La chimiothérapie préopératoire des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC)

MISE AU POINT
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La Lettre du Pneumologue - Volume VI - no4 - juillet-août 2003
La chimiothérapie préopératoire des cancers bronchiques
non à petites cellules (CBNPC)
Preoperative chemotherapy
in resectable non-small-cell lung cancer (NSCLC)
●A. Depierre*, V. Westeel*, P. Jacoulet*
* Service de pneumologie, CHU de Besançon.
Résumé : Les nombreux essais de phase II réalisés autour de la chimiothérapie préopératoire des cancers bronchiques non à petites
cellules ont permis d’acquérir de nombreuses données. Cette chimiothérapie a une toxicité acceptable lorsqu’elle est réalisée par une
équipe pluridisciplinaire entraînée. Elle est efficace sur la tumeur, avec des taux de réponses tumorales proches de 70 % et des taux
de réponses complètes histologiques voisins de 10 %. Actuellement, on dispose seulement de 3 essais randomisés comparant la chi-
miothérapie préopératoire et la chirurgie seule. Les deux premiers sont de très petits essais, numériquement parlant. Les trois essais
plaident en faveur de la chimiothérapie, sans pouvoir encore prétendre l’imposer comme un standard thérapeutique. L’efficacité de la
chimiothérapie préopératoire semble s’exercer essentiellement sur les micrométastases, ce qui pourrait expliquer son activité préfé-
rentielle dans les stades précoces. Ses avantages sont nombreux par rapport à la chimiothérapie adjuvante ou postopératoire. Elle
permet de connaître rapidement la chimiosensibilité d’une tumeur et de réduire la durée d’administration chez les patients résistants.
L’observance thérapeutique y est meilleure. Ses résultats pourraient modifier les stratégies thérapeutiques comme celle qui consiste
à ne proposer la chirurgie dans les stades IIIA qu’aux patients ayant bénéficié d’une fonte des adénopathies médiastinales sous chi-
miothérapie initiale, en proposant aux autres une radiothérapie. La chimiothérapie préopératoire permet une augmentation du taux
de résécabilité des tumeurs IIIA, voire, dans certains cas, des tumeurs IIIB. Elle permet, dans certaines circonstances, une économie
de tissu pulmonaire, sans qu’on sache encore si ces deux derniers avantages ont un intérêt pour le patient en termes de survie.
Mots-clés : Chimiothérapie préopératoire - Cancers bronchiques - Cancers bronchiques non à petites cellules.
Summary: Numerous data are available from phase II trials of preoperative chemotherapy for non-small-cell lung cancer. Pre-ope-
rative chemotherapy is feasible and its toxicity is acceptable for experienced multidisciplinary teams. It is effective with response
rates around 70% and a complete response in approximately 10% of patients. Only 3 randomized trials comparing preoperative
chemotherapy to surgery alone have been published. The first 2 have included few patients. They all are in favour of preoperative
chemotherapy but insufficient for considering preoperative chemotherapy as standard treatment. Preoperative chemotherapy
seems particularly active against micrometastases, which could explain its preferential effect in early stages. When compared
with postoperative chemotherapy, preoperative chemotherapy has many advantages. Chemosensitivity can be evaluated and the-
refore chemotherapy duration reduced in chemoresistant tumours. Chemotherapy is more easily accepted before surgery and
treatment compliance is better. Considering that downstaging has been reported as being a favourable prognostic factor, refi-
nements of therapeutic strategies might derive from the preoperative use of chemotherapy with surgery of N2 disease confined
to downstaged tumours. There are 2 more potential advantages whose effect on survival have also to be evaluated: increased
resectability rates in stage IIIa and in some cases of stage IIIb disease, and reduction of the extent of pulmonary resection.
Keywords: Preoperative chemotherapy - Lung cancer - Non-small-cell lung cancer.
L
a chimiothérapie préopératoire porte en elle beau-
coup d’espoirs. Les stratégies combinées ont apporté
les progrès les plus notables des dix dernières années
de Dillman du CALGB. Dans cet essai, l’association chimio-
thérapie et radiothérapie, dans les cancers localisés mais non
résécables, permettait de doubler la survie à 10 ans des cancers
ainsi traités par rapport à la radiothérapie seule. Même si le
taux de guérisons pouvait apparaître faible aux yeux des impa-
tients, le nombre élevé de cancers bronchiques pris en charge
en matière de prise en charge thérapeutique des CBNPC. Il
faut se rappeler en préambule les résultats à long terme de l’essai

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La Lettre du Pneumologue - Volume VI - no4 - juillet-août 2003
chaque année offre quelques milliers de guérisons supplémen-
taires. Les résultats de cet essai parurent suffisamment impor-
tants pour qu’un autre grand groupe coopérateur, le RTOG
(Radiotherapy Oncology Group), le reproduise à l’identique.
Les résultats furent exactement les mêmes sur un plus grand
nombre de patients, de telle sorte que l’association séquentielle
chimiothérapie suivie de radiothérapie devint le standard du
traitement des cancers bronchiques non à petites cellules loca-
lisés mais non résécables (en langage TNM, les stades IIIA non
résécables et les stades IIIB). Un essai français renforçait encore
les arguments en faveur de la chimiothérapie comme traitement
d’induction avant la radiothérapie.
L’ÉTAPE INITIALE
DE LA CHIMIOTHÉRAPIE ADJUVANTE
Dans le même temps, les cliniciens cherchaient à améliorer les
taux de guérison des CBNPC opérés. Ils adoptèrent initialement
une stratégie de prudence. La chimiothérapie, lors des premiers
essais, n’avait pas encore fait la preuve de son efficacité sur la
survie des patients atteints d’une tumeur métastasée. Il semblait
raisonnable de commencer par la chirurgie et de n’administrer
le traitement expérimental qu’en dernier. Cette attitude avait
l’inconvénient de donner la chimiothérapie à l’ensemble des
patients sans connaître leur chimiosensibilité.
De très nombreux essais furent menés. La méta-analyse du Non-
Small-Cell Lung Cancer Collaborative Group (NSCLCCG)
reprenait, dans un projet très ambitieux, l’ensemble des essais
randomisés comparant une thérapeutique standard et son asso-
ciation à la chimiothérapie. Elle permit de confirmer que l’asso-
ciation séquentielle chimiothérapie-radiothérapie améliore la
survie des patients ainsi traités par rapport à ceux recevant la
radiothérapie seule. Toutefois, elle objectivait que le gain qu’on
pouvait espérer de la chimiothérapie postopératoire ou adju-
vante n’excédait pas 5 %, et la puissance statistique de la méta-
analyse ne permettait pas de conclure à la signification statis-
tique de ce gain de 5 %.
Néanmoins, des équipes estimèrent les progrès de la chimio-
thérapie moderne suffisants pour commencer de nouveaux
essais randomisés avec suffisamment de patients pour démon-
trer la réalité de ce faible gain.
Actuellement, sur les quatre grands essais internationaux en-
trepris, les résultats de l’essai ALPI et de l’essai IALT ont été
présentés.
L’essai ALPI est un essai ayant inclus un grand nombre de
patients (1 209) et, pourtant, le faible gain obtenu, d’environ
5%, n’est pas encore statistiquement significatif.
L’essai IALT a été présenté au dernier congrès de l’ASCO
(Le Chevalier, 2003 #1745). Il comprenait un nombre élevé de
patients (1 867). Le gain de survie observé dans le bras de
chimiothérapie adjuvante est conforme aux données antérieures
(gain de 5 % à 5 ans) et la différence est statistiquement signi-
ficative en raison du grand nombre de patients inclus dans
l’essai.
Cet ensemble amenait naturellement les cliniciens à introduire
la chimiothérapie d’induction chez les patients opérables.
LES ESSAIS DE PHASE II
Initialement, l’idée dominante fut que ces chimiothérapies
devaient être intensives car elles s’adressaient à des patients
plus jeunes, en bon état général, porteurs de petites tumeurs
encore peu délabrantes, d’autant plus que ces chimiothérapies
devaient être de courte durée avant l’acte chirurgical (2, au
maximum 3 cycles). C’est ainsi que furent privilégiées les tri-
thérapies (MIP : mitomycine, ifosfamide et cisplatine, schéma
que l’on retrouve dans l’essai de Rosell et dans l’essai français
MIP 91, ou le schéma MVP : mitomycine, vinblastine et cis-
platine, utilisé par plusieurs groupes américains et canadiens).
Cette idée fut, par la suite, abandonnée en raison de sa trop
grande toxicité et, actuellement, la totalité des essais en cours
utilise des bithérapies, comprenant toujours du cisplatine (ou
un dérivé). En effet, ici comme dans les autres circonstances,
le cisplatine reste incontournable.
De l’ensemble des essais de phase II réalisés, et il y en eut beau-
coup, on peut tirer les leçons suivantes :
–la chimiothérapie préopératoire est réalisable avec une mor-
bidité et une mortalité induites acceptables, même si celles-ci
se révéleront, dans les grandes études, plus importantes que pré-
vues. Elles sont essentiellement liées à la suture bronchique et
à sa complication, la fistule associée à un pyothorax. Elles sem-
blent s’observer de manière privilégiée après la chirurgie d’exé-
rèse des tumeurs N2 ;
–la fibrose médiastinale générée par la chimiothérapie se ren-
contre essentiellement dans les cas d’atteinte médiastinale ini-
tiale et cette fibrose est chirurgicalement dissécable, sans dif-
ficulté majeure, entre les mains d’un chirurgien entraîné à cette
chirurgie thoracique ;
–le taux de réponses objectives est voisin, dans tous les
essais, de 60 voire 70 %, et le taux de réponses complètes
histologiques avoisine les 10 %. Ces taux sont bien la démons-
tration que l’efficacité de la chimiothérapie est liée, dans le
cancer du poumon comme ailleurs, au volume tumoral pris
pour cible ;
–l’efficacité sur les adénopathies médiastinales conduisant à
un downstaging (diminution du stade) médiastinal (passage du
stade N2 au stade N0) est un facteur pronostique important.
Ces conclusions sont issues de l’analyse d’une trentaine d’essais
totalisant plus de 1 000 patients.
LES ESSAIS RANDOMISÉS
Les essais comparant une chimiothérapie préopératoire suivie
d’une chirurgie d’exérèse et la seule chirurgie d’exérèse sont
au nombre de trois actuellement : ce sont l’essai de Rosell,
l’essai de Roth et l’essai français MIP 91. Ces trois essais sont
de valeur inégale, les deux premiers comprenant un nombre
faible de patients, ce qui enlève beaucoup de valeur aux résul-
tats observés (60 patients dans chacun de ces essais). Il n’est
peut-être pas utile de détailler ces trois essais, abondamment
présentés dans la littérature. On peut essayer d’en tirer les
conclusions suivantes :
– ils sont tous les trois en faveur de la chimiothérapie préopé-

ratoire, les 2 premiers pour les stades IIIa et le dernier surtout
en faveur des stades plus précoces I et II ;
–les courbes de survie, dans les 3 essais, divergent progressi-
vement pour atteindre une différence maximale vers 3 ans, qui
reste stable au-delà ;
–la valeur de cette différence au-delà de 3 ans est pour l’instant
difficile à définir. Dans l’essai le plus pessimiste, l’essai français,
cette différence est voisine de 10 % (tableau I) ;
fiée par la chimiothérapie préopératoire (figure 1). Cette absence
de résultat sur la probabilité de récidive locorégionale est en
contradiction avec l’important downstaging médiastinal observé
dans la plupart des études. Cette stérilisation des adénopathies
médiastinales (passage d’un N2 prouvé par médiastinoscopie
avant induction à un N0 histologique lors de l’examen anatomo-
pathologique de la pièce opératoire) est fréquente après chimio-
thérapie. C’est, dans toutes les analyses, un facteur pronostique
important. Pourtant, la fréquence des rechutes médiastinales ne
semble pas modifiée. Ce résultat avait aussi été retrouvé dans
l’étude de Le Chevalier évaluant la chimiothérapie d’induction
avant radiothérapie. Il faudrait donc admettre que l’étude histo-
logique des ganglions lymphatiques n’est pas suffisante à elle
seule pour prédire la rechute locorégionale. En revanche, elle
semble être un bon marqueur de l’efficacité sur les micrométas-
tases, comme si un ganglion médiastinal n’était ni plus ni moins
qu’une métastase.
Cette question est intéressante. L’idée progresse que le moment
le plus opportun pour faire la médiastinoscopie ne se situerait pas
avant la chimiothérapie d’induction. Il pourrait, en effet, être très
intéressant de la faire à la fin de la chimiothérapie préopératoire,
mais on connaît mal la morbidité de cet acte réalisé après traite-
ment d’induction. L’important serait de savoir si, après induc-
tion, le médiastin est nettoyé et ouvre la voie de la chirurgie ou
s’il est encore envahi, facteur de mauvais pronostic, légitimant
alors une radiothérapie. Des auteurs se sont engagés dans cette
voie. Certains ont expérimenté la possibilité de faire deux médias-
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Figure 1. Probabilité de rechute (essai préopératoire français).
p = 0,01
40
30
20
10
012345
années
Pourcentage de métastases
p = 0,52
100
90
80
70
60
50
40 12345
années
Pourcentage de contrôle local
Chimiothérapie préopératoire Chirurgie première
Tableau I. Différence de survie entre les deux bras de l’essai français
MIP 91 (date de point : septembre 2002).
Survie (ans) CT + CH* (%) CH** (%) Différence (%) p
1 76,5 73,3 3,2 0,48
2 59,2 52,3 6,9 –
3 52,0 41,5 10,5 0,04
4 45,2 36,3 8,9 –
5 41,3 31,6 9,7 0,06
*CT + CH : chimiothérapie préopératoire + chirurgie ; ** CH : chirurgie seule.
–l’efficacité de la chimiothérapie semble s’exercer préféren-
tiellement contre les micrométastases. La probabilité de faire une
métastase est diminuée de manière significative (p = 0,01) alors
que la probabilité de présenter une récidive locale n’est pas modi-

si cette dernière a été rendue possible par la chimiothérapie, ou
d’une radiothérapie si la chirurgie reste impossible ou si la résec-
tion a été incomplète. Un essai randomisé américain (Intergroup
0139) ayant pour objectif de répondre à cette question est en
cours. Un essai vient d’être publié sur le meilleur traitement
local après chimiothérapie d’induction (radiothérapie ou chi-
rurgie) dans les stades IIIaN2. Cet essai manque de puissance
statistique en raison du faible nombre de patients inclus
(75 patients). Mais il ne met pas en évidence de différence entre
les deux types de traitements locaux et repose ainsi, de manière
claire, la question du traitement local le plus adapté aux formes
localement avancées.
●
●Économie de tissu pulmonaire : c’est un sujet passionnant
qui commence à être abordé. Il se pose en ces termes : après
une chimiothérapie d’induction, il arrive que le bilan préopé-
ratoire immédiatement avant la chirurgie et les constatations
peropératoires indiquent qu’une lobectomie est possible là où
seule une pneumonectomie était initialement réalisable. On
conçoit tout l’intérêt d’une telle économie d’exérèse. La mor-
bidité et la mortalité d’une pneumonectomie sont beaucoup plus
importantes que celles d’une lobectomie. Les séquelles respi-
ratoires d’une pneumonectomie sont sans commune mesure
avec celles d’une lobectomie, en particulier en matière d’ergo-
nomie du travail. Néanmoins, si quelques chirurgiens ont com-
mencé à travailler sur le sujet, on manque cruellement de don-
nées, en particulier sur le taux de récidives locales que pourrait
induire une telle économie. Il serait intéressant que tous les chi-
rurgiens adoptant cette attitude regroupent rapidement leurs
résultats.
●
●Évaluation du TNM : c’est la difficulté essentielle posée par
la chimiothérapie préopératoire. Elle prive le clinicien d’un
TNM histologique tel qu’il est évalué par l’acte opératoire.
Néanmoins, dans les cancers bronchiques non résécables ou non
opérables, il a toujours été nécessaire d’évaluer les cancers bron-
chiques et de les classer selon le code TNM sans disposer d’un
abord chirurgical préalable.
PROSPECTIVES
Il y a actuellement quatre grands essais en cours qui testent
directement l’apport de la chimiothérapie préopératoire asso-
ciée à la chirurgie, comparée à la chirurgie seule. Ces essais
avancent lentement. Il s’agit d’un essai anglais (MRC LU 22),
d’un essai américain (INT S 990), d’un essai italien (CHEST)
et, enfin, d’un essai plus européen, dirigé par Rosell (NATCH).
Ces essais ne sont malheureusement qu’à mi-parcours pour la
plupart et leurs résultats ne seront pas connus avant 3 ans mini-
mum. Seuls leurs résultats définitifs, s’ils plaident eux aussi en
faveur de la chimiothérapie, feront de cette technique de prise
en charge un standard thérapeutique.
De très nombreuses questions restent en suspens actuellement.
Nous en avons abordé quelques-unes : l’augmentation de la
résécabilité, l’économie de tissu pulmonaire. Des points aussi
essentiels que la durée et le schéma idéal de la chimiothérapie
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tinoscopies en termes de morbidité et de faisabilité. Il ne semble
pas que cela puisse facilement relever de la routine. Il est pos-
sible que le PET scan permette de répondre plus facilement à
cette question.
À ce stade, en termes de médecine fondée sur les preuves, il est
évident qu’il est encore trop tôt pour admettre définitivement la
chimiothérapie préopératoire comme un traitement standard
opposable des cancers bronchiques résécables et opérables. Il
semble néanmoins qu’on soit autorisé à la pratiquer, au sein
d’équipes entraînées.
AVANTAGES D’UNE CHIMIOTHÉRAPIE PRÉOPÉRATOIRE
SUR UNE CHIMIOTHÉRAPIE ADJUVANTE
Dans le tableau II, les principaux justificatifs de la chimio-
thérapie préopératoire ont été résumés. Certains ont déjà
été exposés précédemment, comme l’action sur les micromé-
tastases, l’évaluation et l’intérêt du downstaging. Il est inté-
ressant d’insister sur quatre autres points particuliers : le test
de chimiosensibilité, l’augmentation de la résécabilité, l’écono-
mie du tissu pulmonaire et l’évaluation du TNM. Ces quatre
points sont évidemment l’apanage exclusif de la chimiothérapie
préopératoire.
Tableau II. Justifications du meilleur moment pour l’application
d’une chimiothérapie par rapport à la chirurgie.
Position de la chimiothérapie Pré- Post-
Juger de l’efficacité (test de chimiosensibilité) ++ –
Observance (tolérance) ++ +
Augmenter la résécabilité ++ –
Destruction des micrométastases ++ ++
Économie de tissu pulmonaire + (?) –
Évaluation du TNM préthérapeutique – +
Évaluation du downstaging ++ –
●
●Test de chimiosensibilité : son sens est évident, mais son uti-
lité a évolué. Il fut conçu initialement comme une possibilité
de classer la tumeur comme étant chimiosensible ou chimioré-
sistante. Cette distinction n’est pas très utilisable en pratique.
En revanche, connaître rapidement la sensibilité d’une tumeur
à une chimiothérapie donnée permet de l’arrêter si elle est inef-
ficace. On diminue ainsi la toxicité potentielle chez les non-
répondeurs. La réponse à cette question est le plus souvent obte-
nue avec seulement deux cycles de chimiothérapie.
●
●Augmentation de la résécabilité : il semble acquis que la chi-
miothérapie préopératoire augmente la résécabilité des tumeurs
de stade IIIA N2. En revanche, rien ne permet actuellement de
savoir si le malade en tire un bénéfice en termes de survie. Dans
cette situation (non-résécabilité initiale), le traitement de réfé-
rence est une chimiothérapie suivie de radiothérapie. Il faut donc
comparer ce traitement de référence à une stratégie comprenant
une chimiothérapie première suivie d’une exérèse chirurgicale

ne sont pas élucidés. C’est dans ce but que l’Intergroupe fran-
cophone de cancérologie thoracique (IFCT) a commencé, en
juillet 2001, l’essai IFCT 0002. Il teste deux schémas de chi-
miothérapie. Après deux cycles initiaux de chimiothérapie pré-
opératoire, le premier schéma comprend deux autres cycles pré-
opératoires chez les seuls répondeurs. Il est comparé à un
deuxième schéma où, toujours après deux cycles initiaux de
chimiothérapie préopératoire, les deux autres cycles, chez les
répondeurs, sont effectués en postopératoire. Il compare aussi
deux associations en termes de tolérance et de faisabilité : l’asso-
ciation carboplatine-paclitaxel et l’association cisplatine-
gemcitabine. Actuellement, 200 patients ont été inclus, sur les
522 prévus par le protocole.
CONCLUSION
Au terme de 15 années d’efforts et d’essais nombreux, la chi-
miothérapie préopératoire acquiert progressivement droit de cité
dans la prise en charge stratégique des cancers bronchiques non
à petites cellules, sans être encore devenue un standard obliga-
toire. Ses avantages sont nombreux par rapport à la chimiothé-
rapie adjuvante. Elle permet de connaître rapidement la chimio-
sensibilité de la tumeur et d’en réduire la durée, donc la toxicité,
chez les patients résistants. L’observance thérapeutique en est
meilleure. Elle permet d’évaluer l’efficacité sur les structures
ganglionnaires quand elles sont envahies, ce qui devrait donner
lieu à un affinement des stratégies thérapeutiques. Elle permet
une augmentation du taux de résécabilité des tumeurs IIIA, voire,
dans certains cas, des tumeurs IIIB. Elle permet, dans certaines
circonstances, une économie de tissu pulmonaire, sans qu’on
sache encore si ces deux derniers avantages ont un intérêt pour
le patient en termes de survie. Enfin, son efficacité sur les micro-
métastases a été amplement démontrée. ■
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