M L’éradication du VIH : est-elle envisageable ? Actualités dans

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LE VIH
L’éradication du VIH :
est-elle envisageable ?
HIV cure: is it conceivable?
J.D. Lelièvre*
M
algré leur efficacité, les traitements antirétroviraux dirigés contre le VIH n’ont qu’un
effet suspensif sur la réplication virale,
l’arrêt du traitement s’accompagnant généralement
d’un rebond viral rapide. Si les traitements antirétroviraux ont vu leur tolérance s’améliorer au cours
des dernières années, les projections à long terme
montrent que l’espérance de vie des patients séropositifs reste toujours inférieure à celle des sujets
non infectés, faisant de la mise au point de stratégies thérapeutiques d’éradication du virus un objectif
important. Le rebond viral après l’interruption du
traitement antirétroviral est lié à l’existence d’un
réservoir viral cellulaire et anatomique localisé principalement au sein de différentes sous-populations de
lymphocytes T CD4, les cellules de mémoire centrale
et les cellules souches mémoires, notamment. Dès
que l’existence de ce réservoir a été démontrée, il
est apparu évident que toute intervention visant à
en réduire la taille pourrait permettre de contrôler
la réplication virale, voire de faire disparaître le virus.
L’éradication de l’infection
par le VIH : un cas unique,
le patient de Berlin
La publication, en février 2009, d’un cas de contrôle
sans traitement d’une infection par le VIH chez
un patient après allogreffe de moelle provenant
d’un donneur CCR5Δ32 homozygote – dénommé
depuis “le patient de Berlin” (1) – et, surtout,
la mise en évidence, dans un second temps, de
la très probable disparition de ce virus chez ce
patient (2) ont suscité un grand enthousiasme
dans la communauté scientifique. L’hypothèse de
départ ayant conduit à l’intervention thérapeutique
sur ce patient repose sur l’effet protecteur de la
présence, à l’état homozygote, d’une forme tronquée du corécepteur CCR5 (mutation CCR5Δ32)
conférant une protection contre l’infection par ce
virus. Ce patient souffrant d’une leucémie aiguë
myéloïde a été traité par chimiothérapie myéloablative, irradiation corporelle totale, puis allogreffe de cellules souches (tableau I). L’ensemble
de ce traitement a été réinitié 1 an plus tard
du fait d’une rechute de la maladie hématologique.
Un chimérisme complet a été obtenu à J61 après
la greffe. Le traitement antirétroviral arrêté peu
de temps après ne s’est pas accompagné d’un
rebond de la réplication virale. Si des traces d’ADN
viral ont pu être retrouvées ensuite, le faible niveau
du signal détecté correspondait sans doute à une
mauvaise spécificité des techniques utilisées (2).
L’observation concomitante d’une diminution des
réponses anti-VIH humorale et cellulaire a permis
de conclure à l’éradication probable de l’infection
chez ce patient.
* Service d’immunologie clinique
et maladies infectieuses, hôpital
Henri-Mondor ; Inserm U9555, université Paris-Est, faculté de médecine,
Vaccine Research Institute, Créteil.
Tableau I. Caractéristiques cliniques et biologiques des patients dits de Berlin et de Boston.
Patient
Durée
d’évolution
du VIH
Pathologie
hématologique
CCR5
donneur
Conditionnement et traitement
après l’allogreffe
Durée
de l’indétectabilité
après ATI
Tissus étudiés
Références
bibliographiques
Berlin
10 ans
Leucémie aiguë
myéloïde
CCR5Δ32
Cyclophosphamide, cytarabine,
amsacrine, gemtuzumab, SAL,
ciclosporine, MFM, ICT
5 ans**
Sang, moelle
osseuse, cerveau,
LCR, côlon, rectum
1, 2
Boston A
Infection
périnatale
Maladie
de Hodgkin
CCR5
non muté
Busulfan, fludarabine, méthotrexate,
sirolimus, tacrolimus
3 mois
Sang
4, 5
Boston B
20 ans
Myélodysplasie*
CCR5
non muté
Busulfan, fludarabine, méthotrexate,
sirolimus, tacrolimus
7 mois
Sang, rectum
4, 5
* Patient ayant présenté auparavant un lymphome B à grandes cellules puis une maladie de Hodgkin ; ** Toujours indétectable.
ATI : interruption thérapeutique ; ICT : irradiation corporelle totale ; LCR : liquide céphalorachidien ; MFM : mycophénolate mofétil ; SAL : sérum antilymphocytaire.
La Lettre de l’Infectiologue • Tome XXIX - no 3 - mai-juin 2014 |
95
Mots-clés
VIH
CCR5
Éradication
Patient de Berlin
Vaccin
Highlights
» More than 30 years after
the discovery of HIV, a way to
cure this infection has yet to
be found. Only 1 case of HIV
eradication has been reported
so far in a patient, after allogeneic hematopoietic stem
cell transplant (HST) from a
homozygous CCR5Δ32 donor.
Results obtained with HST
from CCR5 wild type donors
have been disappointing.
While gene therapy approaches
may represent a main tool to
cure HIV-1 infection, several
concerns, namely the toxicity
of conditioning required, and
the cost of the procedures,
are clear impediments for
their development. Therefore,
strategies using molecules
(HDAC inhibitors, IL-7) that
may induce the expression of
the latent integrated virus have
been developed. However, they
are unable to efficiently clear
all latently infected cells and
need to be associated with
strategies that aim to stimulate
HIV-specific immune response,
namely vaccination. Finally,
now described in different clinical settings, a functional cure
may appear a more conceivable
goal in a near future.
Keywords
HIV
CCR5
Cure
Berlin Patient
Vaccine
Points forts
» Le seul cas d’éradication du VIH chez un individu est celui d’un patient ayant subi une allogreffe de
moelle provenant d’un donneur CCR5Δ32. Les tentatives d’allogreffe de greffons non mutés se sont
soldées par des échecs.
» De nombreux médicaments modificateurs de la latence du virus sont en cours d’évaluation, notamment
dans des stratégies où ils sont associés à des vaccins thérapeutiques.
» Les modalités utilisées pour quantifier le réservoir viral semblent actuellement insuffisantes pour juger
de l’éradication du virus chez un individu.
» Si l’éradication virale reste un objectif difficile à atteindre à court terme, différentes observations
suggèrent que la prise en charge très précoce de l’infection permet d’obtenir un contrôle de l’infection
sans traitement.
L’allogreffe de cellules
souches permet-elle d’obtenir
l’éradication ?
Une des questions importantes concernant le
patient de Berlin a été et reste de déterminer les
rôles respectifs, dans le processus d’éradication,
du greffon CCR5Δ32 et du traitement utilisé dans
le cadre de la greffe. Des allogreffes de cellules
souches ont été pratiquées chez les patients infectés
par le VIH bien avant la description du cas du patient
de Berlin (3). Si les premières études, effectuées
dans les années 1980, visaient essentiellement à
analyser la faisabilité de celles-ci chez les patients
atteints du VIH, ce n’est que plus tard que l’impact
de ce type de stratégie sur le virus lui-même a été
étudié. Jusqu’à l’an dernier, peu d’observations,
parmi la soixantaine de cas décrits, permettaient
d’évoquer un possible effet des allogreffes de moelle
et des thérapeutiques associées sur le contrôle de
la réplication virale (3). Une analyse plus fine du
réservoir viral circulant a été effectuée récemment,
chez 2 patients VIH allogreffés appelés “patients de
Boston” (tableau I) [4]. Contrairement au patient de
Berlin, ces sujets ont reçu une allogreffe de moelle
venant de donneurs non porteurs de la mutation
CCR5Δ32, ce type de greffon étant extrêmement
rare (1). Une réaction du greffon contre l’hôte a
été observée chez ces 2 patients, chez lesquels a
également été mise en évidence une diminution des
taux d’anticorps anti-VIH. L’absence de détection,
par différentes techniques, de la persistance d’un
réservoir viral sanguin, malgré une analyse effectuée sur un très grand nombre de cellules chez les
2 patients (ainsi que dans le tube digestif, pour
l’un d’entre eux) et l’existence d’un chimérisme
complet ont conduit à proposer une interruption
thérapeutique. Celle-ci s’est accompagnée d’un
rebond de la charge virale, avec un tableau de
primo-infection survenu entre 3 et 7 mois après
l’arrêt du traitement (5). Les différences entre les
régimes thérapeutiques (tableau I) pourraient expliquer les différences d’impact sur le réservoir viral
entre le patient de Berlin et les patients de Boston ;
c’est toutefois l’utilisation d’un greffon provenant
d’un donneur CCR5Δ32 qui est retenue comme
96 | La Lettre de l’Infectiologue • Tome XXIX - no 3 - mai-juin 2014
principal facteur expliquant l’évolution favorable
dans le cas du patient de Berlin.
L’inactivation de CCR5 :
un outil pour l’éradication ?
La disponibilité de donneurs CCR5Δ32 représentant
un facteur limitant, plusieurs équipes se sont intéressées à l’utilisation de techniques permettant d’inactiver l’expression de CCR5, telles que les nucléases de
type Zinc Finger (ZF). Les résultats les plus prometteurs ont été apportés par un modèle de souris NSG
dont le gène CCR5 avait été inactivé dans les précurseurs CD34+ (6). Dans ce modèle où l’inactivation est
effectuée avant l’infection, les lymphocytes T CD4+
CCR5− issus des précurseurs modifiés sont rapidement sélectionnés après infection des souris avec une
souche virale VIH de tropisme CCR5. Chez ces souris,
la greffe de cellules CD34+ modifiées permet ainsi un
contrôle de l’infection dans le sang mais aussi dans
les tissus. Les résultats d’un essai de phase I/II de
réinjection de lymphocytes T CD4 rendus déficients
en CCR5 par l’utilisation de ZF ont été récemment
rapportés (7). Cet essai concernait 12 patients traités
en phase chronique. La perfusion de lymphocytes
modifiés s’est accompagnée d’une augmentation des
lymphocytes circulants, dont environ 14 % étaient
effectivement CCR5−. Le traitement antirétroviral a
été arrêté chez 4 patients. Cet arrêt s’est accompagné
d’un contrôle de la réplication virale chez 1 seul des
4 patients. Si la stratégie a été considérée comme
sûre, son efficacité réelle reste à démontrer. D’autres
stratégies de thérapie génique sont en cours d’étude ;
elles visent notamment à inactiver CXCR4 et CCR5
ou à exciser le virus intégré. Pour l’heure, nous ne
disposons que de résultats très préliminaires.
Quelle est l’efficacité actuelle
des traitements modifiant
la latence ?
Du fait de la complexité des stratégies décrites, les
recherches se sont davantage orientées vers l’utilisation de molécules susceptibles de modifier la
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LE VIH
latence du virus. Plusieurs enzymes ou voies d’activation ont montré leur rôle déterminant dans cette
répression de la réplication virale après intégration.
Si, historiquement, les premiers travaux ont porté
sur l’utilisation de moyens non spécifiques d’activation des lymphocytes (anti-CD3 + IL-2), les études
récentes visent à recourir à l’utilisation de traitements plus spécifiques, disponibles par voie orale et,
surtout, moins toxiques (tableau II). Les inhibiteurs
des histone désacétylases (HDACi) sont à ce jour les
molécules les plus étudiées. Les premières études
ont porté sur l’utilisation de l’acide valproïque ; les
résultats ont été assez décevants. Deux HDACi, le
vorinostat et le panobinostat, font actuellement
l’objet d’études cliniques (tableau II). Ces médicaments semblent assez bien tolérés cliniquement,
et leur utilisation est associée à une augmentation
de l’expression de l’ARN viral chez des patients par
ailleurs sous traitement antirétroviral, sans toutefois
que soit mis en évidence un impact véritable sur le
réservoir viral (8). Les médicaments susceptibles
d’activer la voie NF-κB semblent également être
de bons candidats pour réactiver le virus latent.
Parmi ceux-ci, les activateurs de la protéine kinase C
semblent les plus prometteurs. Les 2 molécules pour
lesquelles on dispose du plus grand nombre de résultats, la bryostatine et la prostratine, sont cependant
issues de plantes rares, ce qui limite évidemment leur
développement clinique. L’IL-7, cytokine clé de l’homéostasie T, pourrait se révéler également intéressante (9). Le développement clinique initial de cette
cytokine s’est adressé à des patients en situation de
lymphopénie T (9). Les premières études cliniques
effectuées chez des patients VIH+ ont montré que,
parallèlement à son effet de restauration du déficit T
CD4, l’IL-7 induisait une réactivation transitoire de
la virémie plasmatique chez des patients jusquelà bien contrôlés sous traitement antirétroviral. La
capacité de cette cytokine à faire exprimer le VIH
in vitro semble cependant assez variable. D’autres
stratégies de réactivation du virus latent sont en
cours d’évaluation (nouveaux HDACi, agonistes des
TLR, disulfirame, etc.) [8] ; cependant, elles semblent
toutes limitées par un effet souvent modeste et une
propension à induire une réplication virale n’aboutissant pas à la mort des cellules productrices de virus.
Afin de pallier ces insuffisances, de nouveaux essais
sont envisagés, visant à associer plusieurs types de
molécules (8) ou à associer des agents activateurs
avec des vaccins thérapeutiques.
Les vaccins thérapeutiques
et l’éradication
L’intérêt de cette dernière stratégie thérapeutique,
appelée “shock and kill”, a été bien démontré in vitro
par l’équipe de R. Siliciano (10). Dans ce modèle, la
stimulation in vitro de lymphocytes T CD4+ infectés
par le vorinostat s’accompagne d’une réactivation
de la production virale, mais pas de la mort des
cellules, contrairement à la stimulation par l’asso-
Tableau II. Principaux médicaments antilatence faisant l’objet d’études au cours de l’infection par le VIH.
Classe
Inhibiteur
des HDAC
Cytokine
Activateur d’Akt
Molécule
Utilisation hors VIH
Essais cliniques en cours
dans le contexte du VIH
(clinicaltrials.gov)
Acide valproïque
Épilepsie*
Abandonné
Vorinostat
Lymphome T cutané*, cancers, GVH
NCT01319383, NCT01365065
Givinostat
Arthrite chronique juvénile, cancers,
maladie de Duchenne
Aucun
Panobinostat
Cancers, drépanocytose, GVH
NCT01680094
Bélinostat
Cancers
Aucun
Romidepsine
Lymphome T cutané*, cancers
Aucun
IFNα
VHC*, cancer du rein*, mélanome*
NCT01295515
IL-7
VHB, VHC, cancers,
post-transplantation
NCT01019551, NCT01190111
Disulfirame
Sevrage de l’alcoolisme*, cancers
NCT01286259, NCT01944371
* Ce médicament a obtenu une AMM pour cette utilisation en France ou aux États-Unis.
GVH : réaction du greffon contre l’hôte ; HDAC : histone désacétylases.
La Lettre de l’Infectiologue • Tome XXIX - no 3 - mai-juin 2014 |
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LE VIH
L’éradication du VIH : est-elle envisageable ?
ciation d’anti-CD3 et d’anti-CD28. L’adjonction de
lymphocytes T CD8 préalablement stimulés par
des peptides gag aboutit à la mort des lymphocytes T CD4 producteurs de virus (10). Ces nouvelles
approches ont changé le paradigme de la vaccination
thérapeutique au cours de l’infection par le VIH, et
celle du contrôle de la réplication virale après interruption du traitement antirétroviral en vue d’obtenir
une diminution du réservoir viral (11). L’efficacité
de la réponse immunitaire induite par les vaccins
peut par ailleurs être améliorée par l’utilisation de
cytokines comme l’IL-7 ou d’anticorps anti-PD1,
visant à bloquer l’épuisement de ces cellules, induit
par l’infection chronique (11). Des essais cliniques
combinant réactivation du virus et vaccination sont
en cours d’évaluation.
Éradication ou contrôle ?
Le rôle important des stratégies vaccinales repose
sur les observations effectuées dans les cas d’infection par le VIH avec contrôle de la réplication virale
sans traitement, notamment chez les patients dits
“contrôleurs d’élite” (EC). Si l’éradication du VIH
se limite pour l’instant à un seul cas, les patients
chez qui l’infection est contrôlée spontanément ou
après l’arrêt d’un traitement antirétroviral sont en
revanche beaucoup plus nombreux (tableau III). Les
patients EC, qui représentent une faible proportion
des patients infectés, sont définis de manière stricto
sensu par l’absence de réplication virale (charge
virale < 50 copies/ml) en l’absence de traitement et
ce, de manière prolongée (12). On observe chez ces
patients des réponses immunitaires particulières,
caractérisées notamment par une surreprésentation
de certaines molécules HLA de classe I, un phénotype d’activation lymphocytaire T CD8 associant
une expression de la molécule HLA-DR sans expression de CD38 et des réponses spécifiques anti-VIH
polyfonctionnelles (12). Plus récemment ont été
décrits des cas de patients dits “contrôleurs posttraitement”, qui représentent un nouveau modèle de
contrôle de la réplication virale sans traitement (13).
Il s’agit de patients traités dans les 10 premières
semaines suivant une primo-infection et ayant une
charge virale inférieure à 400 copies/ml 24 mois
après l’arrêt du traitement antirétroviral. Ces
patients n’ont pas les caractéristiques immunologiques particulières des EC. Leur réservoir viral (au
moment où ils contrôlent l’infection) est comparable. Il continue par ailleurs à diminuer après l’arrêt
du traitement, bien que cela ne soit pas observé chez
tous les patients. Enfin, ce réservoir se localise préférentiellement dans les cellules T CD4+ mémoires
transitionnelles et assez rarement dans les cellules
naïves et centrales mémoires. Si les mécanismes à
l’origine de ce contrôle restent indéterminés, le rôle
particulier de l’instauration précoce du traitement
est clairement mis en évidence ; elle permet sans
doute de protéger en partie le système immunitaire
contre les dégâts dus à l’infection chronique. Deux
observations plus récentes permettent de faire un
pont entre éradication et contrôle de l’infection.
Il s’agit de la mise en évidence d’une probable
éradication du virus dans 2 cas pour lesquels le
traitement a été instauré très rapidement après la
détection de l’infection : quelques heures dans le
cas du “bébé du Mississippi” (14) et 7 jours dans
le cas d’un participant à un projet de prophylaxie
préexposition (PrEP), mais chez qui, contrairement
au précédent, le traitement n’a pas été arrêté (15).
Tableau III. Modèles de contrôle de la réplication virale du VIH sans traitement.
Dénomination
Fréquence
Contrôle
de la réplication
Réservoir
viral
Réponse
immunitaire
Références
bibliographiques
0,5 %
Spontané
Faible
Réponse T CD8++
Fréquence élevée
des allèles HLAB57
et HLAB27
12
5 à 15 %
Après traitement
de la primo-infection
Faible
NS**
13
Bébé du Mississippi
1 cas
Après traitement
Indétectable* ?
Absente
14
Post PrEP
1 cas
Après traitement
Indétectable ?
Absente
15
Contrôleurs d’élite
VISCONTI
Contrôleurs
post-traitement
* Les derniers résultats (16) semblent montrer la persistance d’un réservoir d’ADN faible dans les cellules mononucléaires du sang
périphérique (PBMC).
** NS : non spécifique ; réponse immunitaire non différente de celle des sujets VIH virémiques.
98 | La Lettre de l’Infectiologue • Tome XXIX - no 3 - mai-juin 2014
Actualités dans
MISE
LE
VIHAU POINT
Conclusion
apparaît comme le critère scientifique idéal, il n’est
pas toujours dénué d’effets indésirables pour le
Si l’éradication du VIH reste un objectif à atteindre,
patient si des critères stricts de sélection ne sont
abonnés,
chers pas
lecteurs,
toute
l’équipe
Edimark
les résultats obtenus Chers
jusqu’à présent
montrent
respectés,
et il expose
à des
risques second’éditionnécessitant
des Lettres, desdaires
Courriers,
des Correspondances
et des qui
Images),
qu’il s’agit d’un objectif(marque
à long terme,
de transmission
chez des sujets
auraient
des approches thérapeutiques complexes. L’une
pu modifier leurs habitudes de prévention après
des questions importantes des essais en cours avoir obtenu l’indétectabilité sous traitement. Il
concerne le critère de jugement de l’éradication. apparaît clairement, enfin, que l’éradication sera
En effet, la seule mesure du réservoir viral peut clai- d’autant plus réalisable que l’infection aura été
rement être prise en défaut, comme en témoignent, prise en charge tôt, ce qui implique de se mobinotamment, les patients de Boston. Si le contrôle liser pour promouvoir le dépistage précoce de
de la réplication virale après arrêt du traitement
l’infection.
■
L’auteur déclare avoir des liens
d’intérêts avec les laboratoires
ViiV Healthcare et Gilead.
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Chers abonnés, chers lecteurs, toute l’équipe Edimark
vous souhaite un magnifique été et une belle respiration
avant de se retrouver dès la rentrée !
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2012 |
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