E Reprise des anthracyclines en phase métastatique du cancer du sein :

MISE AU POINT
Reprise des anthracyclines
en phase métastatique
du cancer du sein :
une stratégie efficace
Anthracyclines in metastatic breast cancer:
an effective strategy
J.P. Spano1, T. Facchini2, M. Spielmann3, D. Coeffic4, L.M. Dourthe5, E.C. Antoine6
E
n France, l’incidence annuelle du cancer du sein
a augmenté de 23 % au cours des 10 dernières
années, pour atteindre 52 588 nouveaux cas
en 2010 ; la mortalité a cependant diminué de 13 %
(11 300 décès) [1]. Avec une survie relative à 5 ans
d’environ 85 %, le cancer du sein se classe parmi les
cancers de “bon pronostic”. Néanmoins, ce paramètre demeure probablement insuffisant, puisque
près de 50 % des rechutes surviennent après 5 ans.
Ces pourcentages dépendent essentiellement du
stade de la maladie et des caractéristiques biopathologiques de la tumeur initiale. En phase méta­
statique, les enjeux s’organisent autour du choix des
traitements disponibles, le plus souvent utilisés de
manière séquentielle et continue. Au sein de notre
arsenal thérapeutique actuel, les anthracyclines,
et plus particulièrement leurs formes liposomales,
offrent, pour une survie globale (SG) équivalente,
une stratégie thérapeutique dont il importe de
réévaluer l’intérêt.
1 Groupe
hospitalier de la Pitié-­
Salpêtrière, Paris.
2 Institut du cancer Courlancy, Reims.
3 Institut
de cancérologie GustaveRoussy, Villejuif.
4 Groupe
hospitalier DiaconessesCroix-Saint-Simon, Paris.
5 Clinique Sainte-Anne, Strasbourg.
6 Clinique
Seine.
Hartmann, Neuilly-sur-
Historique :
avant et après les taxanes
Avant les taxanes :
place des anthracyclines
en situation adjuvante
Avant l’ère des taxanes, les anthracyclines se sont
imposées comme les agents de référence en ­adjuvant,
350 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXI - n° 7 - septembre 2012
en association, au sein de différents protocoles
(doxorubicine + cyclophosphamide [AC], 5 fluorouracile + doxorubicine + cyclophosphamide [FAC]).
Elles permettent une réduction du risque relatif de
décès de 16 % (p < 0,001) comparativement au
cyclophosphamide + méthotrexate + 5-FU (CMF) [2].
En dépit de discussions concernant l’exacte équivalence de dose (50 mg puis 100 mg [3]), l’épirubicine a
remplacé progressivement la doxorubicine en Europe,
en raison de son meilleur rapport bénéfice/risque à
court et à long termes (4).
Au stade métastatique
En 1998, la méta-analyse de R. Fossati et al. (5)
a montré un bénéfice en survie des associations avec
anthracyclines sur les monochimiothérapies. Néanmoins, ces résultats ne permettaient pas de répondre
à la question de l’intérêt des stratégies concomitantes
et séquentielles avant progression ainsi que des
stratégies de maintenance en phase métastatique.
Aussi, la seule supériorité manifeste des associations
avec anthracyclines concernait le taux de réponse
objective (RO) et le délai avant progression, notamment dans des situations de maladie dite agressive,
avec une forte masse tumorale, des sites multiples,
un profil évolutif rapide symptomatique ; le délai
d’obtention d’une réponse devenait alors en effet
un critère cliniquement pertinent et nettement en
faveur des polychimiothérapies avec anthracyclines.
Résumé
Après s’être imposées comme références en première ligne métastatique puis en situation adjuvante dans
le cancer du sein, les anthracyclines accusent une diminution constante de leur utilisation en situation
métastatique. Cette évolution repose-t-elle sur des éléments rationnels validés, notamment sur une supériorité des taxanes, une résistance démontrée après exposition adjuvante, une toxicité cardiaque limitante
incontournable, ou tous ces éléments classiquement décisifs méritent-ils vraiment d’être nuancés selon
les situations ?
Les anthracyclines liposomales, dont l’index thérapeutique est supérieur à celui des anthracyclines conventionnelles, particulièrement concernant la tolérance cardiaque, nous permettent de réévaluer la place des
anthracyclines en situation métastatique.
Le dogme des taxanes révisé
Dans les années 1990, les taxanes modifient les
stratégies thérapeutiques : leur développement
en première ligne métastatique et leur utilisation
croissante dans des protocoles adjuvants avec
anthra­cyclines les imposent comme traitement
systématique, aux dépens des anthracyclines et
indépendamment du délai avant rechute méta­
statique. En adjuvant, l’ajout d’un taxane à une
association concomitante ou séquentielle à base
d’anthracyclines améliore la survie sans rechute et
la SG pour des patientes considérées à haut risque
(N+) : réduction significative du risque de rechute
(15 à 20 %) et de décès (15 %), avec une réduction
du risque absolu de rechute à 5 ans de 5 % et des
décès de 3 % (6).
L’intérêt des taxanes en première ligne métastatique
pour la SG a pu être réévalué au sein de la métaanalyse de l’EORTC (7) : les associations taxane +
anthracycline apportent un avantage significatif
comparativement aux associations sans taxane en
termes de réponse tumorale − 57 % (10 % de réponse
complète [RC]) versus 46 % (6 % de RC) [p < 0,001] −
et de survie sans progression (SSP) − médiane :
7,7 versus 6,9 mois (p = 0,031) −, mais sans avantage
significatif en termes de SG (19,2 versus 19,8 mois ;
p = 0,24), avec un suivi médian de plus de 40 mois.
Le bénéfice supposé plus important des taxanes
sur les méta­stases viscérales n’a pas été confirmé.
Une deuxième méta-analyse (8) confirme ces résultats, et il est aujourd’hui admis que les taxanes (seuls
ou en association) ne permettent pas, comparativement aux anthracyclines, de gain en SG en première
ligne métastatique. Il est dès lors justifié de réévaluer
la place des anthracyclines à ce stade, et ce d’autant
que ces études ont été réalisées chez des patientes
non exposées aux taxanes en adjuvant.
Une alternative sans anthracycline, l’association
paclitaxel + bévacizumab (9), comparée au paclitaxel seul, a permis de doubler la SSP (11,8 versus
5,9 mois ; p < 0,001), sans différence significative
pour la SG (26,7 versus 25,2 mois ; p = 0,16). Dans les
conditions de cette étude, l’association a démontré
un avantage significatif en SSP et en taux de réponse
par rapport au paclitaxel hebdomadaire en mono­
thérapie. Ce dernier bras, utilisé comme ­référentiel
de première ligne, demeure cependant sujet à discussion : il peut être justifié chez des patientes non
éligibles aux anthracyclines, dans toutes les autres
situations de première ligne et la réintroduction
possible des anthracyclines reste un acte de réflexion
admis. Il est important de rappeler que, dans cette
étude, plus de 50 % des patientes traitées n’avaient
jamais été exposées aux anthracyclines.
Les anthracyclines ont-elles
une place en première ligne
métastatique ? (tableau I, p. 352)
Chez des patientes prétraitées en adjuvant ou
néo-adjuvant par des anthracyclines, 2 grandes
options thérapeutiques se présentent : la réintroduction immédiate des anthracyclines en fonction
des paramètres décisionnels classiques (intervalle
libre avant rechute supérieur ou égal à 1 an et dose
cumulée non atteinte) ou l’utilisation de taxanes.
Dans ce cadre, l’association docétaxel + capécitabine (versus docétaxel seul) a montré un avantage
en SG (14,5 versus 11,5 mois ; p = 0,0126) [10],
mais sur une population hétérogène (première à
troisième ligne). En cas de rechute précoce après
un traitement adjuvant combinant le plus souvent
anthracyclines et taxanes, il est habituel, devant le
risque de résistance, d’utiliser d’autres molécules
(vinorelbine, gemcitabine, capécitabine, etc.) [11].
Mais que savons-nous aujourd’hui de la résistance
aux anthracyclines ?
Cette question demeure essentielle avant d’envisager leur réintroduction éventuelle en première
ligne chez des patientes déjà exposées en adjuvant.
Il n’existe pas de définition consensuelle de la résistance acquise aux anthracyclines ; selon X. Pivot
et al. (12), elle se définit comme une progression
primaire ou dans les 6 mois suivant l’exposition.
Un délai de 12 mois semble constituer un seuil
valide pour définir une notion de résistance clinique.
Il faut cependant rappeler qu’un traitement adjuvant
avec ou sans anthracycline réduit généralement le
taux de réponse et le taux de SSP du traitement de
première ligne, sans constituer une résistance réelle
aux anthracyclines si l’intervalle libre avant rechute
Mots-clés
Cancer du sein
Première ligne
métastatique
Anthracyclines
Doxorubicine
liposomale
Cardiotoxicité
Résistance
aux anthracyclines
Summary
After to be imposed as references in first-line metastatic
breast cancer, then in adjuvant setting, anthracyclines
accuse a constant reduction
in their use in metastatic situation. This evolution is it based
on validated rational data,
including on taxanes superiority, demonstrated resistance
after pre-exposure in adjuvant,
limiting cardiac toxicity or all
these classically decisionmaking elements deserve they
really be nuanced according
to the situation? Liposomal
anthracyclines with an therapeutic index greater than
conventional anthracyclines
particularly regarding cardiac
toxicity, allow us to re-evaluate
the place of the anthracyclines
in metastatic setting.
Keywords
Breast cancer
First-line chemotherapy
Metastatic
Anthracyclines
Liposomal anthracyclines
Cardiac toxicity
Anthracyclines resistance
La Lettre du Cancérologue • Vol. XXI - n° 7 - septembre 2012 | 351
MISE AU POINT
Reprise des anthracyclines en phase métastatique du cancer du sein :
une stratégie efficace
Tableau I. Études de phase III sur la doxorubicine liposomale (pégylée et non pégylée) [15-17, 19].
J.A. Sparano (15)
G. Batist et al. (17)
L. Harris et al. (16)
S. Chan et al. (19)
DT 75 mg/m2 + C* 30 mg/m2
versus DT 75 mg/m2
M 60 mg/m2 + C 600 mg/m2
versus D 60 mg/m2
+ C 600 mg/m2
M 75 mg/m2
versus D 75 mg/m2
M 75 mg/m2 + C 600 mg/m2
versus E 75 mg/m2
+ C 600 mg/m2
751
297
224
160
> 99 versus 99
32 versus 39
40 versus 41
0
–
240
240
Réponse objective (%)
35 versus 26
43 versus 43
HR = 1,01 ; IC95 : 0,78-1,31
26 versus 26
HR = 1,00 ; IC95 : 0,64-1,56
46 versus 39
HR = 1,19 ; IC95 : 0,83-1,72 ;
p = 0,42
Survie sans progression (mois)
9,8 versus 7
5,1 versus 5,5
HR = 1,03 ; IC95 : 0,8-1,33 ;
p = 0,82
3,8 versus 4,3
HR = 0,92 ; IC95 : 0,66-1,26 ;
p = 0,59
7,7 versus 5,6
HR = 1,52 ; IC95 : 1,06-2,2 ;
p = 0,022
Baisse de la fraction d’éjection
ventriculaire gauche (%)
5 versus 5 %
ICC = 1 versus 1 %
6 versus 21
p = 0,0001
12 versus 27
p = 0,008
ICC = 1,8 versus 7,8 %
p = 0,0001
< 499 mg/m2 :
5,2 versus 10,2 %
> 500 mg/m2 : 3,9 versus 0 %
ICC = 0
Schéma
Patientes (n)
Patientes prétraitées (%)
Dose moyenne d’anthracycline (mg/m2)
C : cyclophosphamide ; C* : doxorubicine pégylée (Caelyx®) ; DT : docétaxel ; E : épirubicine ; ICC : insuffisance cardiaque congestive ; M : doxorubicine non pégylée (DLNP) [Myocet®].
dépasse les 12 mois, et cela indépendamment de
l’agressivité de la tumeur initiale, des molécules
utilisées et de la durée du traitement adjuvant.
Ce facteur pronostique est même retrouvé dans le
cas d’un intervalle libre de plus de 48 mois (13).
La doxorubicine liposomale a démontré un réel
intérêt en cas de rechute après un traitement
adjuvant ou néo-adjuvant par anthracyclines
conventionnelles. Concrètement, l’utilisation d’une
doxorubicine liposomale non pégylée (DLNP) en
monothérapie s’avère significativement supérieure
en termes de taux de réponse et de temps médian
avant échec du traitement (mais ne modifie pas la
SG) par comparaison avec une monothérapie par
doxorubicine conventionnelle : le taux de réponse
globale est de 31 versus 11 % (p = 0,04), et le temps
médian jusqu’à échec du traitement est significativement plus long (4,2 versus 2,1 mois ; p = 0,01) [14].
Chez des patientes toutes prétraitées en adjuvant
par anthracyclines (intervalle libre médian : 25 mois),
l’ajout de la doxorubicine liposomale pégylée (DLP)
au docétaxel augmente significativement le temps
médian jusqu’à progression : 9,8 versus 7,0 mois
(p = 0,000001), ainsi que le taux de réponse global :
35 versus 26 % (p = 0,0085), mais ne modifie pas
la SG. Trente-quatre pour cent des patientes ont dû
arrêter le traitement pour toxicité dans le bras DLP
(syndrome mains-pieds et mucites) ; en revanche,
il importe de noter l’absence de différence en termes
352 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXI - n° 7 - septembre 2012
de toxicité cardiaque entre les 2 groupes (15).
Ces 2 études confirment l’intérêt clinique des
formes liposomales en première ligne métastatique
après exposition aux anthracyclines en adjuvant,
et ­l’absence de toxicité cardiaque limitante, ce qui
valide la possibilité de réintroduire précocement
cette classe thérapeutique majeure.
Les anthracyclines liposomales :
une moindre toxicité cardiaque
(tableau II)
La cardiotoxicité est considérée comme le principal facteur limitant de la réintroduction des
anthracyclines. Les anthracyclines liposomales,
dont la toxicité cardiaque est significativement
moindre, ont incontestablement permis de revoir
en ­profondeur cette approche et ouvrent la perspective d’une utilisation prolongée, notamment en
phase métastatique.
La DLNP améliore l’index thérapeutique de la
doxorubicine conventionnelle par une diminution significative de la cardiotoxicité, que ce soit
en monothérapie ou en association avec le cyclophosphamide. L’efficacité est comparable, et la
tolérance cardiaque, significativement meilleure
(p = 0,0001) [16]. La dose médiane seuil pour
MISE AU POINT
Tableau II. Réduction de la cardiotoxicité. Synthèse des 4 études sur la doxorubicine liposomale (16, 17, 19, 20).
M 75
Patientes (n)
D 75
MC 60
214
DC 60
MC 75
297
EC 75
C* 50
160
D 60
509
Insuffisance cardiaque congestive (%)
2
8
0
3
0
0
2
2
Baisse de la fraction d’éjection
ventriculaire gauche (%)
13
32
6
18
4
4
10
48
C : cyclophosphamide ; C* : doxorubicine pégylée (Caelyx®) ; D : doxorubicine ; E : épirubicine ; M : doxorubicine non pégylée (DLNP) [Myocet®].
laquelle apparaissent les premiers cas de toxicité
cardiaque est de 2 220 mg/m2 pour la DLNP et de
480 mg/m2 pour la doxorubicine conventionnelle.
Les patientes recevant la forme liposomale ont un
risque réduit de 80 % de développer une cardiotoxicité, et cette diminution du risque est encore
plus importante chez les patientes présentant des
facteurs de risque de cardiotoxicité (17, 18).
C’est pourquoi il paraissait important de comparer
l’utilisation de ces formes liposomales à celle de
l’épirubicine. L’étude de S. Chan et al. (19) a comparé,
en association avec le cyclophosphamide, la DLNP à
l’épirubicine : son efficacité est confirmée, avec une
supériorité significative en termes de SSP (7,7 versus
5,6 mois ; p = 0,02) [tableau I].
Si la SG est comparable dans les 2 bras (18,3 versus
16,0 mois ; p = 0,504), la durée de la réponse a
été significativement plus longue avec la DLNP
(10,0 versus 7,7 mois ; p = 0,005). L’incidence de la
cardiotoxicité a été faible et équivalente dans les
2 groupes, sans aucun cas d’insuffisance cardiaque
congestive. Les résultats en termes de taux de RO
et, surtout, de délai avant progression de cette
association sont similaires à ceux des meilleures
associations comportant des taxanes (7).
La DLP est aussi efficace que la doxorubicine conventionnelle, avec une moindre cardiotoxicité, même
chez les patientes prétraitées en adjuvant par anthracyclines (p < 0,001) [20]. Elle est moins alopéciante
mais dotée de toxicités cutanéomuqueuses significativement plus marquées : érythrodysesthésies
palmoplantaires, stomatites et mucites, souvent
limitantes. Son utilisation doit parfois être restreinte
à la monothérapie, et il peut être nécessaire de
réduire son dosage.
L’étude poolée de S.E. Al-Batran, de 2010, a évalué
la réintroduction d’anthracyclines liposomales de
type DLP chez des patientes déjà prétraitées par
anthracyclines en situation adjuvante ou métastatique (“une sorte de rechallenge thérapeutique”). Le bénéfice clinique global a été de 37,2 %
et, en analyse univariée, ce bénéfice s’est montré
­ épendant de l’état général des patientes mesuré
d
par l’indice ECOG : 53,3 % si ECOG 0 ; 35,5 % si
ECOG 1 ; 18,2 % si ECOG 2). En analyse multivariée,
seul l’état général, ou indice de performance (PS),
s’est révélé significativement lié au bénéfice clinique
global (p = 0,038) [21].
Les anthracyclines liposomales :
des associations prometteuses
Le meilleur index thérapeutique des formes liposomales a permis de tester des associations avec des
taxanes associées ou non au trastuzumab (chez des
patientes surexprimant HER2). Notamment, une
étude pilote de phase II chez 69 patientes HER2+
traitées en première ligne métastatique, associant
DLNP + paclitaxel + ­trastuzumab, a rapporté, outre
l’absence de toxicité cardiaque limitante (fraction
d’éjection ventriculaire gauche [FEVG] basale
médiane : 63% ; FEVG après 6 cycles : 60 %), un
taux de réponse remarquable (98,1 %) avec un
temps médian jusqu’à progression prometteur, de
22,1 mois (22). Cela confirme à nouveau l’intérêt des
anthracyclines dans les formes HER2+, jusqu’alors
contre-indiquées en raison de la toxicité cardiaque
observée en association avec le trastuzumab.
Les formes liposomales sont-elles susceptibles de
renverser ce dogme ? De larges études de phase III
restent nécessaires.
L’association de DLP au bévacizumab a été évaluée,
mais une cardiotoxicité sévère associée à un
syndrome mains-pieds limitant ne permet pas
d’envisager actuellement de développement ultérieur de cette association (23).
La place des anthracyclines en première ligne
métastatique du cancer du sein en termes d’efficacité ne fait pas de doute ; les résistances définitives et complètes aux anthracyclines sont, en
pratique clinique, assez rares, et le facteur limitant
reste la toxicité cardiaque. Les formes liposomales
permettent désormais un meilleur index thérapeuLa Lettre du Cancérologue • Vol. XXI - n° 7 - septembre 2012 | 353
MISE AU POINT
Reprise des anthracyclines en phase métastatique du cancer du sein :
une stratégie efficace
LETTRES
Sous sommaire
largeur 105 mm
tique, autorisant leur réintroduction dans l’immense
majorité des situations cliniques. Elles conservent
une place de choix au sein de notre arsenal thérapeutique contre le cancer du sein métastatique, et il
est raisonnable de prendre en compte cette option
de traitement dès l’instauration de la première
ligne. La décision finale doit néanmoins demeurer
individualisée et guidée par les paramètres classiques prédictifs d’efficacité et de tolérance en
l’absence d’un biomarqueur fiable, reproductible
et utilisable en pratique clinique courante.
Chez les patientes HER2+, les résultats encourageants des essais de phase II associant la DLNP
au trastuzumab avec ou sans taxane doivent être
confirmés par des essais de phase III. Les formes
liposomales permettent aujourd’hui une réelle
réflexion sur leur place en situation métastatique,
offrant dès lors au clinicien de nouveaux choix
thérapeutiques, élargissant ainsi l’arsenal disponible, ce qui, dans l’histoire de la prise en charge
du cancer du sein métastatique, ne s’est jamais
avéré inutile.
■
Liens d’intérêts : J.P. Spano déclare avoir des liens d’intérêts avec Roche, Cephalon, Lilly, AstraZeneca, Esai, Sanofi, Glaxo­SmithKline,
MSD (VIH), Merck Serono, Gilead (VIH).
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largeur
140
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Reprise des anthracyclines en phase métastatique du cancer du sein :
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