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Du nouveau dans
l’hypercholestérolémie
familiale
Hypercholestérolémie familiale :
quelles recommandations chez l’adulte ?
Familial hypercholesterolemia: guidelines for adults
Michel Farnier*
» L’hypercholestérolémie familiale (HF) est une maladie génétique
Familial hypercholesterolemia (FH) is a common genetic
disease underdiagnosed and undertreated in France.
fréquente, sous-diagnostiquée et sous-traitée en France.
» Les patients porteurs d’une HF hétérozygote ont un risque élevé
Heterozygous FH patients are exposed to a dramatic increase
of atherosclerotic cardiovascular disease.
de maladie cardiovasculaire athéromateuse.
» Le diagnostic peut être évoqué en cas de niveau élevé de
The diagnosis can be suspected in case of high level of LDL
cholesterol, first relatives with FH in the family, xanthomas
and premature cardiovascular disease. Clinical scores such
as Dutch Lipid Clinic criteria are useful tools to ascertain the
diagnosis, but genetic testing is the gold standard.
LDL- cholestérol, de membres de la famille au premier degré
atteints de HF, de xanthomes et de maladie cardiovasculaire
précoce. Des scores cliniques tels que les critères de la Dutch
Lipid Clinic sont utiles au diagnostic, mais l’analyse génétique
permet d’avoir un diagnostic de certitude.
Cascade screening is the most cost-effective approach for
identification of new FH subjects.
l’identification des nouveaux sujets atteints de HF.
» Tous les adultes atteints de HF doivent observer des mesures
hygiénodiététiques et recevoir un médicament hypolipémiant,
en général une statine.
» Il est souvent difficile d’atteindre les objectifs thérapeutiques
recommandés, et une association médicamenteuse avec de
l’ézétimibe ou d’autres agents est souvent nécessaire.
» Les patients présentant une HF homozygote doivent être adressés
à un centre spécialisé.
Highlights
p o i nt s f o rt s
» Le dépistage en cascade est l’approche la plus efficace pour
Mots-clés : Hypercholestérolémie – LDL-cholestérol – Maladie génétique – Athérosclérose – Recommandations.
L’
* Point médical, Dijon.
300
hypercholestérolémie familiale (HF) est l’une
des maladies génétiques les plus fréquentes,
mais elle reste, en France comme dans de
nombreux autres pays, sous-diagnostiquée et sous-traitée. Pourtant, les patients atteints de HF ont un risque
élevé de maladie cardiovasculaire athéromateuse,
puisqu’il a été estimé que, sans traitement, environ 50 %
des hommes et au moins 30 % des femmes présentant
une HF auraient un événement coronarien avant l’âge
de 50 et de 60 ans, respectivement (1).
All adults with FH should be treated with lifestyle changes
and cholesterol-lowering drugs, mainly statin therapy.
It is often difficult to reach the recommended goals, and
combination therapy with ezetimibe or other drugs is
frequently required.
Homozygous FH patients must be referred to a specialized
center.
Keywords : Hypercholesterolemia – LDL cholesterol – Genetic
disease – Atherosclerosis – Guidelines.
Ce n’est que récemment qu’ont été publiées, en France,
des recommandations pour le diagnostic et le traitement des HF chez l’adulte, recommandations émises
par un groupe de travail de la Nouvelle société française
d’athérosclérose (NSFA) [2]. Très récemment, un autre
groupe de travail, de la Société européenne d’athérosclérose, a publié un rapport de consensus sur la prise
en charge des HF (3). Dans ce document, la France
apparaît très en retard dans la prise en charge de cette
affection, et l’objectif de cet article est de résumer les
Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XVII - n° 9 - novembre 2013
Hypercholestérolémie familiale : quelles recommandations chez l’adulte ?
points essentiels des recommandations récentes, en
espérant sensibiliser quant à la nécessité d’améliorer
la situation actuelle en France, sur le plan tant diagnostique que thérapeutique.
Généralités sur l’HF chez l’adulte
En grande majorité, les HF correspondent à des
formes hétérozygotes dans lesquelles les patients ont
hérité des anomalies de l’un des parents, la transmission étant essentiellement autosomique dominante.
Exceptionnellement, une personne peut hériter d’un
déficit génétique de ses 2 parents et être homozygote
ou double hétérozygote, les 2 variantes étant regroupées
sous le terme “HF homozygote”. Cette forme homozygote,
heureusement exceptionnelle, est responsable d’accidents vasculaires majeurs dès l’adolescence et exige une
prise en charge spécifique en milieu spécialisé.
L’origine génétique de l’HF est diverse, mais la grande
majorité des HF hétérozygotes est liée à des mutations du gène LDL récepteur (LDLR) [environ 70 %
des cas]. Dans 6 à 8 % des cas, la maladie est due à
une mutation portée par le gène ApoB, qui code pour
l’apoprotéine B100, et, dans moins de 2 % des cas, la
maladie est due à une mutation du gène PCSK9 (4).
Environ 20 % des HF hétérozygotes restent de causes
génétiques inconnues (5). Les HF autosomiques récessives sont extrêmement rares et ne sont retrouvées,
sauf exceptions, que dans des populations à taux de
consanguinité élevé ; le seul gène identifié à ce jour
est un gène qui code pour une protéine appelée LDL
Receptor Adaptor Protein 1 (LDLRAP1).
La prévalence de l’HF hétérozygote est estimée en
général à 1 cas sur 500 naissances, mais, récemment,
des prévalences plus élevées, de l’ordre de 1 sur 200,
ont été trouvées dans des pays organisant un dépistage large (6).
En présence d’une HF hétérozygote, les taux moyens de
LDL-cholestérol (LDL-c) sans traitement sont souvent
supérieurs à 2,2 g/l, mais avec une grande variabilité dans
l’expression biologique, le taux de LDL-c pouvant varier
de 1,9 g/l à 4 g/l, voire, dans certains cas particuliers être
inférieurs à 1,9 g/l. Chez les patients atteints de HF, les
autres facteurs de risque cardiovasculaire ont un rôle
amplifié induisant une plus grande augmentation du
risque cardiovasculaire global. En particulier, la présence
d’un diabète ou d’une élévation de la lipoprotéine (a) est
un facteur de risque important chez un patient présentant une HF. Les patients atteints de HF en prévention
secondaire présentent un risque très élevé de nouvel
événement cardiovasculaire ou de décès.
Le haut risque cardiovasculaire inhérent à cette pathologie rend non éthique la réalisation d’essais cliniques
randomisés versus placebo. Toutefois, plusieurs travaux
récents menés sur des cohortes et des études d’intervention ont montré qu’il était possible de ramener le
risque vasculaire des patients atteints de HF à un niveau
de risque comparable à celui de la population générale
lorsque le traitement est bien conduit (7, 8).
Diagnostic de l’hypercholestérolémie
familiale
Le diagnostic de l’HF peut être évoqué devant des
concentrations élevées de LDL-c, des parents porteurs de HF, la présence de dépôts extravasculaires de
cholestérol (en particulier de xanthomes tendineux)
et des antécédents d’accidents vasculaires précoces
personnels ou familiaux (tableau I).
Les xanthomes tendineux ou cutanés sont presque
pathognomoniques, mais leur absence ne doit pas
faire exclure le diagnostic de HF, car ils surviennent
avec une fréquence très variable et sont rares chez les
sujets jeunes. Les xanthélasmas sont moins spécifiques,
et l’arc cornéen n’a d’intérêt que s’il est présent avant
l’âge de 45 ans.
En pratique, le critère qui évoque le plus fortement
une forme familiale est la sévérité de l’hypercholestérolémie : quand le LDL-c est supérieur à 1,9 g/l chez
l’adulte, le diagnostic de HF doit être évoqué après avoir
éliminé une cause secondaire (hypothyroïdie, cholestase, syndrome réphrotique, etc.) [2]. Pour confirmer
le diagnostic et entreprendre le bilan génétique, il est
utile de se servir de grilles d’évaluation permettant
d’établir des scores de probabilités pour le diagnostic.
Cette approche est surtout performante en dehors de
formes caricaturales. À titre d’exemple, la grille de la
Tableau I. Diagnostic et traitement de l’HF chez l’adulte.
Quand évoquer le diagnostic ?
• LDL-c > 1,90 g/l
• Accident vasculaire précoce < 50 ans
• Histoire familiale lipidique ou vasculaire
Quand retenir le diagnostic ?
• Mutation identifiée par le diagnostic génétique
ou
• Score clinico-biologique de la Dutch Lipid Clinic > 8
Quel traitement ?
• Mesures hygiéno-diététiques
• Traitement médicamenteux
– statine à dose maximale tolérée
– ézétimibe si objectif LDL-c non atteint
– voire trithérapie (avis spécialisé)
• LDL-aphérèse pour les formes homozygotes
et hétérozygotes sévères
Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XVII - n° 9 - novembre 2013
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Dutch Lipid Clinic est présentée dans le tableau II, mais
d’autres critères, comme ceux de MedPed (Make Early
Diagnosis to Prevent Early Death) ou du registre Simon
Broome peuvent être utilisés (9, 10). Globalement, quelle
que soit la grille utilisée, un taux de LDL-c très élevé ou
modérément augmenté, mais associé à la présence
de xanthomes tendineux, est un élément essentiel du
diagnostic de HF, d’autant plus s’il existe des cas identiques d’élévation du LDL-c dans la famille.
Du nouveau dans
l’hypercholestérolémie
familiale
est réalisé dans un centre biologique agréé pour le
diagnostic des maladies rares, mais il est également
possible d’adresser le patient à un centre spécialisé
en lipidologie (11).
Compte tenu de la complexité de la procédure en France
et de son coût, il paraît logique de réserver l’analyse
génétique aux patients dont le LDL-c est supérieur à
1,9 g/l chez l’adulte cumulant un autre critère : transmission familiale, xanthomes tendineux ou maladie
coronaire précoce.
Le diagnostic génétique
de l’hypercholestérolémie familiale
Le dépistage en cascade
L’analyse génétique permet d’obtenir un diagnostic de
certitude et facilite le dépistage familial. Toutefois, cette
analyse a des limites : la probabilité d’identification de
la mutation est faible lorsque le diagnostic n’est que
possible. Par ailleurs, rappelons que l’analyse génétique
ne permet pas d’éliminer formellement le diagnostic,
car, dans environ 20 % des familles, le gène impliqué
est encore inconnu à ce jour.
Idéalement, une identification de la mutation devrait
être systématiquement réalisée quand le diagnostic
de HF est certain ou probable. Même si le diagnostic
de HF est certain, cette recherche de la mutation est
importante, car, une fois qu’elle aura été trouvée chez
le proposant, le diagnostic de HF sera plus aisé pour les
autres membres de la famille. Le diagnostic génétique
La HF restant encore peu diagnostiquée, un dépistage
en cascade doit être fortement encouragé et réalisé
chez tous les parents du premier degré de patients
chez qui elle a été diagnostiquée. Il nécessite, au minimum, la réalisation d’un bilan lipidique avec évaluation
du LDL-c et, si cela est possible, l’analyse génétique
dans les cas où la mutation a été identifiée pour le
proposant.
Dans un important programme de dépistage de la HF
organisé aux Pays-Bas dès 1994 (12), l’approche ayant
le meilleur rapport coût/efficacité, qui est également la
plus efficace, a été l’utilisation du test génétique pour les
familles où une mutation était connue, en association
avec un dépistage biologique du cholestérol pour celles
chez lesquelles une mutation n’avait pu être identifiée.
Tableau II. Critères de la Dutch Lipid Clinic pour établir le diagnostic d’hypercholestérolémie familiale. À chaque critère correspond un
nombre de points avec 1 critère par groupe.
Groupes
Antécédents familiaux
Critères
Parent au 1er degré avec maladie coronarienne ou vasculaire
Points
1
prématurées (homme < 55 ans, femme < 60 ans)
Antécédents personnels
Signes cliniques
Parent au 1er degré avec LDL-c > 95° percentile
1
Parent au 1er degré avec xanthomes tendineux et/ou arc cornéen
2
Enfant de moins de 18 ans avec LDL-c > 95° percentile
2
Maladie coronaire prématurée (homme < 55 ans, femmes < 60 ans)
2
Artériopathie oblitérante des membres inférieurs ou cérébrale
prématurée
1
Xanthomes tendineux
6
Arc cornéen avant 45 ans
Données biologiques
Analyses ADN
4
LDL-c > 3,30 g/l
(> 8,5 mmol/l)
8
LDL-c 2,50-3,29 g/l
(6,5-8,4 mmol/l)
5
LDL-c 1,90-2,49 g/l
(5,0-6,4 mmol/l)
3
LDL-c 1,55-1,89 g/l
(4,0-4,9 mmol/l)
1
Mutations génétiques identifiées
8
Diagnostic certain si score > 8, probable si score 6-7, possible si score 3-5.
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Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XVII - n° 9 - novembre 2013
Hypercholestérolémie familiale : quelles recommandations chez l’adulte ?
Traitements des patients
avec hypercholestérolémie
familiale hétérozygote
Tous les patients adultes atteints de HF, quel que soit
leur âge, doivent bénéficier de mesures hygiéno-diététiques et d’un traitement médicamenteux pour
réduire le risque cardiovasculaire lié à cette maladie
génétique.
Les mesures hygiéno-diététiques doivent systématiquement être mises en place, même si elles sont insuffisantes pour atteindre les objectifs souhaités sur le
LDL-c (13). Outre la diététique, un accent particulier doit
être porté sur le tabagisme, celui-ci étant un facteur de
risque additionnel majeur dans cette population à haut
risque. Une aide à l’arrêt du tabagisme, le cas échéant,
doit être proposée. De plus, il faudra encourager les
patients atteints de HF à maintenir un poids corporel
satisfaisant grâce à une activité physique régulière et
à des apports énergétiques totaux appropriés.
Les statines doivent être utilisées dès le diagnostic et,
au besoin, à leur dose maximale tolérée pour atteindre
les objectifs proposés (tableau III). Observons que les
objectifs proposés pour le LDL-c dans les recommandations de la NSFA sont moins stricts que ceux du
consensus européen (3), qui préconise ceci :
✓ LDL-c inférieur à 1,35 g/l chez l’enfant ;
✓ LDL-c inférieur à 1 g/l chez l’adulte ;
✓ LDL-c inférieur à 0,7 g/l chez l’adulte en prévention
secondaire ou diabétique.
Compte tenu des niveaux très élevés de LDL-c sans
traitement souvent constatés chez un patient présentant une HF hétérozygote, les objectifs proposés par les
recommandations françaises paraissent sans doute plus
réalistes. Lorsque l’objectif n’est pas atteint sous statine
à la posologie maximale tolérée, une association avec
de l’ézétimibe est recommandée. La trithérapie est possible après un avis spécialisé, mais les possibilités sont
restreintes depuis le retrait de l’acide nicotinique. Dans
l’attente de nouveaux traitements en développement, il
est souvent difficile d’atteindre les objectifs proposés pour
les patients ayant une perturbation biologique importante (14). Dans ces cas, une réduction de 50 % du LDL-c
peut être considérée comme un résultat acceptable.
Pour les patients HF hétérozygotes très éloignés des
objectifs, le recours à la LDL-aphérèse doit être envisagé
dans un centre spécialisé. En dehors des HF homozygotes, il paraît légitime de recommander de traiter
par LDL-aphérèses les sujets dont le LDL-c est supérieur
à 3 g/l en prévention primaire sous traitement oral maximal toléré et à 2 g/l en prévention secondaire et sous
traitement oral maximum toléré.
Surveillance clinique
Les sujets atteints de HF doivent au minimum avoir
un examen clinique annuel. Il faut noter que l’évaluation du risque cardiovasculaire chez ces patients
ne peut pas être réalisée au moyen d’une équation
de risque classique (comme celle de Framingham).
L’exploration cardiovasculaire non invasive est utilisée
de façon empirique dans cette population, et l’évaluation du risque artériel dépend essentiellement de
3 paramètres : l’âge du patient, les facteurs de risque
associés, la durée et la régularité du traitement hypolipémiant.
Un ECG initial, puis après 1 à 5 ans, en fonction du
risque vasculaire, est raisonnable. Une épreuve d’effort
est à proposer uniquement sur un argument clinique
ou en cas de haut risque lié à un âge supérieur à 40 ans,
en particulier chez un sujet qui n’a pas été traité de
façon satisfaisante ou qui présente au moins 1 autre
facteur de risque. Il n’existe pas de consensus donnant
clairement les indications d’un doppler carotidien. En
dehors des patients ayant eu un accident ischémique
cérébral transitoire ou constitué, ou encore présentant
un souffle carotidien, un écho-doppler carotidien peut
être proposé chez les sujets de plus de 40 ans, surtout
si le traitement médicamenteux n’a pas été optimal
ou s’il existe des facteurs de risque associés. Le score
calcique ne peut pas encore être retenu comme un
examen de surveillance, et des études sont nécessaires
pour situer sa place dans le contexte de la surveillance
de la HF.
Tableau III. Objectifs thérapeutiques chez les patients atteints de HF (recommandations NSFA).
Catégories de patients
LDL-c
Jusqu’à 20 ans
< 1,60 g/l
Au-delà de 20 ans
< 1,30 g/l
Au-delà de 20 ans et :
• Prévention secondaire*
• Présence d’un facteur de risque additionnel majeur
– Diabète
– Tabagisme
– HDL-c < 0,40 g/l
– Hypertension
– Lp(a) > 50 mg/dl
– Antécédents familiaux**
• Présence de xanthomes tendineux
• Absence de traitement jusqu’à l’âge de 40 ans
< 1,00 g/l
* Un patient avec HF en prévention secondaire présente un très haut risque de récidive d’événement cardiovasculaire. Un objectif
de LDL-c plus bas (< 0,70 g/l) est recommandé si cela c’est possible.
** Antécédents familiaux coronariens précoces (parent au premier 1er degré < 55 ans pour un homme ou < 60 ans pour une femme).
Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XVII - n° 9 - novembre 2013
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Conclusion
L’auteur déclare avoir des
liens d’intérêts avec Abbott,
Amgen, Boehringer-Ingelheim,
Genzyme, Kowa, Merck
and Co, Novartis, Pfizer,
Bouchara-Recordati, Roche,
Sanofi-Aventis et SMB.
Chez l’adulte, la HF hétérozygote, maladie génétique
fréquente, est associée à un risque majeur de maladie
cardiovasculaire athéromateuse si elle est non traitée
ou insuffisamment traitée. À l’inverse, un diagnostic
précoce et un traitement adapté permettent d’obtenir
une espérance de vie comparable à celle de la population générale. Cette maladie reste sous-diagnostiquée
et sous-traitée en France, alors qu’il serait indispensable de dépister tôt ces patients et de les traiter de
façon adéquate c'est-à-dire, dans un premier temps
et dans la plupart des cas, par une statine associée à
Du nouveau dans
l’hypercholestérolémie
familiale
des mesures hygiéno-diététiques. Comme les objectifs
thérapeutiques concernant le taux de LDL-c sont difficiles à atteindre, très souvent le traitement nécessite
l’utilisation de fortes doses de statines puissantes, ainsi
que des associations médicamenteuses, en particulier
avec l’ézétimibe. De nouvelles stratégies thérapeutiques
en développement devraient permettre, dans l’avenir,
d’atteindre de façon plus aisée les objectifs thérapeutiques recommandés.
La situation de la HF homozygote est particulière car son
traitement ne peut s’envisager qu’en milieu spécialisé,
avec un recours pratiquement systématique aux LDLaphérèses associées au traitement médicamenteux. ■
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hypercholesterolemia: a large cross-sectional study in The
Netherlands. Atherosclerosis 2010;209(1):189-94.
EDIMARK éditeur de la nouvelle publication de l’AFDET
03
Juillet-Août-Septembre 2013
Numéro à paraître prochainement…
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