r e v u e d e ... Coordinateur : N. Milpied TRAITEZ AUSSI PAR LAMIVUDINE

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p r e ss e
Coordinateur : N. Milpied
TRAITEZ AUSSI PAR LAMIVUDINE
LES HÉPATITES B ANCIENNES (AGHBS–)
SOUS CHIMIOTHÉRAPIE
Traitez aussi par lamivudine
les hépatites B anciennes
(AgHBs–) sous chimiothérapie
Grossesse et imatinib
Les antagonismes entre
alicaments et médicaments :
interaction négative entre thé
vert et bortézomib
Séquençage complet du génome
d’une cellule de LAM
à caryotype normal
La réactivation sous immuno-chimiothérapie du
virus de l’hépatite B (VHB) lorsque l’antigène
HBs est positif (AgHBs) est classique, mais celle
d’une hépatite ancienne, AgHbs négatif et anticorps anti-HBc positif (AcHBc), est méconnue.
Dans ce dernier cas, l’existence d’une réplication à bas bruit du VHB dans le foie et dans les
cellules mononucléées circulantes est établie
et des réactivations ont été documentées
après greffe hépatique, auto- et allogreffes
de cellules souches hématopoïétiques. Afin
d’éclaircir ce point, une équipe de Hong Kong
(75 % des patients infectés par le VHB vivent en
Asie du Sud-Est) a suivi de façon prospective
les patients atteints d’un lymphome B diffus
à grandes cellules (LBDGC) inclus dans leur
institution (hôpital Prince of Wales).
Commentaire. Les patients sous immunochimiothérapie doivent être traités par lamivudine si leur AgHBs est positif, mais également
si l’AcHBc est positif, a fortiori si l’AcHBs est
négatif. Ce traitement préventif doit être commencé en même temps que la chimiothérapie
et poursuivi au moins 6 mois après sa réalisation. Une attitude attentiste, consistant à traiter
par lamivudine uniquement en cas de réactivation, peut s’avérer dangereuse et conduire
au décès du patient. Une information majeure
à faire passer !
S. Choquet, Paris.
❏ Yeo W, Chan TC, Leung NWY et al. Hepatitis B virus
reactivation in lymphoma patients with prior resolved
hepatitis B undergoing anticancer therapy with or
without rituximab. J Clin Oncol 2008;27:605-11.
GROSSESSE ET IMATINIB
Patients et méthodes. De début 2003 à fin
2006, tous les LBDGC en première ligne ont été
suivis avant, pendant et jusqu’à 9 mois après
la fin du traitement, pour leur statut VHB, avec
AgHBs, AcHBc IgG, AcHBc IgM, AcHBs, virémie
et ALAT. Toutes les réactivations étaient traitées
par lamivudine, leur diagnostic étant établi par
la positivation de l’AgHBs, l’augmentation de
la virémie et l’augmentation des ALAT.
Le traitement était du CHOP 21, le R-CHOP 21
étant réservé aux patients pouvant s’offrir le
rituximab, le coût de cet anticorps n’étant pas
alors pris en charge…
Résultats. Cent quatre LBDGC ont été diagnostiqués et traités ; parmi eux, 24 étaient AgHBs+
(23 %), 46 (44 %) étaient AgHBs-AcHBc+ dont
30 AcHBs+ et 16 AcHBs–. Sur les 46 patients
AgHBs-AcHBc+, 25 ont été traités par CHOP
et 21 par R-CHOP. Quatre hépatites se sont
développées sous CHOP, mais aucune d’entre
elles n’était reliée au VHB, versus 5 sous
R-CHOP, toutes par réactivation VHB. Parmi
ces 5 réactivations, une est apparue au premier
cycle, une après le cinquième cycle et 3 après
la fin du traitement, en médiane 98 jours après
la fin des R-CHOP. Un patient est décédé de
son hépatite.
Les facteurs de risque de réactivation sont le
sexe masculin (p = 0,0299), l’absence d’AcHBs
(p = 0,0025) et l’utilisation du rituximab
(p = 0,05).
Correspondances en Onco-hématologie - Vol. IV - n° 1 - janvier-février-mars 2009
L’imatinib (IM) a révolutionné la prise en charge
et le pronostic de la leucémie myéloïde chronique (LMC). Cependant, aujourd’hui encore,
ce traitement semble devoir être pris à vie et
de façon ininterrompue. Se pose dès lors le
problème de la maternité chez les femmes.
S.M. Pye et al. rapportent la première série
importante de grossesses (180) survenues
sous IM. Sur les 146 patientes évaluables, 76 %
étaient traitées pendant le premier trimestre
de leur grossesse, et 26 % pendant toute la
durée de celle-ci. Le devenir de la grossesse est
connu pour 125 patientes. Parmi ces dernières,
28 % ont subi une interruption thérapeutique
de grossesse, dont 3 pour anomalies congénitales, et 14,4 % ont fait une fausse couche.
Concernant le devenir des fœtus, 9,6 % ont
présenté une malformation congénitale et
9 enfants sur 12 sont vivants. Les auteurs nous
rappellent également qu’aucune donnée n’est
disponible sur la diffusion transplacentaire
de l’IM, et que c-kit et surtout PDGF-R sont
prégnants dans le développement fœtal. Alors
que le taux de fausses couches ne paraît pas
supérieur à celui observé dans la population
générale, il semble en revanche que le risque
de malformation soit largement majoré.
Commentaire. Au vu de cette étude, il apparaît clairement que commencer une grossesse
sous IM est totalement déconseillé. Le désir de
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grossesse doit être évalué avec la patiente, et
la grossesse doit être, au mieux, programmée.
L’arrêt de l’IM pour une grossesse, comme l’ont
montré P. Rousselot et al. (Blood 2007), ne
semble pas être dommageable pour les patientes qui restent sensibles à l’IM à la reprise
du traitement. De plus, l’IFN, une drogue
qui revient sur le devant de la scène, peut aider
à minimiser le risque. Quant aux grossesses
survenues sous IM, si l’arrêt de traitement
ne fait guère de doute, celui-ci devant être
le plus précoce possible, la difficile question
de l’interruption thérapeutique de grossesse
se pose.
L. Legros, Nice.
❏ Pye SM, Cortes J, Ault P et al. The effects of imatinib
on pregmancy outcome. Blood 2008;111(12):5505-8.
LES ANTAGONISMES ENTRE ALICAMENTS
ET MÉDICAMENTS : INTERACTION NÉGATIVE
ENTRE THÉ VERT ET BORTÉZOMIB
Nous connaissions déjà l’action de certains
aliments (pamplemousse, millepertuis) sur
le métabolisme des médicaments, nous
allons maintenant avoir à prendre également
en compte les interactions possibles des
alicaments sur l’action des médicaments.
E.B. Golden nous en montre un exemple dans
un prochain article de Blood dans lequel il
nous démontre que certains composants du
thé vert inhibent l’action intracellulaire du
bortézomib. Le thé vert contient plusieurs antioxydants : les polyphénols. Parmi ces derniers,
il y a l’épigallocatéchine gallate (EGCG) dont
l’interaction avec des protéines impliquées
dans la progression cancéreuse en fait un
agent anticancéreux reconnu, notamment
dans des modèles animaux. En effet, l’EGCG
est capable d’inhiber la GRP78, une protéine
aux multiples fonctions antiapoptotiques du
réticulum endoplasmique. Il sensibilise ainsi la
cellule cancéreuse à l’action des inhibiteurs de
la topoisomérase II et aux agents alkylants. Le
bortézomib, quant à lui, en inhibant le protéasome, initie une apoptose en particulier via
le réticulum endoplasmique. Les auteurs,
en combinant les deux molécules EGCG et
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bortézomib, s’attendaient à voir un effet additionnel, voire synergique. Non seulement ils
n’ont rien observé de tel, mais, au contraire,
ils ont mis en évidence un antagonisme de ces
deux molécules. Ce travail, certes réalisé sur
des lignées de myélome ou sur des tumeurs
implantées chez des souris nude, interpelle
car il montre que l’EGCG bloque la cytotoxicité du bortézomib. La même observation a
été faite sur des lignées de glioblastomes.
C’est l’analyse chimique qui semble amener
l’explication de ce phénomène : l’EGCG forme
un complexe chimique stable avec l’acide
boronique du bortézomib modifiant ainsi sa
conformation. Ainsi, les auteurs appellent à
une grande méfiance envers ces alicaments
qui paraissent inoffensifs et sont présents
dans la grande distribution. Ils déconseillent
de prendre du thé vert pendant le traitement
par bortézomib.
L. Legros, Nice.
❏ Golden EB, Lam PY, Kardosh A et al. Green tea polyphenols block the anticancer effects of bortezomib and
other boronic acid-based proteasome inhibitors. Blood
2009 (sous presse).
SÉQUENÇAGE COMPLET DU GÉNOME
D’UNE CELLULE DE LAM À CARYOTYPE
NORMAL
Le nombre et la séquence des événements à
l’origine de la transformation d’un progéniteur
hématopoïétique en cellule leucémique restent
mal connus. La mise à disposition, aujourd’hui,
de techniques de séquençage de l’ensemble
du génome d’une cellule, à des coûts et dans
des délais raisonnables, ouvre de nouvelles
voies d’approche dans l’étude de la leucémogenèse.
Les auteurs ont choisi d’étudier les blastes
prélevés chez une patiente âgée de 50 ans
présentant une leucémie hyperleucocytaire
(105 000 leucocytes/mm3) typée M1 dans la
classification FAB. Le caryotype médullaire était
normal (46, XX). Cette patiente avait été mise
en rémission complète (RC), mais a rechuté
à 11 mois post-RC et est finalement décédée
24 mois après le diagnostic. À la rechute, une
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t(10;12)(p12;p13) était présente au caryotype.
Le choix d’une LAM1 était ici justifié par l’absence d’anomalie cytogénétique récurrente
identifiée comme spécifiquement associée à
ce sous-groupe.
L’étude de l’ADN leucémique a permis d’établir, avec une sensibilité de 5 kb, que le
génome était essentiellement diploïde, sans
amplifications géniques ou pertes d’hétérozygoties. Sa comparaison avec de l’ADN
génomique provenant de la même patiente
a permis d’exclure les polymorphismes et
de retenir un total de 10 mutations acquises
pouvant être impliquées dans le processus de
transformation. Deux de ces mutations étaient
déjà connues dans les LAM : une duplication
interne en tandem de FLT3 et une mutation
(insertion de 4 bases) de l’exon 12 du gène
NPM1. Les huit autres mutations concernent
des gènes non impliqués à ce jour dans les
LAM. Quatre de ces gènes sont néanmoins
impliqués dans d’autres cancers (PTPRT,
CDH24, PCLKC, SLC15A1). Les quatre autres
ne sont pas connus comme des gènes mutés
dans des cellules cancéreuses ou leucémiques
(KNDC1, GPR123, EBI2, GRINL1B), mais sont
impliqués dans des voies métaboliques qui
pourraient jouer un rôle dans la transformation
d’une cellule. Toutes ces mutations (sauf celle
de FLT3) étaient présentes dans la majorité des
cellules leucémiques, aussi bien au diagnostic
qu’à la rechute.
Commentaire. L’intérêt principal de cette
approche est d’identifier des mutations de
gènes qui n’étaient pas candidats à une étude
spécifique, et ainsi de découvrir de nouvelles
voies de leucémogenèse. Dans l’absolu,
doivent être vérifiés à la fois le caractère
pathogène de ces mutations, par des études
fonctionnelles, et aussi leur caractère récurrent
sur une cohorte de patients LAM1. Il est clair
que cette approche peut permettre d’identifier
des gènes ayant un rôle majeur dans la transformation leucémique et, in fine, d’établir de
nouvelles thérapies ciblées.
T. Leblanc, Paris.
❏ Ley TJ, Mardis ER, Ding L et al. DNA sequencing of a
cytogenetically normal acute myeloid leukemia genome.
Nature 2008;456:66-72.
Correspondances en Onco-hématologie - Vol. IV - n° 1 - janvier-février-mars 2009
hôpital VDZ/009/02-09-C
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