I. TOUITOU

1er cycle – PCEM2 – MI5 – Génétique moléculaire et clinique Année Universitaire 2008-2009
Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes
I. TOUITOU (Mise ligne 15/10/08 – LIPCOM-RM)
Généralités
- Définitions
iff d d i i
PATHOLOGIE HEREDITAIRE SIMPLE
-D
iff
érents mo
d
es
d
e transm
i
ss
i
on
Exemples
- AD, AR, XR
- Exemple d’hétérogénéité génétique de locus: les rétinites pigmentaires
Anomalies apparentes de la transmission mendélienne
LL
Position spécifique sur un chromosome: gène ou nonPosition spécifique sur un chromosome: gène ou non
DEFINITIONS
L
ocus
L
ocus::
AllèleAllèle::
HomozygoteHomozygote::
HétérozygoteHétérozygote::
Position
spécifique
sur
un
chromosome:
gène
ou
nonPosition
spécifique
sur
un
chromosome:
gène
ou
non
Différentes versions de la séquence d’ADN en un locus donnéDifférentes versions de la séquence d’ADN en un locus donné
2 allèles identiques en un locus donné2 allèles identiques en un locus donné
En un locus donné: 2 allèles différents En un locus donné: 2 allèles différents
-- Héterozygote simple: un sauvage + un variantHéterozygote simple: un sauvage + un variant
-- Hétérozygote composite: deux variants différentsHétérozygote composite: deux variants différents
En deux loci différents : Double hétéroz
yg
ote En deux loci différents : Double hétéroz
yg
ote
GénotypeGénotype: :
Haplotype:Haplotype:
PhénotypePhénotype::
ygyg
Composition génétique d’un individu en 1 ou plusieurs locusComposition génétique d’un individu en 1 ou plusieurs locus
Ensemble des caractères observés résultant de l’interactionEnsemble des caractères observés résultant de l’interaction
du génotype avec les facteurs de l’environnementdu génotype avec les facteurs de l’environnement
Composition génétique d’une partie ou de tout le chromosomeComposition génétique d’une partie ou de tout le chromosome
L’HEREDITE
Mendélienne Multifactorielle
Que
l
ques
gè
n
es
e
n m
ê
m
e
t
e
m
ps
OLIGOGENIQUEOLIGOGENIQUE
POLYGENIQUEPOLYGENIQUE
Jusqu’à 50 gènes
en même temps
MONOGENIQUEMONOGENIQUE
1 gène
Que ques gè es e ê e e ps
digénique, trigénique
Environnement
M
aladies Mendéliennes
M
aladies Mendéliennes: affections: affections
PATHOLOGIE HEREDITAIRE SIMPLE
-- MonogéniquesMonogéniques
--A mode de transmission simple (lois de Mendel)A mode de transmission simple (lois de Mendel)
Nombreuses: 4000
- > 60% Autosomiques Dominantes
- ~ 30% Autosomiques Récessives
10% Lié à l
’X
-<
10%
Lié
es
à
l
’X
A retentissement phénotypique importantA retentissement phénotypique important
beaucoup létales (voies du métabolisme) fausses couches

1er cycle – PCEM2 – MI5 – Génétique moléculaire et clinique Année Universitaire 2008-2009
Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes
I. TOUITOU (Mise ligne 15/10/08 – LIPCOM-RM)
Quel chromosome porte le gène?Quel chromosome porte le gène?
-- AutosomiquesAutosomiques: gène sur 1 des 22 paires d: gène sur 1 des 22 paires d ’autosomes’autosomes
Lié à l’XLié à l’X
èl’Xèl’X
MODES DE TRANSMISSION
--
Lié
s
à
l’XLié
s
à
l’X
: g
è
ne sur
l’X
: g
è
ne sur
l’X
Comment s’exprime la maladie?Comment s’exprime la maladie?
-- Caractère Caractère dominantdominant: :
s’exprime même si l’individu ne possède qu’un allèle muté au locus morbides’exprime même si l’individu ne possède qu’un allèle muté au locus morbide
-- Caractère Caractère récessifrécessif: :
ne s’exprime que si les 2 allèles sont mutés au niveau du locus morbidene s’exprime que si les 2 allèles sont mutés au niveau du locus morbide
Mode de transmission
Déduit de l’observation de l’arbre généalogique = pedigree
I
II
ASPECTS de la TRANSMISSION
(Ségrégation; Distribution)
II
III
I
Trait dominant: vertical Trait récessif: horizontal
II
III
Autosomiques Dominantes Récessives
EXEMPLES
Liées à l’X Dominantes Récessives
Hypertrichose auriculaire
Synostose radio-cubitale
Liées à l’Y
(hérédité
holandrique)
-1/500 naissances
AD: HYPERCHOLESTEROLEMIE FAMILIALE
- 5% des sujets <60 ans avec IDM
- Taux sériques élevés de cholestérol (3-6g/l) et LDL (>2g/l)
- Xanthomes (dépots graisseux tendons)
- Xanthelasma (paupières)
- Atteinte cardiovasculaire précoce
(athérosclérose coronarienne)
- Gène (chr 19): déficit fonctionnel du récepteur des LDL
- Formes graves: homozygotes:
1/4 x 1/500 x 1/500 = 1/106
taux très élevé de cholestérol (6-12g/l)
IDM dans l’enfance et mort avant 30 ans par coronaropathie

1er cycle – PCEM2 – MI5 – Génétique moléculaire et clinique Année Universitaire 2008-2009
Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes
I. TOUITOU (Mise ligne 15/10/08 – LIPCOM-RM)
-1/4000 naissances
AR: MUCOVISCIDOSE (Cystic Fibrosis)
- Maladie AR létale la plus fréquente chez les caucasiens
-Grave: Pathologie des sécrétions exocrines.
Début variable (anténatal-40ans). 90% pédiatrique (2-10 ans).
- Poumons : infections à répétition.
- Pancréas : dans 85% des cas. Enfants dénutris
- Canaux déférents : agénésie = stérilité
- Gène (chr 7): CFTR canal chlore
- 1 mutation principale: p.F508del; plus de 1000 mutations connues
- La plupart des patients = Hétérozygotes composites
XR: DALTONISME
Anomalies de la vision rouge/vert: 8% hommes caucasiens
Protéines pigmentaires synthétisées par les cônes (1 couleur par cône)
3 gènes de la vision des couleurs: chr 7 (bleu); chr X (rouge et vert)
Gène ancêtre
700 mill années 500 mill années
30 ill é
Rhodopsine
Bleu Vert
Rou
g
e
30
m
ill
ann
é
es
3 types de chromosomes X normaux: Rouge: 1 gène, vert: 1 à 3 (voire plus)
g
Recombinaisons inégales non pathologiques
Niveau protéine: vert et rouge: 98% homologie
XR: DALTONISME
Recombinaisons inégales pathologiques
- Vision dichromatique: impossible de voir rouge ou vert
Protanopie
Normal
Normal
- Vision trichromatique anormale: difficultés à
différencier rouge et vert recombinaisons intragéniques ou
Deutéranopie
Normal
Gènes des facteurs VIII et IX prothrombine thrombine
XR: HEMOPHILIE
Saignements au moindre choc
Mort à l’adolescence ou jeune adulte
Transfusions améliorent mais SIDA début 1980!
Hémophilie A: gène du facteur VIII (Xq28)
1/10000
Pedigree de la reine Victoria d ’Angleterre
Mutabilité élevée du gène (3.105)
Différents types de mutations dont
insertion séquence répétée L1
Hémophilie B: gène du facteur IX (Xq27)
1/30-50000

1er cycle – PCEM2 – MI5 – Génétique moléculaire et clinique Année Universitaire 2008-2009
Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes
I. TOUITOU (Mise ligne 15/10/08 – LIPCOM-RM)
RETINITES PIGMENTAIRES
1/3000: groupe majeur du handicap visuel génétique
- perte de la vision nocturne par dégénérescence des bâtonnets
- puis rétrécissement du champ visuel (vision en tunnel) et cécité
- > 70 gènes responsables de RP et syndromes apparentés
Ex: rhodopsine, périphérine…
Tout type de transmission
:
Tout
type
de
transmission
:
-Monogénique: AR (la moitié), AD, lié à l’X,
-Digénique Ex: Bardet-Biedl Syndrome (BBS)
RP, polydactylie, obésité, Retard Mental…
bi ou tri-allélique (2 mutations BBS2 + 1 mutation BBS6)
-Mitochondriale
ANOMALIES APPARENTES DE
LA TRANSMISSION MENDELIENNE
Aspect de transmission verticale pour des maladies récessives
Fréquence élevée du gène
-AR : pas de saut de génération (aspect de pseudodominance)
allèle muté fréquent dans la population ou consanguinité
-XR : filles atteintes et transmission apparente père au fils
Ex: déficit G6PD chez les noirs américains: 18% femmes hétérozygotes
- 1% femmes = homozygotes : pleine expression
- 10% hommes atteints
ANOMALIES APPARENTES DE
LA TRANSMISSION MENDELIENNE
Absence de la mutation chez les ascendants
Néomutations
Explique pourquoi pas de disparition de la maladie malgré la sévérité des
symptômes dans certaines maladies.
-AD : parents non atteints
AéhldtliAhdli
A
croc
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y
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A
c
h
on
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rop
l
as
i
e,
Sclérose tubéreuse…(>80% néomutations)
-XR : mère non porteuse
DMD: on attendrait une disparition de 1/3 des gènes à chaque génération