L Stratégies thérapeutiques dans le cancer colorectal métastatique non résécable

356 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXI - n° 7 - septembre 2012
MISE AU POINT
Stratégies thérapeutiques
dans le cancer colorectal
métastatique non résécable
Therapeutic strategy in unresectable metastatic
colorectal cancer
B. Chibaudel*
* Service d’oncologie médicale,
hôpital Saint-Antoine, Assistance
publique-Hôpitaux de Paris, Paris.
L
e cancer colorectal figure au troisième rang des
cancers en termes de fréquence et de mortalité
dans les pays occidentaux (1). L’outil à visée
pronostique le plus répandu est la classification
TNM (2). La chimiothérapie est le traitement de
choix au stade métastatique (stade IV). Ces méta-
stases sont synchrones, c’est-à-dire découvertes
en même temps que la tumeur colique ou rectale,
dans les deux tiers des cas, contrairement aux méta-
stases métachrones, qui surviennent à distance du
traitement de la tumeur primitive. La mortalité
par cancer colorectal a diminué ces 30 dernières
années grâce, entre autres, à l’enrichissement de
l’arsenal thérapeutique. À stade égal, une grande
hétérogénéité persiste néanmoins dans les résul-
tats de ces traitements à l’échelon individuel, au
regard des caractéristiques propres du patient et
de sa tumeur, des réponses immunitaires mises en
jeu, mais aussi du choix du traitement proposé au
patient. Cette revue de la littérature se limite à la
prise en charge du cancer colorectal métastatique
(CCRM) non résécable d’emblée. Les stratégies
thérapeutiques présentées (figure) sont axées
sur des combinaisons du type bichimio thérapie.
D’autres alternatives sont possibles (monochimio-
thérapie, trichimiothérapie) mais ne seront pas
abordées ici.
Facteurs pronostiques
Plusieurs variables ont été identifiées comme
facteurs pronostiques indépendants dans le CCRM :
indice de performance (IP), âge, sexe, perte de
poids, taux de globules blancs (GB), phosphatases
alcalines (PAL), lacticodéshydrogénase (LDH),
antigène carcino-embryonnaire (ACE), nombre de
sites métastatiques (nombre d’organes atteints)
ou niveau d’envahissement hépatique. Pour des
patients recevant une monochimiothérapie par
5-fluorouracile (5-FU), le score de Köhne, fondé
sur 4 paramètres (IP, GB, PAL et nombre de sites),
permet d’identifier 3 groupes pronostiques (3).
Le score du Groupe coopérateur multidiscipli-
naire en oncologie (GERCOR) est utilisé pour des
patients recevant un doublet de chimiothérapie
de type FOLFOX (acide folinique, 5-FU, oxalipla-
tine) ou FOLFIRI (acide folinique, 5-FU, irinotécan).
Ce score, plus simple à utiliser, n’est composé que
de 2 variables, l’IP et les LDH. Les patients ayant
un bon pronostic ont un IP à 0 et des LDH préthé-
rapeutiques normales, alors que les patients ayant
un IP à 2 ou un IP à 1 et des LDH élevées ont un
mauvais pronostic. Les autres patients ne répon-
dant à aucune de ces 2 définitions ont un pronostic
intermédiaire (4).
Médicaments anticancéreux
Chimiothérapie
Trois types de molécules cytotoxiques ont une
Autorisation de mise sur le marché (AMM) pour
le traitement des patients atteints de CCRM et
sont donc utilisables en routine (c’est-à-dire hors
protocole de recherche) : les fluoropyrimidines (5-FU,
capécitabine, tégafur/uracile [UFT]), l’oxaliplatine

Figure. Exemples de stratégies thérapeutiques dans le cancer colorectal non résécable KRAS sauvage.
Stratégie 1 Stratégie 2 Stratégie 3
Première ligne
Deuxième ligne
Troisième ligne
Stratégie 4
FOLFOX + bév
XELOX + bév
(NO 16966)
CPT11-FU
+
bév
(AVF 2107g)
FOLFOX
+
bév
(E 3200, TML)
FOLFIRI
+
(aflibercept)
(VELOUR)
FOLFOX
+
bév
(E3200)
FOLFIRI
+
pmab
(AMGEN
181)
FOLFIRI
+
bév
(TML)
Pas
de
standard
Pas
de
standard
Pas
de
standard
Agent
anti-
EGFR
±
CPT11
(BOND)
Agent
anti-
EGFR
±
CPT11
(BOND)
FOLFOX
+
pmab
(PRIME)
FOLFIRI
+
cétux
(CRYSTAL)
Entre parenthèses : dénominations des études.
Couleurs : mauve = antiangiogéniques ; bleu = anti-EGFR ; orange = chimiothérapie à base d’oxaliplatine ; vert = chimiothérapie à base d’irinotécan.
bév : bévacizumab ; FU : fluorouracile ; pmab : panitumumab ; cétux : cétuximab ; EGFR : récepteur à l’EGF (Epidermal Growth Factor Receptor) ; CPT11 : irinotécan.
La Lettre du Cancérologue • Vol. XXI - n° 7 - septembre 2012 | 357
Points forts
» La prise en charge du cancer colorectal métastatique non résécable repose sur une stratégie thérapeu-
tique qui intègre plusieurs lignes de traitement, avec des périodes de décroissance thérapeutique et, dans
certains cas, un traitement local de la maladie métastatique.
» La personnalisation d’un traitement est fondée sur l’évaluation de facteurs pronostiques initiaux et de
facteurs prédictifs de son efficacité.
» Les différentes modalités de traitement disponibles sont la chimiothérapie, les agents antiangiogéniques
et les inhibiteurs de la voie de l’EGF.
»L’élargissement du panel thérapeutique impose désormais de réaliser des essais de stratégie. Pour ce
type d’essais, l’utilisation de critères de jugement substitutifs permet de réduire le nombre de patients,
la durée et le coût de la recherche en cancérologie.
Mots-clés
Chimiothérapie
Stratégie
thérapeutique
Essai clinique
Cancer colorectal
Thérapies ciblées
Highlights
» The management of unre-
sectable metastatic colorectal
cancer is a global treatment
strategy, which appeals
several lines of therapy, salvage
surgery, maintenance and treat-
ment-free intervals.
» The individualization of
cancer treatment is based
on the evaluation of prog-
nostic factors for survival
and predictive factors for
treatment efficacy.
» The available treatment
modalities in metastatic
colorectal cancer are chemo-
therapy, anti-angiogenic agents
and anti-epidermal growth
factor agents.
» The increasing number of
active compounds imposes
the conduct of strategy trials
to evaluate these treatments
either in combination or
sequentially. In those trials,
alternative outcomes that
can be measured earlier than
overall survival are needed, in
order to shorten the duration
and reduce the size and cost
of clinical trials.
Keywords
Chemotherapy
Therapeutic strategy
Clinical trial
Colorectal cancer
Molecular targeted therapy
(dérivés des agents alkylants) et l’irinotécan (anti-
topo-isomérase de type I). Selon leurs résumés des
caractéristiques du produit (RCP), ces médicaments
peuvent être utilisés soit en association (doublets
fluoropyrimidine/oxaliplatine ou 5-FU/irinotécan,
triplets 5-FU/oxaliplatine/irinotécan) ou en mono-
thérapie (fluoropyrimidine, irinotécan) [5-13].
Thérapies ciblées
◆Agents antiangiogéniques
Antiangiogénique avec AMM
Le bévacizumab est un anticorps monoclonal de
type IgG1 dirigé contre le récepteur du Vascular
Endo thelial Growth Factor (VEGF) et lutte contre

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Stratégies thérapeutiques dans le cancer colorectal métastatique non résécable
MISE AU POINT
la formation de néovaisseaux tumoraux. Son AMM
permet de l’associer à toutes les chimiothérapies
classiques (fluoropyrimidines, oxali platine, irino-
técan) en première ou en deuxième ligne thérapeu-
tique.
Antiangiogéniques en attente d’AMM
➤ L’aflibercept, protéine de fusion des récepteurs
du VEGF, vient d’être validé aux États-Unis (par la
Food and Drug Administration) pour le traitement du
CCRM échappant à une chimiothérapie de première
ligne à base d’oxaliplatine. Il constitue ainsi un récep-
teur circulant qui se lie au VEGF A, au VEGF B et au
Placenta Growth Factor (PlGF) avec une affinité plus
forte que leurs récepteurs natifs.
➤ Le régorafénib est un inhibiteur multikinase dont
l’action antiangiogénique est due à l’inhibition de
VEGFR2-Tie2. Cette nouvelle molécule, toujours
en cours de développement, s’administre par voie
orale quotidiennement. Une demande d’AMM devrait
être formulée pour les patients atteints de CCRM en
situation d’échappement thérapeutique.
Antiangiogéniques non validés
D’autres inhibiteurs oraux de l’activité tyrosine
kinase du récepteur au VEGF (sunitinib, vatalanib,
cédiranib) n’ont en revanche pas montré de bénéfice
par rapport à un placebo ou au bévacizumab.
◆Effets indésirables des antiangiogéniques
L’utilisation de ces agents a révélé des effets
indésirables spécifiques des antiangiogéniques :
saignement, hypertension artérielle (HTA), fistule,
perforation digestive, événements thromboem-
boliques artériels, retard de cicatrisation et
protéinurie.
◆Inhibiteurs du récepteur à l’EGF
Le cétuximab et le panitumumab sont des anti-
corps monoclonaux dirigés contre le récepteur
de l’Epidermal Growth Factor (EGFR). L’inhibition
de ce récepteur a une action antiproliférative.
L’utilisation de ces médicaments est limitée aux
patients n’ayant pas de mutation du gène Kirsten
Rat Sarcoma viral oncogene homolog (KRAS) [14].
La recherche de ce type de mutation peut être
réalisée soit sur la tumeur primitive, soit sur une
métastase. La sélection des patients “sensibles” aux
anti-EGFR pourrait être optimisée par la recherche
d’autres gènes tumoraux impliqués dans la voies de
l’EGF, tels que BRAF ou NRAS (15-17). Des travaux
récents suggèrent que l’exposition préalable à une
chimiothérapie permet d’amplifier l’effet des agents
anti-EGFR, ce qui plaide plutôt en faveur de leur
utilisation dans une ligne avancée (deuxième ou
troisième).
Traitement de première ligne
◆Le choix de la chimiothérapie :
à base d’irinotécan ou d’oxaliplatine ?
L’étude C97-3 fut la première à comparer l’ajout
d’oxaliplatine (FOLFOX) ou d’irinotécan (FOLFIRI)
au 5-FU (8). Dans cette étude, il n’y avait aucune
différence en termes de taux de réponse et de survie
sans progression (SSP) de première ligne, ni de
survie globale (SG) entre les 2 bras. En revanche,
les profils de tolérance étaient différents : toxi-
cités digestives (nausées, vomissements, mucite)
et alopécie plus fréquentes avec FOLFIRI, neutro-
pénie et neuropathie avec FOLFOX. La neuro-
pathie induite par l’oxaliplatine représentait la
principale raison d’arrêt du FOLFOX, chez des
patients toujours sensibles à ce traitement. Ainsi,
la gestion de cet effet indésirable à caractère cumu-
latif permet d’améliorer le potentiel thérapeutique
du FOLFOX.
◆Le choix de la thérapie ciblée à associer :
antiangiogéniques ou anti-EGFR ?
Antiangiogéniques
L’ajout de bévacizumab à une chimiothérapie à base
d’oxaliplatine (étude N016966) ou d’irinotécan
(étude AVF2107g) améliore la SSP des patients quel
que soit le statut mutationnel du gène KRAS (18-20).
L’amplitude du bénéfice apporté par ce médicament
était plus importante avec l’irinotécan (HR = 0,54)
qu’avec l’oxaliplatine (HR = 0,83). Cela peut être
dû soit à une meilleure synergie entre irinotécan
et bévacizumab, soit à une durée d’exposition au
bévacizumab plus longue dans l’essai avec irinotécan
(figure, p. 357, stratégies 1 et 2). Le bévacizumab
permet aussi d’améliorer l’efficacité d’une fluoropyri-
midine seule, avec un bénéfice important en termes
de SSP (étude AVF2192g avec 5-FU, HR = 0,50 ;
étude MAX avec capécitabine, HR = 0,63) [21, 22].
Anti-EGFR
L’ajout du cétuximab ou du panitumumab à une
chimiothérapie de type FOLFIRI ou FOLFOX a montré
un bénéfice en termes de SSP (étude CRYSTAL,
HR = 0,68 ; étude PRIME, HR = 0,83), mais unique-
ment chez les patients n’ayant pas de mutation
du gène KRAS (23-26). En revanche, un bénéfice
en SG ne s’observait que dans l’étude CRYSTAL.

La Lettre du Cancérologue • Vol. XXI - n° 7 - septembre 2012 | 359
MISE AU POINT
Ces résultats n’ont pas été retrouvés dans 2 larges
études de phase III, dans lesquelles le cétuximab était
associé à une chimiothérapie à base d’oxaliplatine
(étude COIN, schémas FOLFOX ou XELOX ; étude
NORDIC VII, schéma FLOX) [27, 28]. En effet, la
survie (SSP, SG) des patients ayant reçu le cétuximab
n’était pas améliorée quel que soit le statut KRAS,
et la toxicité était plus importante (figure, p. 357,
stratégies 3 et 4).
Antiangiogéniques et anti-EGFR
Deux études de phase III ont montré que l’association
de 2 anticorps monoclonaux anti-VEGF (bévaci-
zumab) et anti-EGFR (cétuximab ou panitumumab)
à une chimiothérapie se révélait délétère par rapport
à la combinaison de la même chimiothérapie avec
du bévacizumab (29, 30).
Antiangiogéniques ou anti-EGFR ?
Trois études (CALGB C80405, LM-UM FIRE-3 et
Roche ML25686) de comparaison directe d’une
chimiothérapie avec bévacizumab ou cétuximab
sont en cours, et les premiers résultats sont
attendus pour fin 2012. Cependant, ces résul-
tats, limités à la première ligne thérapeutique,
ne permettront pas d’identifier la meilleure prise
en charge globale, qui tient compte des effets des
traitements ultérieurs.
Traitement de deuxième ligne...
Dorénavant, la majorité des patients en situation
d’échec à une première ligne thérapeutique (soit
pour progression, soit pour toxicité limitante) est à
même de recevoir une deuxième ligne thérapeutique
efficace. Le choix des médicaments utilisés pour une
deuxième ligne est conditionné par le traitement
administré en première ligne.
◆… après échec de l’oxaliplatine
Chimiothérapie
Une chimiothérapie à base d’irinotécan est le trai-
tement de choix après une première ligne à base
d’oxaliplatine (figure, p. 357, stratégies 1 et 3). Les
résultats attendus avec un schéma de type FOLFIRI
dans cette situation sont un taux de réponse de
l’ordre de 4 à 12 % et une SSP médiane de 2,5 à
4,7 mois (8, 31, 32). Ce schéma peut être optimisé
en administrant l’irinotécan avant (J1) et après (J3)
le 5-FU selon le protocole FOLFIRI3, qui a montré
un taux de réponse de 20 à 25 %, mais sans compa-
raison directe avec le schéma FOLFIRI (33-35).
Agent antiangiogénique
Dans l’étude EFC10262-VELOUR, l’ajout d’afliber-
cept au FOLFIRI a montré une amélioration du taux
de réponse (de 11 à 19 %), de la SSP (HR = 0,76) et
de la SG (HR = 0,82), critère principal de l’étude,
au prix d’une toxicité plus importante (neutro-
pénie, infection, mucite et hypertension) [31].
Ce bénéfice existait que les patients aient reçu ou
non du bévacizumab au préalable, et quel que soit
le statut KRAS.
Agents anti-EGFR
Dans l’étude EPIC, le cétuximab était associé à
l’irinotécan après échec d’une chimiothérapie à
base d’oxaliplatine (36). Le taux de réponse ainsi
que la SSP étaient améliorés. Le statut KRAS n’a pu
être identifié rétrospectivement que chez 23 % des
patients, ce qui rend difficile l’interprétation des
résultats obtenus dans le sous-groupe des patients
KRAS sauvage (15 % de la population totale) :
bénéfice en SSP, mais ni en taux de réponse ni en
SG (37). L’association de panitumumab au FOLFIRI
(étude 181) permet d’améliorer le taux de réponse
et la SSP, mais pas la SG (32). Dans ces 2 études,
le manque de bénéfice en termes de SG malgré
un gain en SSP peut s’expliquer par un taux de
cross-over important dans le bras chimiothérapie
seule (32, 36).
◆… après échec de l’irinotécan
Chimiothérapie
Une chimiothérapie à base d’oxaliplatine est le trai-
tement de choix après une première ligne à base
d’irinotécan (figure, p. 357, stratégies 2 et 4).
Les résultats attendus avec un schéma de type
FOLFOX sont un taux de réponse de 9 à 15 % et
une SSP médiane de 4,2 à 4,7 mois (8, 38).
Agents antiangiogéniques
L’ajout de bévacizumab au FOLFOX (étude E3200)
a montré un bénéfice en termes de taux de
réponse, de SSP (4,7 versus 7,3 mois ; HR = 0,61)
et de SG (10,8 versus 12,9 mois ; HR = 0,75) [38].
Le vatalanib a montré un bénéfice significatif en
termes de SSP (HR = 0,83) mais non de SG (étude
CONFIRM 2) [39].
Agents anti-EGFR
Nous ne disposons pour le moment d’aucun résultat
d’étude de phase III ayant évalué l’ajout d’un agent
anti-EGFR à une chimiothérapie de type FOLFOX
après échec d’une première ligne à base d’irino-
técan.

360 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXI - n° 7 - septembre 2012
Stratégies thérapeutiques dans le cancer colorectal métastatique non résécable
MISE AU POINT
◆… après échec de l’oxaliplatine
ou de l’irinotécan
L’étude TML posait la question de l’intérêt de
poursuivre le bévacizumab après progression
sous l’association bévacizumab + chimiothérapie
à base d’oxaliplatine ou d’irinotécan en première
ligne (40). Seul le schéma de chimiothérapie était
modifié lors du passage à la deuxième ligne. Cette
étude a montré des résultats positifs en termes
de SSP et de SG, critère principal de l’étude. Ainsi,
chez des patients ayant reçu du bévacizumab en
première ligne thérapeutique, il est préférable de
maintenir le bévacizumab plutôt que d’administrer
une chimiothérapie seule. La prochaine étape, qui
est de comparer la stratégie TML à l’introduction
d’un agent anti-EGFR dès la deuxième ligne, est en
cours d’évaluation (41).
Traitement de troisième ligne
Agents anti-EGFR
Chez les patients KRAS sauvage, un traitement
de troisième ligne thérapeutique par anti-EGFR
(cétuximab ou panitumumab) peut être actif.
En effet, 2 études de phase III ont montré un béné-
fice par rapport aux soins de support (42, 43).
Par ailleurs, il existe une synergie entre l’irinotécan
et le cétuximab (étude BOND) [44]. La combinaison
de ces 2 médicaments améliorait le taux de réponse
(23 versus 11 %) et la SSP (HR = 0,54) par rapport
au cétuximab seul.
Dans une population ciblée (absence de mutations
des gènes KRAS, BRAF et NRAS), l’association du
panitumumab et de l’irinotécan (PIMABI) permet
d’obtenir un taux de réponse de 46 % et une SSP
de 8,7 mois (45).
Agents antiangiogéniques
L’étude CORRECT a montré un bénéfice en termes de
SSP et de SG chez les patients traités par régorafénib
comparativement à un placebo (46). Malgré des
médianes extrêmement proches (1,7 et 1,9 mois),
le bénéfice en termes de SSP était important
(HR = 0,49). Dans cette situation, un biomarqueur
prédictif de l’efficacité (biomarqueur prédictif positif)
ou de l’absence d’efficacité (biomarqueur prédictif
négatif) est nécessaire, d’autant que la tolérance
de ce médicament est médiocre (asthénie majeure,
diarrhées, rashs cutanés). À ce jour, aucune donnée
de phase III concernant le bévacizumab chez des
patients réfractaires à tous les traitements standard
n’est disponible.
Agents antiangiogéniques et anti-EGFR
L’étude CO.20 n’a pas montré de bénéfice de l’associa-
tion du brivanib (inhibiteur de l’activité tyrosine kinase
des récepteurs du VEGF et du Fibroblast Growth Factor
[FGF]) au cétuximab en termes de SG (HR = 0,88 ;
p = 0,12) malgré un gain en termes de SSP (HR = 0,72 ;
p < 0,0001) : elle augmente en effet la toxicité et
dégrade la qualité de vie des patients (47). Dans cette
étude, 97 % de la population était KRAS sauvage.
Autres agents
Malgré des résultats prometteurs dans une large
étude de phase II randomisée, la combinaison
de périfosine (inhibiteur de la transduction du
signal via AKT, NF-kB et JNK) et de capécitabine
n’est pas plus efficace que la capécitabine seule
(HRSG = 1,11) [48, 49].
Stratégies thérapeutiques
Traitements locorégionaux
Même si la(les) métastase(s) est(sont) initialement
non résécable(s), la possibilité d’un traitement loco-
régional (chirurgie, radiofréquence) de la maladie
métastatique doit toujours rester présente à l’es-
prit en cas de réponse satisfaisante au traitement
administré, bien que la probabilité décroisse avec
les lignes de traitement.
En cas de maladie métastatique hépatique isolée et
non résécable, une chimiothérapie intra-artérielle ou
une radio-embolisation (SIRT [radiothérapie sélec-
tive interne] par injection intra-artérielle hépatique
d’yttrium 90 lié à des microsphères de résine, les
SIR-Spheres) peut être proposée (50, 51).
Chez les patients ayant une atteinte péritonéale
isolée (< 5 % des cas), une chimio-hyperthermie
intrapéritonéale (CHIP) administrée pendant l’inter-
vention de péritonectomie peut être proposée chez
des patients sélectionnés (52). Cette approche doit
être encadrée par une chimiothérapie systémique
péri-opératoire.
Mode d’administration et séquences
thérapeutiques
Une exposition continue des patients aux traitements
anticancéreux jusqu’à progression a été considérée
comme le standard thérapeutique dans le traitement
du CCRM. Mais, désormais, de nombreuses stratégies
peuvent être utilisées (figure, p. 357).