Lire l'article complet

Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XVII - n° 9 - novembre 2013
300300
dossier thématique
d
d
d
do
o
d
do
d
d
d
d
d
d
d
d
d
d
d
d
ss
ss
ss
s
ss
s
s
ss
s
s
s
i
i
i
ie
ie
ie
ie
e
r
r
r
th
th
th
th
th
é
é
ém
m
m
ém
é
ém
é
é
é
m
at
at
t
t
t
iq
q
iq
i
i
q
ueue
u
u
u
Du nouveau dans
l’hypercholestérolémie
familiale
Hypercholestérolémie familiale :
quelles recommandations chez l’adulte ?
Familial hypercholesterolemia: guidelines for adults
Michel Farnier*
* Point médical, Dijon.
points forts Highlights
» L’hypercholestérolémie familiale (HF) est une maladie génétique
fréquente, sous-diagnostiquée et sous-traitée en France.
» Les patients porteurs d’une HF hétérozygote ont un risque élevé
de maladie cardiovasculaire athéromateuse.
» Le diagnostic peut être évoqué en cas de niveau élevé de
LDL- cholestérol, de membres de la famille au premier degré
atteints de HF, de xanthomes et de maladie cardiovasculaire
précoce. Des scores cliniques tels que les critères de la Dutch
Lipid Clinic sont utiles au diagnostic, mais l’analyse génétique
permet d’avoir un diagnostic de certitude.
» Le dépistage en cascade est l’approche la plus effi cace pour
l’identifi cation des nouveaux sujets atteints de HF.
» Tous les adultes atteints de HF doivent observer des mesures
hygiénodiététiques et recevoir un médicament hypolipémiant,
en général une statine.
» Il est souvent diffi cile d’atteindre les objectifs thérapeutiques
recommandés, et une association médicamenteuse avec de
l’ézétimibe ou d’autres agents est souvent nécessaire.
» Les patients présentant une HF homozygote doivent être adressés
à un centre spécialisé.
Mots-clés : Hypercholestérolémie – LDL-cholestérol – Maladie géné-
tique – Athérosclérose – Recommandations.
Familial hypercholesterolemia (FH) is a common genetic
disease underdiagnosed and undertreated in France.
Heterozygous FH patients are exposed to a dramatic increase
of atherosclerotic cardiovascular disease.
The diagnosis can be suspected in case of high level of LDL
cholesterol, fi rst relatives with FH in the family, xanthomas
and premature cardiovascular disease. Clinical scores such
as Dutch Lipid Clinic criteria are useful tools to ascertain the
diagnosis, but genetic testing is the gold standard.
Cascade screening is the most cost-eff ective approach for
identifi cation of new FH subjects.
All adults with FH should be treated with lifestyle changes
and cholesterol-lowering drugs, mainly statin therapy.
It is often diffi cult to reach the recommended goals, and
combination therapy with ezetimibe or other drugs is
frequently required.
Homozygous FH patients must be referred to a specialized
center.
Keywords : Hypercholesterolemia – LDL cholesterol – Genetic
disease – Atherosclerosis – Guidelines.
L’
hypercholestérolémie familiale (HF) est l’une
des maladies génétiques les plus fréquentes,
mais elle reste, en France comme dans de
nombreux autres pays, sous-diagnostiquée et sous-trai-
tée. Pourtant, les patients atteints de HF ont un risque
élevé de maladie cardiovasculaire athéromateuse,
puisqu’il a été estimé que, sans traitement, environ 50 %
des hommes et au moins 30 % des femmes présentant
une HF auraient un événement coronarien avant l’âge
de 50 et de 60 ans, respectivement (1).
Ce n’est que récemment qu’ont été publiées, en France,
des recommandations pour le diagnostic et le traite-
ment des HF chez l’adulte, recommandations émises
par un groupe de travail de la Nouvelle société française
d’athérosclérose (NSFA) [2]. Très récemment, un autre
groupe de travail, de la Société européenne d’athéro-
sclérose, a publié un rapport de consensus sur la prise
en charge des HF (3). Dans ce document, la France
apparaît très en retard dans la prise en charge de cette
aff ection, et l’objectif de cet article est de résumer les

Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XVII - n° 9 - novembre 2013
301301
Hypercholestérolémie familiale : quelles recommandations chez l’adulte ?
points essentiels des recommandations récentes, en
espérant sensibiliser quant à la nécessité d’améliorer
la situation actuelle en France, sur le plan tant diagnos-
tique que thérapeutique.
Généralités sur l’HF chez l’adulte
En grande majorité, les HF correspondent à des
formes hétérozygotes dans lesquelles les patients ont
hérité des anomalies de l’un des parents, la transmis-
sion étant essentiellement autosomique dominante.
Exceptionnellement, une personne peut hériter d’un
défi cit génétique de ses 2 parents et être homozygote
ou double hétérozygote, les 2 variantes étant regroupées
sous le terme “HF homozygote”. Cette forme homozygote,
heureusement exceptionnelle, est responsable d’acci-
dents vasculaires majeurs dès l’adolescence et exige une
prise en charge spécifi que en milieu spécialisé.
L’origine génétique de l’HF est diverse, mais la grande
majorité des HF hétérozygotes est liée à des muta-
tions du gène LDL récepteur (LDLR) [environ 70 %
des cas]. Dans 6 à 8 % des cas, la maladie est due à
une mutation portée par le gène ApoB, qui code pour
l’apo protéine B100, et, dans moins de 2 % des cas, la
maladie est due à une mutation du gène PCSK9 (4).
Environ 20 % des HF hétérozygotes restent de causes
génétiques inconnues (5). Les HF autosomiques réces-
sives sont extrêmement rares et ne sont retrouvées,
sauf exceptions, que dans des populations à taux de
consanguinité élevé ; le seul gène identifi é à ce jour
est un gène qui code pour une protéine appelée LDL
Receptor Adaptor Protein 1 (LDLRAP1).
La prévalence de l’HF hétérozygote est estimée en
général à 1 cas sur 500 naissances, mais, récemment,
des prévalences plus élevées, de l’ordre de 1 sur 200,
ont été trouvées dans des pays organisant un dépis-
tage large (6).
En présence d’une HF hétérozygote, les taux moyens de
LDL-cholestérol (LDL-c) sans traitement sont souvent
supérieurs à 2,2 g/l, mais avec une grande variabilité dans
l’expression biologique, le taux de LDL-c pouvant varier
de 1,9 g/l à 4 g/l, voire, dans certains cas particuliers être
inférieurs à 1,9 g/l. Chez les patients atteints de HF, les
autres facteurs de risque cardiovasculaire ont un rôle
amplifi é induisant une plus grande augmentation du
risque cardiovasculaire global. En particulier, la présence
d’un diabète ou d’une élévation de la lipoprotéine (a) est
un facteur de risque important chez un patient présen-
tant une HF. Les patients atteints de HF en prévention
secondaire présentent un risque très élevé de nouvel
événement cardiovasculaire ou de décès.
Le haut risque cardiovasculaire inhérent à cette patho-
logie rend non éthique la réalisation d’essais cliniques
randomisés versus placebo. Toutefois, plusieurs travaux
récents menés sur des cohortes et des études d’inter-
vention ont montré qu’il était possible de ramener le
risque vasculaire des patients atteints de HF à un niveau
de risque comparable à celui de la population générale
lorsque le traitement est bien conduit (7, 8).
Diagnostic de l’hypercholestérolémie
familiale
Le diagnostic de l’HF peut être évoqué devant des
concentrations élevées de LDL-c, des parents por-
teurs de HF, la présence de dépôts extravasculaires de
cholestérol (en particulier de xanthomes tendineux)
et des antécédents d’accidents vasculaires précoces
personnels ou familiaux (tableau I).
Les xanthomes tendineux ou cutanés sont presque
pathognomoniques, mais leur absence ne doit pas
faire exclure le diagnostic de HF, car ils surviennent
avec une fréquence très variable et sont rares chez les
sujets jeunes. Les xanthélasmas sont moins spécifi ques,
et l’arc cornéen n’a d’intérêt que s’il est présent avant
l’âge de 45 ans.
En pratique, le critère qui évoque le plus fortement
une forme familiale est la sévérité de l’hypercholes-
térolémie : quand le LDL-c est supérieur à 1,9 g/l chez
l’adulte, le diagnostic de HF doit être évoqué après avoir
éliminé une cause secondaire (hypothyroïdie, choles-
tase, syndrome réphrotique, etc.) [2]. Pour confi rmer
le diagnostic et entreprendre le bilan génétique, il est
utile de se servir de grilles d’évaluation permettant
d’établir des scores de probabilités pour le diagnostic.
Cette approche est surtout performante en dehors de
formes caricaturales. À titre d’exemple, la grille de la
Tableau I. Diagnostic et traitement de l’HF chez l’adulte.
Quand évoquer le diagnostic? • LDL-c > 1,90 g/l
• Accident vasculaire précoce < 50 ans
• Histoire familiale lipidique ou vasculaire
Quand retenir le diagnostic? • Mutation identifi ée par le diagnostic génétique
ou
• Score clinico-biologique de la Dutch Lipid Clinic > 8
Quel traitement? • Mesures hygiéno-diététiques
• Traitement médicamenteux
– statine à dose maximale tolérée
– ézétimibe si objectif LDL-c non atteint
– voire trithérapie (avis spécialisé)
• LDL-aphérèse pour les formes homozygotes
et hétérozygotes sévères

Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XVII - n° 9 - novembre 2013
302302
dossier thématique
d
d
d
do
o
d
do
d
d
d
d
d
d
d
d
d
d
d
d
ss
ss
ss
s
ss
s
s
ss
s
s
s
i
i
i
ie
ie
ie
ie
e
r
r
r
th
th
th
th
th
é
é
ém
m
m
ém
é
ém
é
é
é
m
at
at
t
t
t
iq
q
iq
i
i
q
ueue
u
u
u
Du nouveau dans
l’hypercholestérolémie
familiale
Dutch Lipid Clinic est présentée dans le tableau II, mais
d’autres critères, comme ceux de MedPed (Make Early
Diagnosis to Prevent Early Death) ou du registre Simon
Broome peuvent être utilisés (9, 10). Globalement, quelle
que soit la grille utilisée, un taux de LDL-c très élevé ou
modérément augmenté, mais associé à la présence
de xanthomes tendineux, est un élément essentiel du
diagnostic de HF, d’autant plus s’il existe des cas iden-
tiques d’élévation du LDL-c dans la famille.
Le diagnostic génétique
de l’hyperchole stérolémie familiale
L’analyse génétique permet d’obtenir un diagnostic de
certitude et facilite le dépistage familial. Toutefois, cette
analyse a des limites : la probabilité d’identifi cation de
la mutation est faible lorsque le diagnostic n’est que
possible. Par ailleurs, rappelons que l’analyse génétique
ne permet pas d’éliminer formellement le diagnostic,
car, dans environ 20 % des familles, le gène impliqué
est encore inconnu à ce jour.
Idéalement, une identifi cation de la mutation devrait
être systématiquement réalisée quand le diagnostic
de HF est certain ou probable. Même si le diagnostic
de HF est certain, cette recherche de la mutation est
importante, car, une fois qu’elle aura été trouvée chez
le proposant, le diagnostic de HF sera plus aisé pour les
autres membres de la famille. Le diagnostic génétique
est réalisé dans un centre biologique agréé pour le
diagnostic des maladies rares, mais il est également
possible d’adresser le patient à un centre spécialisé
en lipidologie (11).
Compte tenu de la complexité de la procédure en France
et de son coût, il paraît logique de réserver l’analyse
génétique aux patients dont le LDL-c est supérieur à
1,9 g/l chez l’adulte cumulant un autre critère : trans-
mission familiale, xanthomes tendineux ou maladie
coronaire précoce.
Le dépistage en cascade
La HF restant encore peu diagnostiquée, un dépistage
en cascade doit être fortement encouragé et réalisé
chez tous les parents du premier degré de patients
chez qui elle a été diagnostiquée. Il nécessite, au mini-
mum, la réalisation d’un bilan lipidique avec évaluation
du LDL-c et, si cela est possible, l’analyse génétique
dans les cas où la mutation a été identifi ée pour le
proposant.
Dans un important programme de dépistage de la HF
organisé aux Pays-Bas dès 1994 (12), l’approche ayant
le meilleur rapport coût/effi cacité, qui est également la
plus effi cace, a été l’utilisation du test génétique pour les
familles où une mutation était connue, en association
avec un dépistage biologique du cholestérol pour celles
chez lesquelles une mutation n’avait pu être identifi ée.
Tableau II. Critères de la Dutch Lipid Clinic pour établir le diagnostic d’hypercholestérolémie familiale. À chaque critère correspond un
nombre de points avec 1 critère par groupe.
Groupes Critères Points
Antécédents familiaux Parent au 1er degré avec maladie coronarienne ou vasculaire
prématurées (homme < 55 ans, femme < 60 ans)
1
Parent au 1er degré avec LDL-c > 95° percentile 1
Parent au 1er degré avec xanthomes tendineux et/ou arc cornéen 2
Enfant de moins de 18 ans avec LDL-c > 95° percentile 2
Antécédents personnels Maladie coronaire prématurée (homme < 55 ans, femmes < 60 ans) 2
Artériopathie oblitérante des membres inférieurs ou cérébrale
prématurée
1
Signes cliniques Xanthomes tendineux 6
Arc cornéen avant 45 ans 4
Données biologiques LDL-c > 3,30 g/l (> 8,5 mmol/l) 8
LDL-c 2,50-3,29 g/l (6,5-8,4 mmol/l) 5
LDL-c 1,90-2,49 g/l (5,0-6,4 mmol/l) 3
LDL-c 1,55-1,89 g/l (4,0-4,9 mmol/l) 1
Analyses ADN Mutations génétiques identifi ées 8
Diagnosticcertain si score>8, probable si score 6-7, possible si score 3-5.

Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XVII - n° 9 - novembre 2013
303303
Hypercholestérolémie familiale : quelles recommandations chez l’adulte ?
Traitements des patients
avec hyperchole stérolémie
familiale hétérozygote
Tous les patients adultes atteints de HF, quel que soit
leur âge, doivent bénéfi cier de mesures hygiéno-dié-
tétiques et d’un traitement médicamenteux pour
réduire le risque cardiovasculaire lié à cette maladie
génétique.
Les mesures hygiéno-diététiques doivent systémati-
quement être mises en place, même si elles sont insuf-
fi santes pour atteindre les objectifs souhaités sur le
LDL-c (13). Outre la diététique, un accent particulier doit
être porté sur le tabagisme, celui-ci étant un facteur de
risque additionnel majeur dans cette population à haut
risque. Une aide à l’arrêt du tabagisme, le cas échéant,
doit être proposée. De plus, il faudra encourager les
patients atteints de HF à maintenir un poids corporel
satisfaisant grâce à une activité physique régulière et
à des apports énergétiques totaux appropriés.
Les statines doivent être utilisées dès le diagnostic et,
au besoin, à leur dose maximale tolérée pour atteindre
les objectifs proposés (tableau III). Observons que les
objectifs proposés pour le LDL-c dans les recomman-
dations de la NSFA sont moins stricts que ceux du
consensus européen (3), qui préconise ceci :
✓LDL-c inférieur à 1,35 g/l chez l’enfant ;
✓LDL-c inférieur à 1 g/l chez l’adulte ;
✓ LDL-c inférieur à 0,7 g/l chez l’adulte en prévention
secondaire ou diabétique.
Compte tenu des niveaux très élevés de LDL-c sans
traitement souvent constatés chez un patient présen-
tant une HF hétérozygote, les objectifs proposés par les
recommandations françaises paraissent sans doute plus
réalistes. Lorsque l’objectif n’est pas atteint sous statine
à la posologie maximale tolérée, une association avec
de l’ézétimibe est recommandée. La trithérapie est pos-
sible après un avis spécialisé, mais les possibilités sont
restreintes depuis le retrait de l’acide nicotinique. Dans
l’attente de nouveaux traitements en développement, il
est souvent diffi cile d’atteindre les objectifs proposés pour
les patients ayant une perturbation biologique impor-
tante (14). Dans ces cas, une réduction de 50 % du LDL-c
peut être considérée comme un résultat acceptable.
Pour les patients HF hétérozygotes très éloignés des
objectifs, le recours à la LDL-aphérèse doit être envisagé
dans un centre spécialisé. En dehors des HF homo-
zygotes, il paraît légitime de recommander de traiter
par LDL-aphérèses les sujets dont le LDL-c est supérieur
à 3 g/l en prévention primaire sous traitement oral maxi-
mal toléré et à 2 g/l en prévention secondaire et sous
traitement oral maximum toléré.
Surveillance clinique
Les sujets atteints de HF doivent au minimum avoir
un examen clinique annuel. Il faut noter que l’éva-
luation du risque cardiovasculaire chez ces patients
ne peut pas être réalisée au moyen d’une équation
de risque classique (comme celle de Framingham).
L’exploration cardiovasculaire non invasive est utilisée
de façon empirique dans cette population, et l’éva-
luation du risque artériel dépend essentiellement de
3 paramètres : l’âge du patient, les facteurs de risque
associés, la durée et la régularité du traitement hypo-
lipémiant.
Un ECG initial, puis après 1 à 5 ans, en fonction du
risque vasculaire, est raisonnable. Une épreuve d’eff ort
est à proposer uniquement sur un argument clinique
ou en cas de haut risque lié à un âge supérieur à 40 ans,
en particulier chez un sujet qui n’a pas été traité de
façon satisfaisante ou qui présente au moins 1 autre
facteur de risque. Il n’existe pas de consensus donnant
clairement les indications d’un doppler carotidien. En
dehors des patients ayant eu un accident ischémique
cérébral transitoire ou constitué, ou encore présentant
un souffl e carotidien, un écho-doppler carotidien peut
être proposé chez les sujets de plus de 40 ans, surtout
si le traitement médicamenteux n’a pas été optimal
ou s’il existe des facteurs de risque associés. Le score
calcique ne peut pas encore être retenu comme un
examen de surveillance, et des études sont nécessaires
pour situer sa place dans le contexte de la surveillance
de la HF.
Tableau III. Objectifs thérapeutiques chez les patients atteints de HF (recommandations NSFA).
Catégories de patients LDL-c
Jusqu’à 20 ans < 1,60 g/l
Au-delà de 20 ans < 1,30 g/l
Au-delà de 20 ans et :
• Prévention secondaire*
• Présence d’un facteur de risque additionnel majeur
– Diabète
– Tabagisme
– HDL-c < 0,40 g/l
– Hypertension
– Lp(a) > 50 mg/dl
– Antécédents familiaux**
• Présence de xanthomes tendineux
• Absence de traitement jusqu’à l’âge de 40 ans
< 1,00 g/l
* Un patient avec HF en prévention secondaire présente un très haut risque de récidive d’événement cardiovasculaire. Un objectif
de LDL-c plus bas (< 0,70 g/l) est recommandé si cela c’est possible.
** Antécédents familiaux coronariens précoces (parent au premier 1er degré < 55 ans pour un homme ou < 60 ans pour une femme).

Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XVII - n° 9 - novembre 2013
304304
dossier thématique
d
d
d
do
o
d
do
d
d
d
d
d
d
d
d
d
d
d
d
ss
ss
ss
s
ss
s
s
ss
s
s
s
i
i
i
ie
ie
ie
ie
e
r
r
r
th
th
th
th
th
é
é
ém
m
m
ém
é
ém
é
é
é
m
at
at
t
t
t
iq
q
iq
i
i
q
ueue
u
u
u
Du nouveau dans
l’hypercholestérolémie
familiale
Conclusion
Chez l’adulte, la HF hétérozygote, maladie génétique
fréquente, est associée à un risque majeur de maladie
cardiovasculaire athéromateuse si elle est non traitée
ou insuffi samment traitée. À l’inverse, un diagnostic
précoce et un traitement adapté permettent d’obtenir
une espérance de vie comparable à celle de la popula-
tion générale. Cette maladie reste sous-diagnostiquée
et sous-traitée en France, alors qu’il serait indispen-
sable de dépister tôt ces patients et de les traiter de
façon adéquate c'est-à-dire, dans un premier temps
et dans la plupart des cas, par une statine associée à
des mesures hygiéno-diététiques. Comme les objectifs
thérapeutiques concernant le taux de LDL-c sont dif-
fi ciles à atteindre, très souvent le traitement nécessite
l’utilisation de fortes doses de statines puissantes, ainsi
que des associations médicamenteuses, en particulier
avec l’ézétimibe. De nouvelles stratégies thérapeutiques
en développement devraient permettre, dans l’avenir,
d’atteindre de façon plus aisée les objectifs thérapeu-
tiques recommandés.
La situation de la HF homozygote est particulière car son
traitement ne peut s’envisager qu’en milieu spécialisé,
avec un recours pratiquement systématique aux LDL-
aphérèses associées au traitement médicamenteux. ■
1. Marks D, Thorogood M, Neil HA, Humphries SE. A review
on the diagnosis, natural history, and treatment of familial
hypercholesterolemia. Atherosclerosis 2003;168(1):1-14.
2. Farnier M, Bruckert E, Boileau C, Krempf M; Nouvelle société
française d’athérosclérose. Diagnostic and treatment of fami-
lial hypercholesterolemia (FH) in adult: guidelines from the
New French Society of Atherosclerosis (NSFA). Presse Med
2013;42(6 Pt 1):930-50.
3. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE et al. Familial
hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated
in the general population: guidance for clinicians to prevent
coronary heart disease. Consensus Statement of the European
Atherosclerosis Society. Eur Heart J 2013. [Epub ahead of print]
4. Varret M, Abifadel M, Rabès JP, Boileau C. Genetic hete-
rogeneity of autosomal dominant hypercholesterolemia. Clin
Genet 2008;73(1):1-13.
5. Marduel M, Carrié A, Sassolas A et al. Molecular spectrum
of autosomal dominant hypercholesterolemia in France. Hum
Mutat 2010; 31(11):E1811-24.
6. Benn M, Watts GF, Tybjaerg-Hansen A, Nordestgaard BG.
Familial hypercholesterolemia in the Danish general popula-
tion : prevalence, coronay artery disease, and cholesterol-lowe-
ring medication. J Clin Endocrinol Metab 2012;97(11):3956-64.
7. Versmissen J, Oosterveer DM, Yazdanpanah M et al. Effi cacy
of statins in familial hypercholesterolaemia: a long term cohort
study. BMJ 2008;337:a2423.
8. Neil A, Cooper J, Betteridge J et al. Reductions in all-cause,
cancer, and coronary mortality in statin-treated patients with
heterozygous familial hypercholesterolaemia: a prospective
registry study. Eur Heart J 2008;29(21):2625-33.
9. European Association for Cardiovascular Prevention &
Rehabilitation; Reiner Z, Catapano AL, De Backer G et al.; ESC
Committee for Practice Guidelines (CPG) 2008-2010 and 2010-
2012 Committees. ESC/EAS Guidelines for the management
of dyslipidaemias: The Task Force for the management of
dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC)
and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J
2011;32(14):1769-818.
10. Identifi cation and management of familial hypercholes-
terolemia. NICE 2008. www.nice.org.uk
11. Nouvelle société française d’athérosclérose. www.nsfa.
asso.fr
12. Defesche JC, Lansberg PJ, Umans-Eckenhausen MA,
Kastelein JJ. Advanced method for the identification of
patients with inherited hypercholesterolemia. Semin Vasc
Med 2004;4(1):59-65.
13. Bruckert E, Rosenbaum D. Lowering LDL cholesterol
through diet: potential role in the statin era. Curr Opin Lipidol
2011;22(1):43-8.
14. Pijlman AH, Huijgen R, Verhagen SN et al. Evaluation
of cholesterol lowering treatment of patients with familial
hypercholesterolemia: a large cross-sectional study in The
Netherlands. Atherosclerosis 2010;209(1):189-94.
Références
L’auteur déclare avoir des
liens d’intérêts avec Abbott,
Amgen, Boehringer-Ingelheim,
Genzyme, Kowa, Merck
and Co, Novartis, Pfi zer,
Bouchara-Recordati, Roche,
Sanofi -Aventis et SMB.
Juillet-Août-Septembre 2013
03
Nouvelle formule
Association française
pour le développement
de l’éducation thérapeutique
Association régie selon la loi de 1901 (J.O. :15.07.87 N°28)
CPPAP et ISSN : en cours
Trimestriel
Numéro à paraître prochainement…
*
Abonnez-vous au 01 46 67 62 74 / 87
Publication trimestrielle
EDIMARK éditeur de la nouvelle publication de l’AFDET
Former, informer !
Éducation thérapeutique :
comment vous former et informer vos patients
Publication à destination de tous les professionnels de santé