ONCOLOGIE TRANSLATIONNELLE // Coordonné par S. Faivre

504 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 9 - novembre 2010
ONCOLOGIE
TRANSLATIONNELLE
Coordonné par S. Faivre (hôpital Beaujon, Clichy)
C. Tournigand (hôpital Saint-Antoine, Paris)
// Cancer Research
// Clinical Cancer Research
L’association
de la séropositivité HPV avec
une variation polymorphique
de MDM2 augmente le risque
de carcinome épidermoïde
des voies aéro-digestives
supérieures
> Chen X, Sturgis EM, Lei D et al. Human papillomavirus
seropositivity synergizes with MDM2 variants to increase the
risk of oral squamous cell carcinoma. Cancer Res 2010;70(18):
7199-208.
L
es cancers épidermoïdes des voies aéro-diges-
tives supérieures (VADS) se caractérisent par
une agressivité tumorale locale. Même après des
traitements locorégionaux effi caces, ces tumeurs
ont des taux de récidive locale élevés, des comor-
bidités importantes et sont associées à une
fréquence élevée de dissémination métastatique.
Les principaux facteurs de risque connus de ces
cancers sont le tabac et l’alcool.
Cependant, malgré la baisse du taux de tabagisme
aux États-Unis, l’incidence globale de ces cancers
chez les adultes jeunes a augmenté ces dernières
années, et cette tendance a été corrélée avec l’aug-
mentation de la prévalence de l’infection par le
papillomavirus humain (HPV). Bien que l’infection
par HPV puisse être un facteur de risque majeur,
seule une petite fraction des individus développent
un cancer associé au HPV, ce qui implique que des
facteurs génétiques du patient peuvent modifi er la
corrélation entre l’infection par le HPV et le risque
de cancer des VADS.
La protéine p53, produit du gène suppresseur
de tumeur TP53, joue le rôle de “gardien du
génome” et peut être activée ou interagir avec
de nombreuses protéines impliquées dans diffé-
rentes voies de signalisation. Lors d’un stress cellu-
laire, les voies p53 sont activées et conduisent à
l’arrêt du cycle cellulaire, à la réparation de l’ADN
cellulaire, à la sénescence ou à l’apoptose, ce qui
protège les cellules normales de la transformation
maligne. À l’inverse, le gène MDM2 favorise la
dégradation rapide de p53 dans le protéasome et,
de ce fait, inhibe l’arrêt de la croissance, l’apoptose
et le contrôle du cycle cellulaire. Chez l’homme,
les niveaux d’expression de MDM2 semblent être
critiques pour la régulation de p53, et l’inacti-
vation de p53 peut être causée par l’amplifi cation
de MDM2. La surexpression de MDM2, qui peut
être liée à l’existence d’un polymorphisme de son
promoteur (T309G), est souvent associée à un
mauvais pronostic.
Le pouvoir oncogénique d’HPV est attribué à
ses oncoprotéines E6 et E7. La première peut se
lier à p53 et l’entraîner vers le protéasome, tout
comme le fait MDM2. E6 et MDM2 ont donc un
rôle essentiel dans la régulation de p53 en réponse
à des stress cellulaires, tels que les dommages de
l’ADN et les signaux oncogéniques. Des études
épidémiologiques antérieures avaient montré que
l’infection HPV était fortement associée au risque
de cancer épidermoïde des VADS, mais l’association
des polymorphismes du promoteur de MDM2 avec
le risque de cancers associés à HPV n’avait jamais
été étudiée. L’hypothèse a été émise que les
variations génétiques de MDM2 modifi eraient la
relation entre la séropositivité HPV16 L1 et le risque
de cancer des VADS. Pour tester cette hypothèse,
X. Chen et al. ont évalué les interactions entre le
statut sérologique de HPV16 L1 et les polymor-
phismes du promoteur de MDM2 (rs2279744 et
rs937283) et le risque de cancer dans une étude
cas-témoins de 325 patients et 335 sujets témoins
appariés.
Par rapport aux sujets séronégatifs pour HPV16
et de génotype MDM2-rs2279744 GT ou GG, les
sujets séronégatifs de génotype TT ont un risque
de cancer des VADS augmenté (OR : 1,25 ; IC95 :
1,06-2,19). La combinaison du génotype GT ou
GG avec la séropositivité est associée à un OR de
2,82 (IC
95
: 1,67-4,74). Le risque de cancer est encore
plus élevé pour les sujets séropositifs de génotype
TT (OR : 5,57 ; IC95 : 2,93-10,6). Des résultats
similaires ont été observés pour le polymorphisme
MDM2-rs937283. Ces résultats montrent que le
risque de cancer épidermoïde des VADS associé à
une séropositivité HPV16 L1 est modifi é par des
polymorphismes du promoteur de MDM2. Les deux
polymorphismes de MDM2, individuellement ou en
combinaison, contribuent de manière signifi cative
au risque de cancer des VADS indépendamment
de la séropositivité pour HPV16 L1.
Des études antérieures (1-3) avaient montré que
le polymorphisme MDM2-rs2279744 présentait
un risque différent selon le type de cancer ou
les ethnies. La constatation de l’effet synergique
des polymorphismes de MDM2 et de la séroposi-
tivité HPV16 L1 sur le risque de cancer des VADS
est compatible avec l’idée que HPV et MDM2
agissent par le biais de leur cible commune, la
dégradation de p53, quoiqu’elle se produise
selon des mécanismes distincts. MDM2 conduit à
la répression de p53, abrogeant la protection de
ses effets suppresseurs de tumeurs.

La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 9 - novembre 2010 | 505
Cette étude est la première à analyser l’effet de
la séropositivité HPV16 L1 sur le risque de cancer
épidermoïde des VADS chez des sujets présentant
des variations polymorphiques courantes de MDM2.
Bien que cette étude repose sur un échantillon
de taille relativement importante, un éventuel
biais de sélection n’est pas à exclure : en effet, ici,
il s’agissait d’une étude cas-témoins réalisée en
milieu hospitalier et les contrôles pouvaient ne
pas être adéquats.
Valérie Le Morvan
Institut Bergonié, Bordeaux
Références bibliographiques
1. Herrero R, Castellsagué X, Pawlita M et al. Human
papillomavirus and oral cancer: the International Agency
for Research on Cancer multicenter study. J Natl Cancer
Inst 2003;95(23):1772-83.
2. Schwartz SM, Daling JR, Doody DR et al. Oral
cancer risk in relation to sexual history and evidence
of human papillomavirus infection. J Natl Cancer Inst
1998;90(21):1626-36.
3. Smith EM, Ritchie JM, Summersgill KF et al. Age,
sexual behavior and human papillomavirus infection
in oral cavity and oropharyngeal cancers. Int J Cancer
2004;108(5):766-72.
Les mécanismes d’acquisition
de la résistance à un anticorps
anti-IGF-1 et à un inhibiteur
de tyrosine kinase anti-IGF-1
sont distincts
> Huang F, Hurlburt W, Greer A et al. Differential mechanisms of
acquired resistance to insulin-like growth factor-i receptor antibody
therapy or to a small-molecule inhibitor, BMS-754807, in a human
rhabdomyosarcoma model. Cancer Res 2010;70(18):7221-31.
L’
activation de la signalisation des récepteurs
de l’ Insulin-like Growth Factor Receptor
(IGF-R) contribue à la prolifération, à la survie, à
l’angiogenèse, à la formation des métastases et à
la résistance aux traitements anticancéreux dans
de nombreuses tumeurs malignes. Cette voie de
signalisation repose sur trois ligands (insuline, IGF-1
et IGF-2), deux récepteurs (IGF-R1 et IGF-R2), les
deux isoformes du récepteur de l’insuline (IR [IR-A
et IR-B]) et plusieurs protéines de fi xation à l’IGF
(IGFBP1 à IGFBP6). L’IR joue un rôle important dans
la régulation de l’action de l’IGF et dans la résis-
tance aux thérapies ciblant les IGF-R. Les hétéro-
dimères IGF-R1/IR semblent aussi impliqués dans la
prolifération cellulaire que les homodimères IGF-R1/
IGF-R1. L’inhibition combinée d’IGF-R1 et d’IR peut
donc être nécessaire pour bloquer cette voie de
signalisation. De nombreuses molécules sont en
cours de développement, comme des anticorps anti-
IGF-R1 mais également des inhibiteurs de l’activité
tyrosine kinase (ITK) de ce récepteur. Comme
pour tous les anticancéreux, les tumeurs peuvent
développer une résistance à l’encontre de ces deux
types d’approches, anticorps et petites molécules,
compromettant les résultats thérapeutiques. La
compréhension des mécanismes de résistance aux
inhibiteurs de cette voie de signalisation pourrait
permettre de contourner ou de prévenir la résis-
tance. La découverte de biomarqueurs de résistance
aidera à identifi er les tumeurs les plus susceptibles
de répondre à tel ou tel agent spécifi que.
L’objectif de F. Huang et al. était d’identifi er des
mécanismes de résistance aux thérapies ciblées
anti-IGF-R1. Pour ce faire, des lignées cellulaires
dérivées d’un rhabdomyosarcome humain (Rh41)
ayant acquis une résistance à un ITK (BMS-754807)
ou à un anticorps anti-IGF-R1 (MAB391) ont été
utilisées in vitro et in vivo pour défi nir les points
communs et les différences dans les mécanismes de
résistance entre ces deux agents. Des mécanismes
moléculaires similaires pourraient être responsables
de la résistance de novo et de la résistance acquise.
La lignée cellulaire originale utilisée exprime
l’IGF-R1, mais non pas l’IR. La lignée Rh41-807R est
résistante au BMS-754807 ; la lignée Rh41-MAB391R
est résistante au MAB391. L’expression des gènes
et l’analyse du nombre de copies d’ADN ont été
étudiées sur ces lignées cellulaires pour identifi er
les mécanismes moléculaires de la résistance acquise
au BMS-754807 et au MAB391.
Il est intéressant de noter que les mécanismes
de résistance développés contre le BMS-754807
sont différents de ceux développés contre l’anti-
corps MAB391. Les cellules qui développent une
résistance au BMS-754807 présentent une résis-
tance croisée aux autres inhibiteurs de l’IGF-IR,
y compris à l’anticorps MAB391. En revanche, les
lignées cellulaires résistantes à l’anticorps MAB391
restent sensibles au BMS-754807. Cela suggère que
le BMS-754807 pourrait être actif contre un plus
large éventail de tumeurs, y compris celles qui sont
résistantes aux anticorps IGF-IR. En ce qui concerne
les mécanismes en cause, deux types d’altération
distincts, correspondant à la mise en œuvre de deux
autres voies de signalisation par des récepteurs à
activité tyrosine kinase, peuvent être observés : les
cellules résistantes au BMS-754807 surexpriment le
PDGFRα, alors que celles qui sont résistantes à l’anti-
corps IGF-IR MAB391 surexpriment le récepteur
AXL dans ce modèle. L’utilisation d’inhibiteurs du
PDGFRα potentialise l’action du BMS-754807 dans
les cellules résistantes à l’ITK, de la même façon
que des ARN interférents dirigés contre le PDGFRα.
Ces modifi cations moléculaires pourraient servir de
biomarqueurs pour l’identifi cation des tumeurs
résistantes en clinique. Les mécanismes moléculaires
de l’acquisition de la résistance aux inhibiteurs de
l’IGF-IR identifi és dans cette étude pourraient servir
de base pour le développement rationnel d’inhi-
biteurs. Par ailleurs, les combinaisons de médica-
ments effi caces pouvant contourner la résistance
pourraient augmenter le bénéfi ce clinique.
V. Le Morvan
Les polymorphismes de CYP2D6
utilisés comme prédicteurs
du résultat du traitement
par tamoxifène de patientes
atteintes de cancer du sein
> Schroth W, Hamann U, Fasching PA et al. CYP2D6 polymorphisms
as predictors of outcome in breast cancer patients treated with
tamoxifen: expanded polymorphism coverage improves risk
stratification. Clin Cancer Res 2010;16(17):4468-77.
L
e tamoxifène est utilisé depuis longtemps pour
le traitement des cancers du sein exprimant
les récepteurs des estrogènes (RE). Son taux
d’échec est certainement supérieur à 30 %. Les
mécanismes de résistance sont liés à la tumeur
elle-même mais également à des problèmes méta-
boliques sous-tendus par des variations génétiques
(polymorphismes). Le rôle des polymorphismes du
cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) sur l’effi cacité du
tamoxifène a été reconnu depuis peu : il est lié
à la variabilité individuelle de la conversion du
tamoxifène en endoxifène, métabolite très actif. On
peut chercher à prédire l’effi cacité du tamoxifène
par l’identifi cation des polymorphismes du CYP2D6,
qui sont nombreux. Des correspondances génotype-
phénotype ont été recherchées : les patientes de
phénotype EM (Extensive Metabolizer) portent
2 allèles fonctionnels du CYP2D6 ; celles de
phénotype PM (Poor Metabolizer), qui portent
2 allèles défi cients du CYP2D6, ne convertissent
pas le tamoxifène en endoxifène et ne tirent aucun
bénéfi ce du traitement ; celles de phénotype IM
(Intermediate Metabolizer) présentent deux
allèles de fonction réduite et présentent moins
de bénéfi ce sous tamoxifène.
Parmi les méthodes actuellement disponibles pour
le génotypage du CYP2D6, le test AmpliChip®

ONCOLOGIE
TRANSLATIONNELLE
CYP450 est reconnu par la Food and Drug Adminis-
tration et considéré comme une technique de
référence. Cette puce permet d’identifi er simulta-
nément 33 allèles du CYP2D6 à partir d’ADN de très
bonne qualité. L’étude présentée ici comparait une
technique de spectrométrie de masse (MALDI-TOF
MS/ test TaqMan®) à l’AmpliChip® CYP450. Elle
visait surtout à savoir s’il était nécessaire, lors du
génotypage du CYP2D6, de couvrir la totalité des
polymorphismes connus ou s’il était possible de se
contenter des principaux. L’étude a été menée sur
492 femmes ménopausées atteintes d’un cancer du
sein hormono-dépendant et traitées par tamoxifène
en situation adjuvante. Le génotypage par les deux
techniques a fourni des résultats très concordants,
répondant ainsi à la première question. Cependant,
cette étude aboutit à une conclusion importante :
comme EM toutes les patientes ayant au moins
un allèle CYP2D6 fonctionnel, y compris les hétéro-
zygotes qui présentent une métabolisation du
tamoxifène diminuée. Il semble donc nécessaire
de classer ces hétérozygotes parmi les IM. Par consé-
quent, au lieu d’une fréquence de EM de 80 %,
elle n’est plus que de 37 %, au profi t du groupe
des IM qui est alors de 53 %. Il doit en résulter une
meilleure individualisation du traitement hormonal
afi n d’intensifi er le traitement des cancers à fort
potentiel de récidive et de mortalité.
Le génotypage complet du CYP2D6 paraît néces-
saire pour une prédiction correcte de l’effi cacité du
traitement par tamoxifène. Une individualisation
effi cace de la prescription de tamoxifène repose
sur un pouvoir prédictif suffi samment puissant.
V. Le Morvan
DENOMINATION DU MEDICAMENT INSTANYL 50 µg/dose, INSTANYL 100 µg/dose, INSTANYL 200 µg/dose, solutions pour pulvérisation nasale. COMPOSITION QUALITATIVE ET
QUANTITATIVE/FORME PHARMACEUTIQUE*
Pour 1 ml de solution : citrate de fentanyl en quantité équivalente à 500 µg de fentanyl (50 µg/dose), à 1 000 µg de fentanyl (100 µg/dose) et à
2 000 µg de fentanyl (200 µg de fentanyl). 1 dose = 100 µl. DONNEES CLINIQUES Indications thérapeutiques
Instanyl est indiqué pour le traitement des accès douloureux paroxystiques (ADP) chez des patients adultes recevant déjà un
traitement de fond opioide pour des douleurs chroniques d’origine cancéreuse. Un ADP est une exacerbation passagère d’une douleur chronique par ailleurs contrôlée par un traitement de fond. Les patients sous traitement de fond opioide sont
ceux prenant au moins 60 mg/jour de morphine par voie orale, au moins 25 µg/heure de fentanyl transdermique, au moins 30 mg/jour d’oxycodone, au moins 8 mg/jour d’hydromorphone par voie orale ou une dose équianalgésique d’un autre
opioide pendant une durée d’au moins une semaine. Posologie et mode d’administration*
Instauration et suivi du traitement par un médecin ayant l’expérience de la prise en charge des traitements opioides chez les patients atteints de
cancer. Prendre en compte le risque potentiel d’utilisation abusive du fentanyl. Détermination individuelle de la posologie de chaque patient pour obtenir un effet analgésique approprié avec le minimum d’effets indésirables. Surveillance étroite
des patients pendant la phase de titration. L’augmentation de la dose nécessite l’intervention d’un professionnel de santé. Dose quotidienne maximale : traitement de 4 épisodes d’ADP au maximum, avec, pour chaque accès, administration de
2 doses au maximum, à au moins 10 minutes d’intervalle. Lors de la titration et du traitement d’entretien, attendre au moins 4 heures avant de traiter un autre ADP. Titration
: si douleur de fond contrôlée par un traitement opioide chronique et
patients ne présentant pas plus de 4 ADP par jour. Méthode de titration
: posologie initiale : une dose de 50 µg dans une narine, avec augmentation si nécessaire. Si analgésie satisfaisante n’est pas obtenue, réadministration de la même dose
au plus tôt au bout de 10 minutes. Evaluation de chaque étape de la titration (chaque dose) lors de plusieurs ADP. Traitement d’entretien
: Une fois la dose efficace déterminée, continuer d’utiliser cette dose. Si le soulagement de la douleur n’est
pas satisfaisant, réadministrer la même dose au plus tôt au bout de 10 minutes. Ajustement de la dose
: la dose d’entretien doit être augmentée si le traitement de plusieurs ADP consécutifs requiert plus d’une dose (une pulvérisation nasale)
par accès. Si le patient présente régulièrement plus de 4 ADP par 24 heures, ajuster la posologie du traitement opioide de fond. Si les effets indésirables sont intolérables ou persistants, réduire la dose ou utiliser un autre analgésique.
Arrêt du
traitement
: immédiat si le patient ne présente plus d’ADP. Maintien du traitement de la douleur de fond. Si l’arrêt de tous les traitements opioides est nécessaire, surveillance étroite du patient ; diminution progressive de la dose des opioides
nécessaire pour éviter le risque d’apparition de symptômes liés à un sevrage brutal. Mode d’administration : voie nasale, en position assise ou debout. Nettoyage de l’embout du flacon pulvérisateur après chaque utilisation. Enfants et adolescents :
Instanyl ne doit pas être utilisé. Sujets âgés : la clairance peut être réduite et la demi-vie peut être prolongée. Prudence, notamment lors de la titration. Insuffisance hépatique ou rénale : prudence. Contre-indications Hypersensibilité à la
substance active ou à l’un des excipients. Utilisation chez les patients n’ayant jamais reçu de traitement opioide. Dépression respiratoire sévère ou obstruction sévère des voies aériennes. Radiothérapie antérieure du visage. Épisodes récurrents
d’épistaxis. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi* Dépression respiratoire
: risque de dépression respiratoire cliniquement significative ; ces effets doivent donc être surveillés. Développement d’une tolérance à la dépression
respiratoire chez les patients douloureux sous traitement opioide chronique. Pathologie pulmonaire chronique
: En cas de BPCO, possibilité d’effets indésirables plus graves : diminution de la commande respiratoire et augmentation de la
résistance des voies aériennes. Insuffisance rénale ou hépatique : prudence chez les patients insuffisants hépatiques ou rénaux modérés à sévères. Augmentation de la pression intracrânienne : utilisation avec précaution chez les patients
présentant des signes d’augmentation de la pression intracrânienne, des troubles de la conscience, un coma, une tumeur cérébrale ou un traumatisme crânien. Pathologie cardiaque
: risque de bradycardie. Administration avec précaution chez
les patients présentant une bradyarythmie, une hypotonie et/ou une hypovolémie. Etat de la muqueuse nasale : en cas d’épisodes récurrents d’épistaxis ou de gêne au niveau du nez, envisager une autre voie d’administration. Rhume : éviter
l’utilisation concomitante de décongestionnants nasaux. Risque d’utilisation abusive et de dépendance
: risque d’accoutumance et de dépendance physique et/ou psychologique lors de l’administration répétée d’opioides. Cependant, toxicomanie
iatrogène rare dans le cadre de l’utilisation thérapeutique des opioides dans les douleurs d’origine cancéreuse. Symptômes de sevrage
: Apparition des symptômes de sevrage possiblement plus rapide lors de l’administration de substances
dotées d’une activité antagoniste des opioides ou d’analgésiques mixtes agonistes/antagonistes. Traitement par d’autres médicaments administrés par voie nasale
: en cas de traitement simultané de maladies concomitantes pouvant être traitées
par voie nasale, envisager d’autres voies d’administration. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions* IMAO
: la prise d’Instanyl n’est pas recommandée en cas de prise d’IMAO au cours des 14 jours
précédents. Inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4
: risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de fentanyl pouvant entraîner des effets indésirables graves dont une dépression respiratoire. Surveillance étroite et prolongée.
Augmentation prudente de la posologie. Dépresseurs du SNC : risque de potentialisation des effets dépresseurs de chaque produit. Antalgiques opioides agonistes/antagonistes partiels : risque de syndrome de sevrage chez les patients
dépendants. L’association à Instanyl n’est pas recommandée. Grossesse et allaitement* Grossesse
: n’utiliser qu’en cas de nécessité absolue. Risque de symptômes de sevrage chez le nouveau-né. Ne pas utiliser pendant le travail et
l’accouchement : risque de dépression respiratoire chez le fœtus. Allaitement : risque de sédation et de dépression respiratoire chez l’enfant allaité. N’utiliser que si les bénéfices attendus justifient les risques potentiels. Effets sur l’aptitude à
conduire des véhicules et à utiliser des machines* Effets indésirables* Les plus graves : dépression respiratoire ou circulatoire, hypotension, état de choc. Fréquents (>
1/100 à < 1/10) : somnolence, vertiges, céphalées, bouffées
vasomotrices, bouffées de chaleur, irritation de la gorge, nausées, vomissements, hyperhydrose. Surdosage* Traitement immédiat, notamment de la dépression respiratoire (symptôme principal). PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques* analgésique opioïde, dérivé de la phénylpipéridine. Code ATC: N02AB03.
Propriétés pharmacocinétiques* Données de sécurité préclinique* DONNEES PHARMACEUTIQUES Liste des excipients*
Durée et précautions particulières de conservation 2 ans. A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. Ne pas congeler. Conserver le flacon en position verticale. Précautions particulières d’élimination* Amorcer le flacon
pulvérisateur avant la première utilisation (3 à 4 actionnements) ou en cas de non utilisation pendant plus de sept jours (une fois dans l’air). Remettre systématiquement les solutions pour pulvérisation nasale utilisées ou inutilisées dans l’emballage
extérieur avec sécurité enfant ou les rapporter à la pharmacie. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 50 µg/dose : 397 118.7 ou 34009 397 118 7 4 (boîte de 1 flacon (10 doses)), 77,24 € ; 100 µg/dose : 397 119.3
ou 34009 397 119 3 5 (boîte de 1 flacon (10 doses)), 77,24 € ; 200 µg/dose : 397 120.1 ou 34009 397 120 1 7 (boîte de 1 flacon (10 doses)), 77,24 €. DATE DE PREMIERE AUTORISATION 20/07/2009. CONDITIONS DE PRESCRIPTION
ET DE DELIVRANCE Stupéfiant
: prescription limitée à 28 jours. Délivrance limitée à 7 jours maximum. Prescription sur ordonnance répondant aux spécifications fixées par l’arrêté du 31 mars 1999. Rembt Séc. Soc. 65 %. Agréé coll.
EXPLOITANT Nycomed France - 13, rue Watt – 75013 PARIS. Tél : [phone]. Fax : [phone]. *Pour une information complète, se référer au RCP disponible sur le site internet de l’AFSSAPS.
Objectif
(1)
: évaluer l’efficacité et la sécurité d’Instanyl
®
(50, 100 et 200 µg) chez des patients cancéreux présentant des accès douloureux paroxystiques et tolérant les opioïdes. Méthodologie
: étude pivot, internationale, croisée, randomisée,
en double aveugle, contrôlée versus
placebo, menée chez 111 patients cancéreux adultes précédée d’une phase de titration en ouvert et suivie d’une phase évaluant la tolérance en ouvert (10 mois). Les patients ont été traités pour 8 épisodes
répartis en 2 groupes de 4 administrations (1-4 et 5-8) avec pour chaque groupe 3 administrations d’Instanyl
®
et une de placebo. Critères d’efficacité : Principal : différence d’intensité de la douleur à 10 minutes (DID10). Secondaires : somme
des DID à 60 minutes (SDID0-60), impression globale d’efficacité à 60 minutes (IG60) (évaluée sur une échelle cotée de 0 = faible à 4 = excellente). Phase en ouvert : tolérance. Tolérance : tout au long de l’étude 99 patients (n=120, soit
82,5 %) ont présenté au moins un événement indésirable (EI) ; 16 patients (n=120, soit 13,3%) ont présenté au moins un événement indésirable (EI) lié au traitement. Résultats
: l’ensemble des résultats portant sur les critères secondaires
sont significativement supérieurs pour Instanyl
®
.
ML-Instanyl-180x130-NB V2.indd 1 11/08/10 10:40:41
le génotypage CYP2D6 doit impérativement couvrir
un grand nombre d’allèles. En effet, la recherche
du seul variant *4, le plus fréquent chez les Cauca-
siens, conduit à un classement phénotypique erroné
de 30 % des sujets. Il est important de prévoir
une large couverture du génotypage des allèles
du CYP2D6 pour prédire de manière exacte le
phénotype de métabolisation. Ainsi, il semble que
les différentes conclusions jusqu’alors établies entre
le génotypage du CYP2D6 et l’association avec la
réponse au tamoxifène doivent être considérées
avec prudence car beaucoup d’ études n’ont pas
considéré une recherche globale de tous les allèles
variants du CYP2D6.
Par ailleurs, cette étude remet en question, sur la
base des résultats cliniques, le classement proposé
par le test AmpliChip® CYP450, qui considère