I. TOUITOU

1er cycle – PCEM2 – MI5 – Génétique moléculaire et clinique
Année Universitaire 2008-2009
DEFINITIONS
PATHOLOGIE HEREDITAIRE SIMPLE
Généralités
- Définitions
- Différents
iff
modes
d de
d transmission
i i
Exemples
- AD, AR, XR
- Exemple d’hétérogénéité génétique de locus: les rétinites pigmentaires
L
Locus:
Locus
:
Allèle:
Allèle:
Homozygote::
Homozygote
Hétérozygote::
Hétérozygote
Anomalies apparentes de la transmission mendélienne
Génotype:
Génotype:
Haplotype:
Phénotype::
Phénotype
L’HEREDITE
PATHOLOGIE HEREDITAIRE SIMPLE
Multifactorielle
Mendélienne
POLYGENIQUE
Jusqu’à 50 gènes
en même temps
OLIGOGENIQUE
Quelques
Que
ques gè
gènes
es een même
ê e temps
e ps
digénique, trigénique
MONOGENIQUE
1 gène
Environnement
I. TOUITOU
Position spécifique sur un chromosome: gène ou non
Différentes versions de la séquence d’ADN en un locus donné
2 allèles identiques en un locus donné
En un locus donné: 2 allèles différents
- Héterozygote simple: un sauvage + un variant
- Hétérozygote composite: deux variants différents
En deux loci différents : Double hétérozygote
yg
Composition génétique d’un individu en 1 ou plusieurs locus
Composition génétique d’une partie ou de tout le chromosome
Ensemble des caractères observés résultant de l’interaction
du génotype avec les facteurs de l’environnement
Maladies Mendéliennes:
Mendéliennes: affections
- Monogéniques
- A mode de transmission simple (lois de Mendel)
Nombreuses: 4000
- > 60% Autosomiques Dominantes
- ~ 30% Autosomiques Récessives
- < 10% Lié
Liées à l ’X
A retentissement phénotypique important
beaucoup létales (voies du métabolisme) fausses couches
(Mise ligne 15/10/08 – LIPCOM-RM)
Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes
1er cycle – PCEM2 – MI5 – Génétique moléculaire et clinique
Année Universitaire 2008-2009
ASPECTS de la TRANSMISSION
(Ségrégation; Distribution)
MODES DE TRANSMISSION
I
Quel chromosome porte le gène?
- Autosomiques
Autosomiques:: gène sur 1 des 22 paires d ’autosomes
- Liés
Lié à l’X:
l’X: gène
è sur l’X
Comment s’exprime la maladie?
- Caractère dominant
dominant::
s’exprime même si l’individu ne possède qu’un allèle muté au locus morbide
- Caractère récessif:
récessif:
ne s’exprime que si les 2 allèles sont mutés au niveau du locus morbide
II
III
Trait dominant: vertical
Trait récessif: horizontal
I
Mode de transmission
Déduit de l’observation de l’arbre généalogique = pedigree
II
III
AD: HYPERCHOLESTEROLEMIE FAMILIALE
EXEMPLES
Autosomiques Dominantes
Récessives
-1/500 naissances
- 5% des sujets <60 ans avec IDM
Liées à l’X
Liées à l’Y
(hérédité
holandrique)
Dominantes
Hypertrichose auriculaire
Synostose radio-cubitale
Récessives
- Taux sériques élevés de cholestérol (3-6g/l) et LDL (>2g/l)
- Xanthomes (dépots graisseux tendons)
- Xanthelasma (paupières)
- Atteinte cardiovasculaire précoce
(athérosclérose coronarienne)
- Formes graves: homozygotes:
1/4 x 1/500 x 1/500 = 1/106
taux très élevé de cholestérol (6-12g/l)
IDM dans l’enfance et mort avant 30 ans par coronaropathie
- Gène (chr 19): déficit fonctionnel du récepteur des LDL
I. TOUITOU
(Mise ligne 15/10/08 – LIPCOM-RM)
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1er cycle – PCEM2 – MI5 – Génétique moléculaire et clinique
AR: MUCOVISCIDOSE (Cystic Fibrosis)
- 1/4000 naissances
- Maladie AR létale la plus fréquente chez les caucasiens
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XR: DALTONISME
Anomalies de la vision rouge/vert: 8% hommes caucasiens
Protéines pigmentaires synthétisées par les cônes (1 couleur par cône)
3 gènes de la vision des couleurs: chr 7 (bleu); chr X (rouge et vert)
- Grave: Pathologie des sécrétions exocrines.
Début variable (anténatal-40ans). 90% pédiatrique (2-10 ans).
- Poumons : infections à répétition.
- Pancréas : dans 85% des cas. Enfants dénutris
- Canaux déférents : agénésie = stérilité
- Gène (chr 7): CFTR canal chlore
- 1 mutation principale: p.F508del; plus de 1000 mutations connues
- La plupart des patients = Hétérozygotes composites
Gène ancêtre
700 mill années
Rhodopsine
Bleu
500 mill années
Vert
Rouge
g
30 mill
ill années
é
3 types de chromosomes X normaux: Rouge: 1 gène, vert: 1 à 3 (voire plus)
XR: DALTONISME
XR: HEMOPHILIE
Niveau protéine: vert et rouge: 98% homologie
Recombinaisons inégales non pathologiques
Normal
Recombinaisons inégales pathologiques
- Vision dichromatique: impossible de voir rouge ou vert
Normal
Protanopie
Deutéranopie
Normal
- Vision trichromatique anormale: difficultés à
différencier rouge et vert recombinaisons intragéniques
I. TOUITOU
ou
Gènes des facteurs VIII et IX
prothrombine
Saignements au moindre choc
Mort à l’adolescence ou jeune adulte
Transfusions améliorent mais SIDA début 1980!
Hémophilie A: gène du facteur VIII (Xq28)
1/10000
Pedigree de la reine Victoria d ’Angleterre
Mutabilité élevée du gène (3.105)
Différents types de mutations dont
insertion séquence répétée L1
Hémophilie B: gène du facteur IX (Xq27)
1/30-50000
(Mise ligne 15/10/08 – LIPCOM-RM)
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thrombine
1er cycle – PCEM2 – MI5 – Génétique moléculaire et clinique
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RETINITES PIGMENTAIRES
1/3000: groupe majeur du handicap visuel génétique
- perte de la vision nocturne par dégénérescence des bâtonnets
- puis rétrécissement du champ visuel (vision en tunnel) et cécité
- > 70 gènes responsables de RP et syndromes apparentés
Ex: rhodopsine, périphérine…
Tout type de transmission:
- Monogénique: AR (la moitié), AD, lié à l’X,
- Digénique
Ex: Bardet-Biedl Syndrome (BBS)
RP, polydactylie, obésité, Retard Mental…
bi ou tri-allélique (2 mutations BBS2 + 1 mutation BBS6)
- Mitochondriale
ANOMALIES APPARENTES DE
LA TRANSMISSION MENDELIENNE
Aspect de transmission verticale pour des maladies récessives
Fréquence élevée du gène
- AR :
pas de saut de génération (aspect de pseudodominance)
allèle muté fréquent dans la population ou consanguinité
- XR : filles atteintes et transmission apparente père au fils
Ex: déficit G6PD chez les noirs américains: 18% femmes hétérozygotes
- 1% femmes = homozygotes : pleine expression
- 10% hommes atteints
ANOMALIES APPARENTES DE
LA TRANSMISSION MENDELIENNE
Absence de la mutation chez les ascendants
Néomutations
Explique pourquoi pas de disparition de la maladie malgré la sévérité des
symptômes dans certaines maladies.
- AD :
parents non atteints
A
Acrocéphalosyndactylie,
é h l
d t li Achondroplasie,
A h d l i
Sclérose tubéreuse…(>80% néomutations)
- XR : mère non porteuse
DMD: on attendrait une disparition de 1/3 des gènes à chaque génération
I. TOUITOU
(Mise ligne 15/10/08 – LIPCOM-RM)
Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes