Cancer du sein A Breast cancer

ASCO 2007
Cancer du sein
228
La Lettre du Cancérologue - Vol. XVI - n° 6-7 - juin-juillet 2007
Cancer du sein
Breast cancer
 J.Y. Pierga*, V. Diéras*
* Institut Curie, Paris.
L’
ASCO 2007 n’a pas apporté de grandes modifi cations
dans la prise en charge thérapeutique des cancers du
sein. Le bénéfi ce du traitement adjuvant par trastuzumab
dans les cancers du sein surexprimant HER2 est largement
confi rmé avec un recul plus long. D’autres thérapeutiques ciblant
HER2 (anticorps, inhibiteurs de tyrosine kinase) démontrent une
activité. Leurs places respectives dans la stratégie thérapeutique
et leur association éventuelle avec le trastuzumab doivent être
évaluées. De façon générale, les thérapeutiques ciblées, comme
cela a été mis en évidence dans les autres pathologies, repré-
sentent l’avenir avec, comme postulat, la possibilité de traiter
les cancers du sein selon leurs sous-classes moléculaires. En ce
sens, il faut réfl échir sur une nouvelle stratégie d’essais cliniques
incluant plus de recherche de transfert.
ADJUVANT
Radiothérapie
Les résultats de deux essais randomisés d’hypofractionnement
de la radiothérapie adjuvante dans le cancer du sein réalisés au
Royaume-Uni ont été présentés (Dewar JA, abstract LBA 518).
Le but de l’étude était l’évaluation de la réduction du nombre
de séances d’irradiation sans augmentation du risque de réci-
dive locale et de séquelles esthétiques à long terme. Cette
étude était surtout motivée par la limitation des places en
radiothérapie au Royaume-Uni. Le premier essai START-A,
ayant inclus 2 236 patientes, comportait trois bras comparant
le standard de 50 Gy en 25 fractions de 2 Gy en cinq semaines,
à 39 Gy en 13 fractions de 3 Gy en cinq semaines et à 41,6 Gy
en 13 fractions de 3,2 Gy en cinq semaines. Le deuxième essai,
réalisé dans d’autres centres en parallèle, START-B, a inclus
2 215 patientes, randomisées entre deux bras : soit le standard
de 50 Gy en 25 fractions de 2 Gy en cinq semaines, soit un bras
hypofractionné et accéléré de 40 Gy en 15 fractions de 2,67 Gy
en trois semaines.
Le taux de récidive locale global était de 3,4 % à cinq ans (suivi
médian de 60 mois). Pour le premier essai, START-A, les résul-
tats esthétiques au niveau du sein, évalués par la patiente ou
par le médecin, ne montraient aucun eff et défavorable de la
diminution du nombre de séances d’irradiation. On notait même
dans le bras 39 Gy une amélioration de l’apparence de la peau,
des télangiectasies et de l’œdème (RR : 0,69, IC95 : 0,52-0,91).
Le taux de récidive locale n’était pas augmenté dans les bras
expérimentaux. Des résultats similaires dans l’essai START-B
étaient obtenus avec absence de diff érence en récidive locale et
absence de diff érence sur l’aspect du sein (avec également une
amélioration de l’aspect de la peau, de l’œdème et des télan-
giectasies à la limite de la signifi cativité).
Les auteurs concluaient que l’hypofractionnement constituait
une possibilité alternative dans la radiothérapie du cancer du
sein. Cette présentation a été discutée par L. Solin de Phila-
delphie, qui a émis plusieurs réserves sur une application dès
à présent de ces résultats en pratique quotidienne. Il faisait
remarquer que les analyses pour déterminer la récidive locale
nécessitaient un recul bien plus important (dix ans). L’évalua-
tion des séquelles à long terme (les complications cardiaques,
la fi brose, les plexites) doit être eff ectuée à long terme (au-delà
de quinze ans). De plus, il s’agit de données sur des irradiations
a priori sans traitement des aires ganglionnaires, en particulier de
la chaîne mammaire interne. Enfi n, l’irradiation en boost du site
tumoral, lorsqu’elle était indiquée, se faisait en fractionnement
classique. En conclusion, lorsque l’accès à la radiothérapie ne
représente pas un problème majeur, il ne faut pas modifi er les
pratiques avant l’obtention de résultats à long terme démontrant
l’innocuité de cette démarche.
Tumeurs HER2+
Analyse conjointe des deux essais nord-américains
(NSABP B31 et N9831)
L’administration de trastuzumab en adjuvant a été actualisée avec
un recul médian de 2,9 ans (Perez EA, abstract 512) [fi gure 1].
Ces études, comparant une chimiothérapie de type adriamy-
cine-cyclophosphamide (AC) suivie de paclitaxel avec ou sans
trastuzumab, ont été arrêtées en janvier 2007. L’analyse a été
faite en intention de traiter et porte sur 3 968 patientes. Il y a eu
respectivement 619 et 258 décès. Le bénéfi ce du trastuzumab
en adjuvant est confi rmé chez les patientes ayant une tumeur
surexprimant HER2. La survie sans récidive, calculée en inten-
tion de traiter, comprend la récidive locale, le cancer controla-
téral, la deuxième tumeur primitive, la métastase et le décès.
Le bénéfi ce absolu en survie sans récidive est de 12,8 % à 4 ans
(p < 0,00001), soit une réduction de 52 % du risque de récidive.
Le hazard-ratio, ajusté sur le statut ganglionnaire, les récepteurs
hormonaux (RH), le schéma de paclitaxel et le protocole, était
de 0,48 (IC95 : 0,41-0,57). Le bénéfi ce en survie globale est de
3,2 % à 4 ans ; p = 0,0007, soit une réduction du risque de 35 %
(HR : 0,65, IC95 : 0,51-0,84).

ASCO 2007
Cancer du sein
229
80
100 92,3 %
86,4 %
77,6 % 73,1 %
1 854 1 347 868 522 202 4
1 800 1 235 753 460 168 8
87,9 %
85,9 %
60
Suivi (années)
Survie sans récidive (%)
Survie (%)
p < 0,00001
Patientes
à risque
n = 619 événements
HR = 0,48 (IC95 : 0,41-0,57)
40
20
001234567
80
100 97,5 %
95,9 % 92,7 % 89,4 %
1 886 1 419 938 570
1 863 1 376 989 562
217
211
94,6 % 92,6 %
60
Suivi (années)
Patientes à risque
258 (36 %) événements sur les 710 nécessaires pour l'analyse nale
HR non ajusté = 0,65 (IC95 : 0,51-0,84)
p = 0,0007
40
20
0
012345
Survie sans récidive
AC ¡ T + H
(n = 1 989 ;
22 événements)
AC ¡ T
(n = 1 979 ;
397 événements)
Survie globale
AC ¡ T + H
AC ¡ T
Figure 1. Actualisation de l’analyse conjointe des essais NCCTG N9831 et NSABP B31 de chimiothérapie adjuvante ± trastuzumab chez des
patientes ayant un cancer du sein HER2+.
La Lettre du Cancérologue - Vol. XVI - n° 6-7 - juin-juillet 2007
Ce bénéfi ce démontré sur des analyses en intention de traiter est
d’autant plus remarquable que 20,9 % des patientes randomisées
dans les bras sans trastuzumab ont bénéfi cié d’un crossover et
ont reçu du trastuzumab en adjuvant après la présentation des
résultats à l’ASCO 2005. De plus, pour analyse en survie globale,
il faut tenir compte également du fait que toutes les patientes qui
ont récidivé ont reçu du trastuzumab en phase métastatique. Le
bénéfi ce du trastuzumab est retrouvé dans tous les sous-groupes
d’analyse (âge, nombre de ganglions envahis, grade tumoral, récep-
teurs hormonaux). L’essai ne comportait que très peu de patientes
sans atteinte ganglionnaire, à la diff érence de l’essai HERA, et ne
permet pas de conclure dans ce sous-groupe de patientes. Le taux
de survenue des événements en fonction du temps (récidive de
la maladie, tumeur controlatérale, deuxième tumeur primitive,
décès) atteint un pic entre deux et trois ans de suivi et se poursuit
au-delà de quatre ans, mais ne semble pas augmenter.
Les résultats de l’analyse centralisée du statut HER2 dans l’étude
NSABP B31, qui comparait la chimiothérapie adjuvante (AC
puis taxol [T] à AC, puis T + trastuzumab) ont été présentés
(Paik S, abstract 511). Cette étude montre que dans un sous-
groupe de 174 patientes, dont l’analyse par immunohistochimie
(IHC) de la tumeur était considérée a posteriori comme négative
(0+, 1+, 2+) et dont celle par FISH était également négative, le
trastu zumab pouvait malgré tout avoir un eff et bénéfi que. Cette
observation va à l’encontre des dernières recommandations de
l’ASCO et de l’American College of Pathologists qui viennent
d’être publiées (1). Ces résultats sont à mettre aussi en pers-
pective avec l’analyse du bénéfi ce du trastuzumab en fonction
du statut HER2+ en IHC et en FISH qui a été réalisée sur les
1 842 patients de l’étude “jumelle” N9831. Malgré les critères d’in-
clusion de l’étude, l’analyse centralisée des tumeurs a montré que
103 patientes avaient une tumeur 0, 1 ou 2+ en IHC et négative
en FISH (deux copies de HER2). La diff érence n’était pas signi-
fi cative en survie sans récidive avec ou sans trastuzumab, mais
les auteurs notaient une tendance en faveur du bras trastuzumab
(HR : 0,51 ; IC95 : 0,21-1,12 ; p = 0,13). Au fi nal, l’analyse de tous
les cas à la fois du NSABP B31 et du N9831 n’a pas été réalisée
dans les mêmes conditions. Les tumeurs avaient été considérées
comme positives par le laboratoire d’anatomopathologie d’origine
et négatives par le laboratoire central, et des cas d’hétérogénéité
de l’expression d’HER2 dans une tumeur ont été décrits. De plus,
l’auteur n’a pas précisé les ratios des analyses FISH de son étude.
Or, l’analyse de l’étude du CALGB 9840 dans le cancer du sein
métastatique, comparant paclitaxel avec trastuzumab à paclitaxel
seul (Kaufman PA, abstract 1009), a montré un bénéfi ce du tras-
tuzumab chez les patientes dont les tumeurs sont FISH négatives
mais dont la tumeur présentait une augmentation du nombre de
chromosomes 17 (polysomie 17). Enfi n, le nombre d’événements
dans ces petits sous-groupes est peu nombreux.
En conclusion, ces résultats sont en contradiction avec les
dernières recommandations portant sur les règles de prescrip-
tion du trastuzumab en adjuvant. Ils doivent être confi rmés par
d’autres études et ne constituent pas actuellement des preuves
suffi santes pour envisager la prescription du trastuzumab chez
des patientes HER2 négatives. Il faut souligner que, à un moment
donné, la tumeur a été considérée comme surexprimant HER2,
et donc se poser la question technique de la relecture dans ces
cas limites.
Les résultats actualisés de la tolérance cardiaque de l’essai NSABP
B31 (chimiothérapie adjuvante ± trastuzumab) ont été présentés

ASCO 2007
Cancer du sein
230
RT
Schéma de l'étude
n = 5 052
n = 1 253
n = 1 231
P3
P1
n = 1 236
D3
n = 1 230
D1
Traitement
hormonal
A
C
A – 60 mg/m2
C – 600 mg/m2
J1 = J21
Suivi médian 63,8 mois
175 mg/m2
/3 sem.
Stratication selon :
– RH
– N
– N
– T
– Chirurgie
700 mg/m2
80 mg/m2
/sem. 960 mg/m2
100 mg/m2
/3 sem. 400 mg/m2
35 mg/m2
/sem. 420 mg/m2
Dose/cycle Dose
cumulée
Paclitaxel
Docétaxel
Figure 2. Étude de phase III de l’association doxorubicine-cyclo-
phosphamide suivie de paclitaxel ou de docétaxel toutes les
3 semaines ou hebdomadaire dans le cancer du sein opérable :
résultats de l’Intergroup E1199.
La Lettre du Cancérologue - Vol. XVI - n° 6-7 - juin-juillet 2007
(Rastogi P, abstract LBA 513). Les patientes devaient avoir terminé
la chimiothérapie par AC (doxorubicine-cyclophosphamide),
avoir une fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) normale
et ne pas avoir rechuté. En cas de baisse de la FEVG par rapport à
l’examen eff ectué avant la chimiothérapie, cette baisse devait être
inférieure à 15 %. La défi nition de l’insuffi sance cardiaque était
soit une dyspnée au repos ou lors d’une activité normale (NYHA
de grades 3 et 4), soit une baisse de la FEVG de 10 % en dessous
de 55 % ou de 5 % sous la limite inférieure de la normale. Le taux
cumulé à 5 ans d’insuffi sance cardiaque était de 3,8 % (35 sur 947)
dans le bras AC puis paclitaxel puis trastuzumab, contre 0,9 %
(6 sur 898) dans le bras sans trastuzumab. Ce taux n’augmente
pas après un an de suivi. Cette toxicité était réversible dans la
majorité des cas. Parmi les 33 patientes en insuffi sance cardiaque
suivies plus de 6 mois, seulement 5 étaient symptomatiques après
6 mois et 20 sur 33 recevaient un traitement tonicardiaque. Les
facteurs de risque d’apparition d’une insuffi sance cardiaque qui
ont été retrouvés a posteriori sont l’âge, la prise d’un traitement
antihypertenseur et une FEVG de départ réduite. Les facteurs
habituels de l’insuffi sance cardiaque n’étaient pas retrouvés (coro-
naropathie, tabagisme, hypertension artérielle [HTA], etc.). Les
auteurs de l’étude ont élaboré un score de calcul du risque de
développement d’une insuffi sance cardiaque incorporant les
principaux facteurs de risque. En reportant ce score sur une
courbe, on peut ainsi déterminer la probabilité de développer
une insuffi sance cardiaque sous trastuzumab après avoir reçu
des anthracyclines : [7,4 + (0,03 x âge) – (0,1 x FEVG) + (0,68 si
sous anti-HTA)] x 100/4,82.
Ce coeffi cient pourrait être une aide pour déterminer le type
de chimiothérapie à donner (avec ou sans anthracyclines) à une
patiente en adjuvant, en tenant compte également de son risque
de récidive. Le rapport risque cardiaque-bénéfi ce en prévention
de la récidive serait évalué individuellement. Sharon Hunt, du
département de cardiologie de Stanford, a commenté cette étude :
les insuffi sances cardiaques représentent une morbidité impor-
tante et un vécu au moins aussi pénible qu’une évolutivité de la
maladie tumorale du fait du décès par insuffi sance cardiaque, qui
peut entraîner des souff rances comparables à celles du cancer.
Les insuffi sances cardiaques secondaires aux anthracyclines sont
à l’origine de près de 5 % des greff es de cœur. Et il convient de
bien évaluer, pour chaque patiente, le rapport bénéfi ce-risque
de nos traitements potentiellement cardiotoxiques.
Taxanes
L’étude E1199 est une étude adjuvante comparant les deux
taxanes et les deux modalités d’administration, toutes les
3 semaines ou en hebdomadaire (Spara JA, abstract 516). Elle
comportait 4 bras :
bras P3 : paclitaxel J1 = J21 ;
bras P1 : paclitaxel hebdomadaire ;
bras D3 : docétaxel J1 = J21 ;
bras D1 : docétaxel hebdomadaire.
Les patientes incluses avaient des tumeurs classées T1-3, N1-2
ou T2-3 N0. L’hormonothérapie était commencée à l’issue de la
chimiothérapie pour les tumeurs RH+ (fi gure 2).
왘
왘
왘
왘
Les objectifs prinicipaux de l’étude étaient la comparaisson
des survies sans progression des deux taxanes et celle des deux
modalités d’administration (toutes les 3 semaines versus schéma
hebdomadaire). Les objectifs secondaires étaient la comparaison
du bras paclitaxel toutes les 3 semaines avec les autres bras
de traitement, et celle des survies globales. D’octobre 1999
à janvier 2002, 5 052 patientes ont été incluses. Le suivi médian a
été de 63,8 mois. Le profi l de toxicité montre une augmentation
du taux de neutropénies et surtout de neutropénies fébriles
(16 %), d’infections, de fatigue et de mucites dans le bras docé-
taxel toutes les trois semaines. Le bras paclitaxel hebdomadaire
était marqué par une augmentation du taux de neuropathies
sensitives. Le but principal de l’étude n’a pas été atteint, car
il n’y a pas de diff érence signifi cative entre le paclitaxel et le
docétaxel, ni entre le schéma hebdomadaire et celui toutes les
trois semaines. En revanche, un objectif secondaire était atteint,
montrant ainsi que le paclitaxel hebdomadaire était supérieur
au bras paclitaxel toutes les 3 semaines en survie sans récidive
(p = 0,006) et en survie globale (p = 0,01). Le bras docétaxel toutes
les trois semaines était également supérieur au bras paclitaxel
toutes les 3 semaines en survie sans récidive (p = 0,02), mais il
ne l’était pas en survie globale. Dans une analyse exploratoire
en sous-groupe, on observe un bénéfi ce en survie sans récidive
du paclitaxel hebdomadaire dans le sous-groupe des patientes
ayant une tumeur n’exprimant pas les récepteurs hormonaux
(p = 0,02), par rapport au bras paclitaxel toutes les 3 semaines.
En revanche, le bénéfi ce du docétaxel toutes les 3 semaines
était signifi catif chez les patientes dont la tumeur est RH+
(p = 0,03).
En conclusion, il n’a pas été démontré de supériorité du docétaxel
par rapport au paclitaxel, et le schéma hebdomadaire n’est pas
supérieur au schéma toutes les 3 semaines. Cet essai confi rme
la supériorité de paclitaxel hebdomadaire sur le paclitaxel toutes
les 3 semaines, qui peut, en fait, représenter une alternative au
docétaxel toutes les 3 semaines. Leur profi l de tolérance est

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La Lettre du Cancérologue - Vol. XVI - n° 6-7 - juin-juillet 2007
diff érent, avec plus de neutropénies fébriles et d’infections pour
le docétaxel toutes les 3 semaines et plus de neuropathies pour
le paclitaxel hebdomadaire.
Plusieurs études suggèrent que l’effi cacité de la chimiothérapie
adjuvante serait très inférieure, voire nulle, chez les patientes ayant
une tumeur exprimant les récepteurs hormonaux. En situation
néo-adjuvante, le docétaxel et le paclitaxel en schéma hebdoma-
daire ont montré une activité biologique. F. André, de l’Institut
Gustave-Roussy, a présenté une analyse poolée des résultats du
docétaxel adjuvant dans deux essais randomisés en fonction
des RH (André F, abstract 537). L’essai BCIRG 01, qui portait
sur 1 491 patientes, comparait une chimiothérapie par 5-FU,
cyclophosphamide et doxorubicine (FAC) à une chimiothérapie
par docétaxel, adriamycine et cyclophosphamide (TAC) [2].
L’essai PACS 01, portant sur 1 999 patientes, comparait 6 cures
de FEC 100 (5-fl uoro-uracile, épirubicine et cyclophosphamide) à
3 cures de FEC 100 suivies de 3 cures de docétaxel (3). En analy-
sant les données relatives à 3 490 patientes, avec un suivi médian
allant de 55 à 59 mois, il apparaît que le bénéfi ce du docétaxel
est signifi catif en survie sans récidive (SSR) et en survie globale
(SG) non seulement chez les patientes RH- mais aussi chez les
patientes RH+. Le bénéfi ce absolu est de 5 % en SSR chez les RH+
et de 11 % chez les RH-. Pour la survie globale, le bénéfi ce absolu
est de 4 % chez les RH+ et de 7 % chez les RH-. Le test d’interaction
est négatif. Le niveau d’expression des récepteurs aux estrogènes
(RO) a été revu de façon centralisée chez 3 329 patientes (95 %). Il
a été coté en 4 catégories chez 2 475 patientes : RO négatifs (0 % de
cellules marquées), RO faiblement positifs (1 à 20 % de cellules
marquées), RO intermédiaires (20 à 80 % de cellules marquées),
RO fortement positifs (> 80 % de cellules marquées). Le bénéfi ce
du docétaxel était observé quel que soit le niveau d’expression des
récepteurs aux estrogènes (négatifs ou fortement exprimés) en
survie globale ou survie sans récidive. En conclusion, le docétaxel
est associé à une réduction de 21 % du risque de récidive et de
30 % du risque de décès. Cet eff et n’est pas signifi cativement plus
faible chez les patientes RH+.
Les résultats de l’étude comparant, chez 1 830 patientes, une
association d’AC 4 cycles suivie de 4 cycles paclitaxel toutes les
3 semaines à une association d’adriamycine-paclitaxel (AT) suivie
de 12 semaines de paclitaxel hebdomadaire ont été présentés
(Loesch DM, abstract 517). Les patientes recevaient ce traite-
ment en adjuvant, quel que soit leur statut ganglionnaire. Avec
un recul de 5 ans, on n’observe pas de diff érence en survie sans
récidive entre les deux bras, mais on constate un avantage en
survie globale (p = 0,04) en faveur du bras avec paclitaxel hebdo-
madaire. De plus, dans une analyse en sous-groupe, non prévue
initialement, sur la population triple négative, on note un avan-
tage signifi catif du bras paclitaxel hebdomadaire (p = 0,037).
Chimiothérapie néo-adjuvante
Dans une petite série de 47 patientes recevant une chimiothé-
rapie néo-adjuvante, il existe une bonne corrélation entre la
baisse de la captation du [18F]-FDG lors d’un PET scan après un
cycle de chimiothérapie par rapport au niveau avant traitement,
et la réponse histologique (Favier L, abstract 505).
Dans une série de 269 patientes recevant du FEC en néo-adjuvant,
le taux de réponse objective des patientes (n = 67) présentant une
tumeur triple négative était élevé (37 %) comparativement au
reste de la population (9 %) [Petit T, abstract 580]. Cependant,
dans ce groupe, celles qui étaient BRCA1 muté (n = 11) avaient
un taux de réponse plus modeste (16 %). Les indications de
chimiosensibilité des tumeurs triples négatives peuvent varier
en fonction des mutations BRCA1. Dans ce dernier cas, des
publications récentes suggèrent l’intérêt des agents alkylants et
des intensifi cations de doses. Ces hypothèses seraient au mieux
évaluées dans des études prospectives.
Hormonothérapie
La relation entre la présence de bouff ées de chaleur et la réci-
dive du cancer du sein a été analysée dans une étude rando-
misée, menée sur 3 088 patientes suivies après un cancer du sein
(stades I à III) et qui évaluait un régime alimentaire préventif du
cancer enrichi en fruits, légumes et fi bres, et pauvre en graisses
(Women’s Healthy Eating and Living study [WHEL]) [Mortimer J,
abstract 500]. Après un recul médian de 7,3 mois, il existait un
lien statistiquement signifi catif entre l’absence de bouff ées de
chaleur et une augmentation des récidives de cancer du sein
(21 % de récidives contre 12 % ; p = 0,01). En analyse multivariée,
ce facteur était plus puissant que l’âge, le stade clinique et les
RH. Une possible explication de ce phénomène pourrait être
proposée par une étude de pharmacogénomique du récep-
teur aux estrogènes, présentée par V. Stearns de Baltimore
(abstract 501) lors de la même session. L’analyse a porté sur la
recherche d’un polymorphisme des récepteurs alpha (ESR1)
et bêta (ESR2) aux estrogènes par des techniques de polymor-
phisme de longueur des fragments de restriction (RFLP) ou de
réaction en chaîne par polymérase (PCR) chez 298 patientes
non ménopausées recevant un traitement par tamoxifène. Les
patientes homozygotes pour des haplotypes particuliers de ESR1
et de ESR2 étaient les plus susceptibles d’éprouver des bouff ées
de chaleur. Ainsi certains variants génétiques héréditaires des
récepteurs aux estrogènes seraient associés à une susceptibilité
diff érente au tamoxifène et peut-être à des variations de son
effi cacité. Les études pharmacogénétiques pourraient permettre
de sélectionner les patientes susceptibles de mieux répondre
aux diff érents traitements antihormonaux.
STADE MÉTASTATIQUE
Nouvelles molécules
Axitinib
Les résultats d’une étude de phase II, randomisée en double
aveugle et réalisée chez des patientes ayant un cancer du sein en
première ligne métastatique, évaluaient une association d’axi-
tinib et de docétaxel ou de docétaxel avec placebo (Rugo HS,
abstract 1003). L’axinitib (AG 013736) est une petite molécule
inhibitrice de récepteur à tyrosine kinase, qui semble spécifi que
des récepteurs 1, 2 et 3 du VEGF. Cent soixante-huit patientes
ont été incluses. La randomisation était déséquilibrée (2 sur 1) et

ASCO 2007
Cancer du sein
232
La Lettre du Cancérologue - Vol. XVI - n° 6-7 - juin-juillet 2007
les patientes recevaient 80 mg/m² de docétaxel et 5 mg deux fois
par jour per os d’axitinib ou placebo. Les patientes en progres-
sion pouvaient bénéfi cier de la levée de l’aveugle et recevoir de
l’axitinib (crossover chez 13 patientes). Les eff ets secondaires
les plus importants (grades 3-4, docétaxel-axatinib versus
docétaxel-placebo) sont la diarrhée (11 % versus 0 %), la fatigue
(13 versus 5 %), les mucites (13 % versus 2 %) et les neutropé-
nies fébriles (16 versus 7 %). Les patientes ont reçu en moyenne
7 cycles de docétaxel. Le taux de réponse objective est signifi -
cativement augmenté avec l’axitinib (40 % versus 23 % ; p = 0,03).
Le taux de survie sans progression était augmenté à la limite de
la signifi cativité statistique : 8,2 mois versus 7 mois (p = 0,052).
Dans une analyse planifi ée, il apparaît que la diff érence en faveur
de l’axitinib est surtout importante chez les patientes qui avaient
reçu une chimiothérapie adjuvante : 45 % de réponse versus 13 %
(p = 0,003), 9 versus 6,3 mois en survie sans progression (p = 0,01).
Six patientes sont encore dans l’étude en aveugle et 2 autres sous
axitinib sans progression au-delà de 8 mois. L’association axitinib-
docétaxel a montré une activité clinique et est assez bien tolérée.
Il existe certainement un développement des antiangiogéniques
oraux en association avec la chimiothérapie.
Pertuzumab
Les résultats préliminaires d’un essai de phase II, qui évaluait
le taux de réponse chez des patientes ayant un cancer du sein
métastatique HER2 positif et progressant sous trastuzumab ont
été présentés (Baselga J, abstract 1004). L’activation de HER2
passe par sa dimérisation avec un autre récepteur de la même
famille, HER3 ou HER1. La liaison des deux récepteurs extra-
membranaires entraîne l’activation du domaine tyrosine kinase
qui se trouve en intramembranaire, initiant la transduction du
signal. Le pertuzumab est un anticorps anti-HER2 qui se lie au
niveau du site intervenant dans la dimérisation de HER2 avec
HER3 et HER1. Ce site est diff érent de celui du trastuzumab
dont la fi xation n’interfère pas avec cette liaison entre récepteurs.
Le pertuzumab et le trastuzumab ont été administrés en perfu-
sion toutes les 3 semaines. Il s’agit d’une phase II selon un plan
séquentiel. Les résultats, présentés lors du congrès, portaient
sur 42 patientes pour la toxicité et sur 33 pour la réponse. La
seule toxicité de grade 3 observée est une diarrhée. Une réponse
complète et 5 réponses partielles ont été observées, soit un taux
de 18 % de réponses objectives. Sept patientes ont également
eu une maladie stable pendant plus de 6 mois, soit au total près
de 40 % de bénéfi ce clinique. Cette étude démontre qu’il est
possible d’obtenir une réversion de la résistance au trastuzumab
avec un autre anticorps ciblant HER2. Les résultats cliniques du
pertuzumab sans trastuzumab ne sont pas connus.
Ixabépilone
Il nous a été donné connaissance des résultats de l’étude rando-
misée ayant comparé l’association d’ixabépilone et de capé-
citabine à la capécitabine chez des patientes métastatiques
ayant déjà reçu des anthracyclines et des taxanes (Vahdat L,
abstract 1006). L’ixabépilone appartient à une nouvelle classe
d’agents, les épothilones ; ils inhibent la dépolymérisation de
la tubuline, qui a montré une activité dans un essai de phase II
portant sur les tumeurs résistantes aux taxanes. Les patientes
devaient avoir progressé rapidement après un traitement par
taxanes et anthracyclines en phase métastatique ou en adju-
vant. Sept cent cinquante-deux patientes ont été incluses de
septembre 2003 à janvier 2006. La très grande majorité des
patientes avait reçu une à deux lignes de chimiothérapie au
stade métastatique. La survie sans progression était signifi ca-
tivement augmentée dans le bras avec l’ixabépilone : 5,8 mois
versus 4,2 mois (p = 0,0003). Cette diff érence était retrouvée dans
tous les sous-groupes (atteinte viscérale ou non, tumeur triple
négative ou non, état général, âge, traitement antérieur). Le taux
de réponses objectives après relecture était de 35 % contre 14 %
avec capécitabine seule (p < 0,0001). La toxicité hématologique
était signifi cativement plus élevée avec l’association, entraînant
une augmentation des décès toxiques par neutropénie fébrile
chez les patientes ayant des perturbations du bilan hépatique,
ce qui a amené ensuite à exclure ces patientes. En dehors des
eff ets secondaires classiques de la capécitabine (syndrome mains-
pieds, diarrhées), la principale toxicité de l’ixabépilone est une
neuropathie sensitive de grades 3-4 dans 23 % des cas et dont
la médiane de résolution était de 6 semaines. En conclusion,
l’ixabépilone a montré une effi cacité dans les cancers du sein
métastatiques résistants aux anthracyclines et aux taxanes.
Lapatinib
Les résultats de l’association du lapatinib (1 500 mg/jour p.o. en
continu) au paclitaxel (175 mg/m² toutes les 3 semaines) ont été
comparés à ceux du paclitaxel avec placebo en première ligne
dans le cancer du sein métastatique (Di Léo A, abstract 1011).
Cinq cent quatre-vingts patientes ont été incluses dans cette
étude. Le statut HER2 de leur tumeur était négatif ou inconnu.
Il est à noter que la majorité des patientes venait de pays
de l’Europe de l’Est et d’Amérique du Sud. Les principaux
eff ets secondaires, tous grades confondus, signifi cativement
augmentés par le lapatinib, étaient la diarrhée (58 versus 26 ;
p < 0,0001), les rashs cutanés (44 versus 22 ; p < 0,0001), les
mucites (13 versus 3 ; p < 0,0001). Le taux de décès toxiques était
augmenté par le lapatinib en raison de diarrhée associée à la
neutropénie (2,7 versus 0,6 %). Ce taux s’est nettement réduit
avec l’expérience acquise des investigateurs dans la surveillance
des patientes. Il n’y a pas eu de cardiotoxité particulière. Le taux
de réponses objectives dans le bras lapatinib + paclitaxel était de
35,1 % contre 25,3 % dans le bras paclitaxel seul (p = 0,008). La
survie sans progression n’était pas signifi cativement diff érente
dans les deux bras (6,7 versus 5,3 mois ; p = 0,142) ; il en était
de même pour la survie globale (22,8 versus 20 mois ; p = 0,21).
Plus de 90 % des tumeurs primitives ont pu être analysées de
façon centralisée pour la détermination rétrospective du statut
HER2. Cinquante-deux patientes (19 %) dans le bras association
et 39 (15 %) dans le bras paclitaxel seul étaient HER2 positives.
Pour les patientes dont la tumeur surexprimait HER2, les taux de
réponses étaient respectivement de 60 % versus 36 % (p = 0,027)
pour l’association et le paclitaxel seul. En revanche, pour les
patientes dont la tumeur était HER2-, les taux de réponses