables d’inhiber le système immunitaire et, par conséquent, incapables de moduler une réponse auto-immune dirigée contre les cellules clonales de ces SMD. Une récente étude souligne cette hypothèse en démontrant une activation des cellules T cytotoxiques chez des patients ayant un SMD caractérisé par une diminution des Treg (43). La diminution et l’altération des lymphocytes T γδ chez les patients ayant un SMD associé à une maladie auto-immune sont comparables à celles observées chez des patients atteints d’une affection auto-immune isolée (39). Les T γδ sont impliqués dans les réponses immunitaires antituberculeuse et antitumorale. Par ailleurs, ces cellules régulent la réponse T cytotoxique. Ces altérations fonctionnelles des T γδ sont probablement impliquées dans la réponse auto-immune de certaines affections dysimmunitaires et pourraient favoriser l’apparition d’un SMD. Conclusion L’association SMD/MAI est fréquente, et l’apparition d’une MAI doit faire éliminer un SMD potentiel sousjacent. L’apparition des MAI chez le sujet âgé renforce cette suspicion. De plus, certains SMD résultent d’une dérégulation du système immunitaire. Ils peuvent répondre aux traitements immunosuppresseurs tels que la ciclosporine et le SAL. D’autres approches nouvelles comme les traitements par anti-TNF, IMiD et thérapies épigénétiques peuvent influencer favorablement l’évolution de ces SMD. ■ Références 1. Berthier S, Magy N, Gil H et al. Myelodysplasias and syste- mic diseases. A non-fortuitous association. 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