Heredité mendelienne
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Centre Hospitalier Universitaire de Nice Mode ères Mode de de transmission transmission des des caract caractères mend éliens mendéliens S. BANNWARTH [email protected] Laboratoire de génétique, CHU de Nice Laboratoire de Biologie Pathologie des Génomes (LBPG), Faculté de Médecine, Nice • Quelques rappels : Les autosomes: les 22 paires de chromosomes identiques dans les 2 sexes. Un Locus: une région où se situe un gène sur le chromosome. Les Allèles: différentes formes que peut avoir un même gène, à un locus donné. Homozygote: individu qui possède 2 allèles identiques à un locus. Hétérozygote: individu qui possède 2 allèles différents à un locus. • Caractères héréditaires : physiologiques ou pathologiques • Calculs valables en terme de probabilité pour de grandes séries par addition d’arbres généalogiques de familles différentes • La transmission d’un caractère peut dépendre : - d’un couple de gènes : caractère monofactoriel dont la transmission suit les lois de l’hérédité monogénique - de plusieurs couples de gènes : caractère plurigénique dont la transmission suit les lois de l’hérédité plurigénique Banques de données… • OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) = Base de données standard des caractères mendéliens connus pathologiques ou non. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim Exemple: MIM ID #143100 (Huntington), MIM ID #100800 (Achondroplasie)…… • ORPHANET = Base de données des maladies rares http://www.orpha.net/ I. Lois de Mendel • s’appliquent exclusivement au génome nucléaire • stipulent que les gènes provenant des 2 parents contribuent pour part égale à la descendance ce qui suppose qu’ils sont toujours exprimés de façon équivalente Différents type de transmission Transmission autosomique dominant Transmission autosomique récessive Transmission liée à l’X (récessive ou dominante) Transmission liée à l’Y Dominance et Récessivité • Système diallélique - a ou x, allèle muté responsable du caractère étudié - A ou X, allèle non muté • Un caractère dominant s’exprime chez l’hétérozygote (Aa ou Xx) • Un caractère récessif ne s’exprime pas chez l’hétérozygote mais uniquement chez les homozygotes (aa ou xx) Transmission autosomique dominante • Une personne atteinte a au moins un parent atteint • Les 2 sexes sont atteints • La transmission se fait par les 2 sexes • Un enfant issu du croisement d’un sujet atteint et d’un sujet non atteint a 1 risque sur 2 d’être atteint : A A A a A aA aA A AA AA Une personne atteinte a au moins un parent atteint Les 2 sexes sont atteints et la transmission se fait par les 2 sexes I aA AA II aA AA AA AA aA AA AA aA AA AA aA AA AA AA AA aA aA AA AAAA III aA Transmission verticale Transmission autosomique récessive • Une personne atteinte a habituellement des parents normaux • Les parents de sujets atteints sont « porteurs sains » • Les 2 sexes sont atteints • La consanguinité des parents accroît l’incidence (augmente la probabilité pour les enfants d’être homozygotes) • Pour un couple ayant un enfant atteint le risque de récurrence pour la grossesse suivante est de 1/4 A a A AA Aa a Aa aa Une personne atteinte a habituellement des parents normaux (porteurs sains) Les 2 sexes sont atteints I aA aA II aa III IV AA AA AA AA aA AA AA AA aA La consanguinité accroît l’incidence > 1/4 aa aA aA AA aa AA Transmission horizontale aa Transmission récessive liée à l’X • Atteint presque exclusivement les garçons (X*Y) • Les garçons naissent habituellement de parents non atteints et les mères sont généralement conductrices asymptomatiques • Les femmes peuvent être atteintes (X*X*) en cas de père (X*Y) atteint et de mère conductrice (X*X) ou parfois par inactivation au hasard de l’X Transmission récessive liée à l’X • Les hommes atteints ne transmettent pas: aucun enfants n’est malade mais toutes les filles sont conductrices X* Y X XX* XY X XX* XY • Les femmes conductrices ont 1 risque sur 2 d’avoir un garçon atteint et 1 risque sur 2 d’avoir une fille conductrice X Y X* X*X X*Y X XX XY I X*X XY II XX XY XX X*X XY XY X*X X*Y III XY IV XY XX X*Y XY XY X*X XX X*X X*Y XY Transmission dominante liée à l’X • Les 2 sexes sont atteints mais les femmes le sont davantage que les hommes. • L’enfant d’une femme atteinte a, quelque soit son sexe, un risque sur 2 d’être atteint. X Y X* X*X X*Y X XX XY • Toutes les filles d’un homme atteint sont atteintes, tous les garçons sont indemnes. X* Y X* Y X XX* XY X XX* XY I XX X*Y II X*X XY XX X*X XY XX X*Y XY X*X XY III XY IV XY XY XY X*X X*X XX X*Y XY Transmission liée à l’Y • Seuls les hommes sont atteints • Les hommes atteints ont toujours un père atteint • Tous les fils d’un homme atteint sont atteints • Il n’existe pas de maladie liée à l’Y I XX XY* II XX III IV XY* XX XY* XY* XX XY XX XY XY XX XY* XX XY* XX XX XY* XY* XY* II. Les pièges…… Une personne atteinte a au moins un parent atteint Les 2 sexes sont atteints et la transmission se fait par les 2 sexes I OO AO II OO AO AO AA AO BO OO OO OO OO AO AO AO AA III OO AO AO AA Autosomique Dominant ???? Dominant lié à l’X ??? Groupe sanguin O : caractère récessif mais très commun Dominant ???? I aA AA II aA AA AA AA aA AA AA aA AA AA III aA AA AA AA AA aA aA aA AA AA AA Transmission autosomique dominante avec non pénétrance Notion de pénétrance La pénétrance d’un caractère d’un génotype donné est définie comme la probabilité qu’une personne présentant ce génotype manifeste le caractère. Par définition, un caractère dominant se manifeste chez un sujet hétérozygote, présente ainsi une pénétrance de 100%. Cependant, de nombreux caractères transmis de façon dominante sautent des générations. L’absence de manifestation d’un trait dominant est appelé: non-pénétrance. Non - pénétrance (I) • Surtout pour les transmissions dominantes • Saut de génération • Pénétrance : nombre de sujets atteints nombre de sujets atteints + nombre d’hétérozygotes sains I aA AA II aA AA AA AA aA AA AA aA AA AA aA AA AA Pénétrance : 4/(4+0) = 1 I aA AA II aA AA aA AA Pénétrance : 4/(4+1) = 0,8 aA AA AA Non - pénétrance (II) • La pénétrance modifie le risque de transmission : risque de transmission = risque théorique (50%) x p (%) • Lorsque la pénétrance n’est pas totale, le risque pour un sujet sain, né d’un individu atteint, de transmettre la maladie n’est pas nul. => Conseil Génétique aA AA AA AA aA aA AA AA AA AA AA aA AA aA aA AA ? aA AA aA aA Conseil Génétique Transmission dominante avec non pénétrance Pénétrance réduite • Maladies à révélation tardive: le génotype est présent à la naissance mais le phénotype ne se manifeste que tardivement. Ex : Chorée de Huntington (destruction des neurones de certaines régions du cerveau -Troubles moteurs, du comportement, perte de mémoire…) Probabilité 1 A A : probabilité de développer les symptômes à un âge donné 0,5 0 B 10 20 30 40 50 60 70 Age Age B : risque pour un enfant issu d’un parent atteint de porter le gène à un âge donné Variabilité d’expression Ex: Syndrome de Waardenburg (surdité avec anomalies de la pigmentation) I II III Surdité Mèche blanche Couleur des yeux Cheveux blancs Syndrome de Waardenburg • Syndrome de surdité avec anomalies de la pigmentation • Transmission autosomique dominante / Dépigmentation inhomogène • Gène PAX3: mutations dans le gène PAX3 localisé sur le chromosome 2q37. PAX3 transactive le promoteur du gène MITF et régule directement MITF (mélanogénèse). >50 mutations connues dans PAX3 Variabilité d’expression • De nombreux caractères ont une expression variable • L’expression variable est liée à la non-pénétrance, surtout observée dans les transmissions dominantes • Exceptionnel dans les maladies récessives • Comme pour la non-pénétrance: d’autres gènes ou facteurs environnementaux ont une influence sur le développement des symptômes Phénomène d’anticipation Ex: Dystrophie myotonique de Steinert I II III Cataracte Myotonie Forme néonatale Maladie de Steinert • Dystrophie musculaire caractérisée par une myotonie et par une atteinte multisystémique associée (troubles cardiaques, cataracte, troubles du sommeil, calvitie) • La + Fréquente des dystrophies musculaires chez l’adulte. • Transmission autosomique dominante avec phénomène d’anticipation. • Gène DMPK: amplification de répétition du trinucléotide CTG situé dans la région 3’ non codante. Phénomène d’anticipation • Tendance de certaines maladies dominantes variables à devenir plus sévères au cours des générations. • Aggravation du phénotype au fur et à mesure des générations • Lié à la présence de mutations instables: triplets répétés de nucléotides • La sévérité du phénotype est corrélée à la taille de l’expansion Ex: Dystrophie myotonique de Steinert - Répétition CTG dans la région 3’ non codante du gène DMPK - individu normal ( 5-37) / sujets atteints (>50 - 2000). Séquestration du l’ARNm dans le noyau. Ex: Achondroplasie I II III Achondroplasie • Forme la fréquente de nanisme. • Transmission autosomique dominante. Gravissime chez les homozygotes, généralement létale à la naissance. • Proportion de néomutations est très élevée (80%) • Gène FGFR3: responsable de la synthèse de récepteur du facteur de croissance des fibroblastes. Néomutations ou mutations de novo • Apparition de l’allèle muté dans l’un des gamètes parentaux à l’origine de la fécondation du sujet atteint. • Surtout pour les transmissions dominantes • Dans les maladies récessives liées à l’X sévères: - une mutation survenue au cours de la méiose masculine peut donner naissance à une fille conductrice (X*X) - une mutation survenue au cours de la méiose féminine peut donner soit une fille conductrice (X*X) soit un garçon atteint (X*Y). • Exceptionnel dans les maladies autosomiques récessives Maladies liées à l’X létales chez les garçons Ex: Incontinentia Pigmenti I II III Incontinentia pigmenti • Anomalies de l’ectoderme et du mésoderme de certains tissus affectant le système nerveux central. • Transmission dominante liée à l’X. • Gène Facteur VIII (Xq28) Gène NEMO (régule la voie NFκB) Maladies liées à l’X létales chez les garçons • Maladies dominantes liées à l’X • L’absence de l’allèle normal est létale avant la naissance • Semble ne toucher que les femmes qui transmettent la maladie à la moitié de leurs filles et à aucun de leurs garçons Inactivation de l’X (lyonisation) • Complique les transmissions liées à l’X • Phénomène de lyonisation: inactivation au hasard chez les filles de l’un des 2 chromosomes X • Rend difficile la distinction entre dominant et récessif Dystrophine Contrôle Sujet atteint Conductrice LU MC Centrum voor Humane en Klinische Genetica - Judith van Deutekom Gène unique Mendelien Pénétrance réduite Multifactoriel avec locus unique majeur Polygénique Multifactoriel Environnemental III. Calcul de la fréquence des gènes • Relation simple entre la fréquence du gène et la fréquence du génotype: Expérience simple: tirage au hasard des gènes dans un pool génique Considérons au niveau d’un locus A deux allèles A1 et A2, ayant une fréquence respectivement de p et q. - Tirons un allèle au hasard du pool génique: il a une probabilité p d’être A1 et q d’être A2. - Tirons un second allèle au hasard : à nouveau la probabilité d’être A1 est p et d’être A2 est q. - La probabilité que les 2 allèles soient A1 est p2, A2 est q2 - La probabilité de tirer un allèle A1 et un allèle A2 est 2pq Distribution de Hardy-Weinberg • Relation simple entre fréquence du gène et celle du génotype • Tirer une personne au hasard dans la population = tirer deux gènes au hasard d’un pool génique Locus autosomique Génotype A1A1 A1A2 A2A2 Fréquence p2 2pq q2 Fréquence des gènes et des génotypes / Le conseil génétique Une maladie autosomique récessive touche 1 nouveau-né/10 000. Fréquence des porteurs ? Phénotype Non atteint Atteint Génotype AA Aa aa Fréquence p2 2pq q2= 1/10 000 q2= 10-4 donc q = 10-2 ou 1/100. 1/100 gènes au locus A est a ; 99/100 sont A (=p) La fréquence des porteurs, 2pq, est : 2 x 99/100 x 1/100 = 1/50 Calcul théorique de risque Si un parent d’un enfant atteint par cette maladie se remarie avec un nouveau conjoint, quel est le risque d’avoir à nouveau un enfant atteint ? ? aA aA ? aa Pour avoir un enfant atteint, les 2 parents doivent être porteurs et le risque est de 1/4 A a A AA Aa a Aa aa Le risque global théorique est donc : risque du parent porteur x risque du nouveau parent x 1/4 1 x 1/50 = 1/200 x 1/4 I aA AA II aA AA AA AA aA AA AA aA AA AA AA AA aA aA aA AA III AA AA aA aA AA Transmission autosomique dominant I aA aA II aA III IV AA aA aA aA AA aa aA aa AA AA Transmission autosomique récessive I X*X XY II XY X*X XY XX X*X XY III X*Y XX XY X*X XX XY XX X*X XY XY X*Y XX IV XY XX Transmission récessive liée à l’X I X*Y XX II XY X*X XY X*X XY XY X*X XY III X*X XY X*Y XX XX XY X*Y XX XY X*X IV XY XY X*X XY X*X X*X XY X*X XY X*Y XX X*X XY XY Transmission dominante liée à l’X I XY* XX II XY* XX XY* XX XY* XX XY III XX XY* XY* XY* XY* XX XX XY IV XY* XX XY* XY Transmission dominante liée à l’Y XY XY
