Diagnostic biologique des encéphalites virales

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Revue FRancophone des LaboRatoiRes - FévRieR 2012 - 439 bis // 7
54es JOURNÉES DE BIOLOGIE CLINIQUE NECKER – INSTITUT PASTEUR
Diagnostic biologique
des encéphalites virales
Flore Rozenberga,*
a Laboratoire de virologie
Groupe hospitalier Cochin – Saint-Vincent-de-Paul (AP-HP)
27, rue du Faubourg Saint-Jacques
75679 Paris cedex 14
* Correspondance
fl[email protected]
1. Introduction
Le diagnostic des encéphalites aiguës reste difcile, et
plusieurs études en France, en Angleterre et aux États-
Unis ont montré que leur étiologie reste inconnue dans
la grande majorité des cas. Les agents infectieux repré-
sentent la majorité des causes reconnues et parmi elles,
plus d’une centaine de virus sont associés à des encé-
phalites aiguës. Le diagnostic repose sur une connais-
sance de la physiopathologie, car le terme « encéphalites
virales » regroupe des maladies de mécanismes divers.
On distingue les encéphalites primitives ou infectieuses
liées à une neuro-invasion virale et les encéphalites « post-
infectieuses » ou péri-veineuses liées à une réaction
inammatoire diffuse du système nerveux central (SNC)
sans réplication virale.
2. Démarche et méthodes
du diagnostic virologique
Devant une suspicion d’encéphalite virale, l’investiga-
tion biologique est guidée par la clinique et les examens
complémentaires non biologiques (imagerie du SNC, voire
EEG). Dans la pratique, l’essentiel est de reconnaître les
causes curables par un traitement antiviral. Le diagnostic
virologique repose sur l’analyse du sérum et du liquide
céphalorachidien (LCR), qui reète imparfaitement l’infection
du SNC. La détection d’un virus dans un compartiment autre
que le LCR sera interprétée en fonction de la prévalence du
virus dans la population, et de la force de son association
au tableau d’encéphalite. L’interféron alpha (IFN-alpha) est
une cytokine de l’immunité innée, induite par la réplication
virale et mesurable par un essai biologique ou un dosage
biochimique. L’IFN-alpha est présent dans le LCR lors des
encéphalites virales primitives, il est indétectable lors des
encéphalites post-infectieuses. Pour s’assurer que l’IFN-
alpha mesuré dans le LCR est bien produit dans le SNC,
et ne provient pas du sang circulant (inammation de la
barrière hémato-méningée), il faut comparer les titres dans
le sérum et le LCR. Dans la plupart des encéphalites pri-
mitives, le diagnostic repose depuis le début des années
1990 sur la PCR sur LCR : on détecte les acides nucléiques
viraux dans le LCR au stade précoce de la maladie, puis ils
disparaissent parallèlement à l’apparition des anticorps. À
un stade tardif, la mise en évidence d’une séroconversion
vis-à-vis d’un virus donné et/ou la présence d’IgM sont
en faveur de l’étiologie virale d’une encéphalite. Si on ne
peut pas prouver la séroconversion, l’augmentation du titre
d’anticorps (AC) sur deux prélèvements séparés de 10 à
15 jours est considérée comme signicative si le rapport
des titres est supérieur à 4. Mais l’encéphalite n’est pas
souvent contemporaine d’une primo-infection dans les
infections liées aux herpesvirus. Dans le LCR, la présence
d’IgM spéciques a une forte valeur diagnostique, mais est
inconstante sur les échantillons précoces. La production
d’IgG dans le LCR (synthèse intra-thécale) est plus tardive,
10 à 15 jours après le début de la maladie. La synthèse
intra-thécale est rarement analysée, mais elle a une grande
valeur diagnostique, car elle est constante au décours des
encéphalites primitives, et persiste de façon prolongée.
Dans les encéphalites post-infectieuses, le diagnostic
étiologique est plus difcile à établir, il l’est rarement dans
la pratique. Bien que le SNC soit le seul organe atteint et
le siège d’une inammation souvent intense, on ne met
en évidence l’agent pathogène ni dans le LCR ni dans
le tissu cérébral. La démarche diagnostique vise donc à
identier le virus probablement ou possiblement impliqué
dans le déclenchement du processus inammatoire res-
ponsable de l’encéphalite, soit par la mise en évidence
d’une séroconversion récente, soit parce qu’on le détecte
dans d’autres compartiments biologiques. Mais il est plus
difcile d’établir un diagnostic de certitude sauf lorsque
les tableaux cliniques sont bien connus et très évocateurs
(encéphalite post-rougeoleuse par exemple).
© 2012 – Elsevier Masson SAS – Tous droits réservés.
Tableau I – Orientation du diagnostic
des encéphalites virales.
Saison Arbovirus (saison des tiques et des moustiques)
Oreillons (hiver et printemps)
Entérovirus (printemps et été)
Interrogatoire Voyage en région d’endémie : arbovirus, rage,
LCMV
Exposition à animaux vecteurs (rage, LCMV)
Vaccinations (rougeole, rubéole, oreillons)
Maladie virale dans l’entourage
Signes cliniques Exanthème (rougeole, rubéole, HHV-6,
entérovirus)
Éruption vésiculeuse (varicelle-zona)
Adénopathies (EBV, CMV, VIH)
Parotidite (oreillons)
D’après Johnson.

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3. Encéphalites aiguës primitives
3.1. Encéphalite herpétique
L’encéphalite herpétique est la première cause d’encépha-
lite virale primitive sporadique dans les pays occidentaux.
Elle survient à tous les âges de la vie, avec un pic dans
la première année de vie, puis après l’âge de 50 ans. Elle
est quasi exclusivement due au virus herpes simplex de
type 1 (HSV-1) sauf dans la période néo-natale où elle
peut être due aussi bien à HSV-1 qu’à HSV-2. C’est une
urgence diagnostique et thérapeutique. Le LCR est nor-
mal au début de la maladie dans une faible proportion
de cas (5 %), mais il est le plus souvent lymphocytaire
(de 10 à 500 éléments/µl), avec parfois des hématies,
une protéinorachie modérée (< 1,5 g/l), et une glyco-
rachie normale. L’IFN-alpha dans le LCR est élevé dans
95 % des cas d’encéphalite herpétique chez l’adulte. La
PCR est la technique de référence du diagnostic. L’ADN
viral est décelable dans le LCR prélevé lors de la première
semaine de l’infection chez 95 à 100 % des patients adultes.
Une PCR négative au début de la maladie peut être due à
des prélèvements trop précoces, contenant peu d’éléments
cellulaires, ou ne contenant pas encore le génome viral,
cas plus fréquent en pédiatrie. L’ADN HSV reste décelable
sous traitement antiviral dans un à deux tiers des cas au
cours de la deuxième semaine, et disparaît en règle après
15 jours de traitement. La persistance d’une PCR positive
à la n de cette période, rarement recherchée sauf si l’état
du patient ne s’améliore pas, peut faire discuter la poursuite
prolongée du traitement. La sérologie sanguine apporte
peu de renseignements, car la maladie survient chez des
sujets déjà porteurs dans deux tiers des cas d’anticorps
dirigés contre HSV-1. La synthèse intra-thécale d’IgG HSV
est constante, elle persiste pendant des années.
3.2. Encéphalite à virus
de la varicelle et du zona
Une encéphalite primitive survient exceptionnellement au
cours de la varicelle, on l’observe et on la redoute chez
les sujets immunodéprimés ayant une virémie cellulaire
sanguine persistante, chez lesquels le virus peut envahir
le SNC. On observe plus fréquemment les complications
neurologiques du VZV au décours du zona, chez des
patients âgés et/ou immunodéprimés. Chez
ces sujets, les encéphalites ou encéphalo-
pathies liées au VZV sont fréquemment
associées à une vasculopathie des gros
ou des petits vaisseaux cérébraux, occa-
sionnant des accidents vasculaires céré-
braux ischémiques et/ou hémorragiques
par thrombose et infarctus. Une forme
particulière associe le zona ophtalmique
à une thrombose des artères cérébrales
homolatérales. On observe également des
atteintes mixtes de la substance grise et
de la substance blanche (leucoencépha-
lite multifocale) liées à l’atteinte multiple
des petits vaisseaux cérébraux. Le dia-
gnostic de ces atteintes neurologiques est
facile lorsqu’existe la notion d’une érup-
tion zostérienne récente ou concomitante, mais il existe
de nombreuses formes neurologiques sans éruption. Le
VZV est par ordre de fréquence la 2e cause reconnue des
encéphalites aiguës virales, cela justie de le rechercher
systématiquement surtout chez le sujet immunodéprimé
et/ou âgé, ce d’autant qu’existe un traitement antiviral
spécique. Le diagnostic repose sur la PCR, très sensible.
3. 3. Encéphalites dues aux arbovirus
Les arbovirus appartiennent à des familles de virus variées
(Togaviridae, Flaviviridae, Bunyaviridae, Reoviridae). La
prévalence des infections à arbovirus, qui surviennent
sur un mode épidémique saisonnier, varie en fonction de
zones géographiques dont les limites sont dénies par les
vecteurs des virus, tiques, moustiques et phlébotomes.
Ce sont les causes les plus fréquentes d’encéphalites
épidémiques. La fréquence et la gravité des atteintes
neuro-méningées varient selon le virus et l’âge de l’hôte.
L’encéphalite japonaise est de loin la plus fréquente, avec
une incidence annuelle de 50 000 cas dont 15 000 décès.
Le diagnostic, guidé par la notion de voyage en zone
d’endémie, repose sur la mise en évidence d’IgM sériques,
ou d’une élévation signicative du titre des AC sériques
sur deux prélèvements espacés de 51 jours. La présence
des IgM dans le LCR est inconstante. Des tests utilisant
la PCR ont été élaborés pour certaines de ces infections.
3. 4. Encéphalite rabique
La rage est largement répandue en Asie et en Afrique, où
elle est essentiellement transmise par le chien : en Inde,
30 000décès annuels sont imputables à la rage. La mala-
die est devenue exceptionnelle dans les pays occidentaux
grâce aux mesures de prévention, en dehors des cas impor-
tés. Le diagnostic est porté dans les centres antirabiques
spécialisés. Il est difcile à la phase précoce. Le LCR est
normal ou lymphocytaire. La sérologie ne se positive qu’à
partir de la deuxième semaine de la maladie, parfois elle
est encore négative au moment du décès. L’isolement
du virus à partir du LCR ou de la salive est inconstant, la
détection directe des antigènes viraux dans les prélève-
ments lacrymaux, salivaires, de LCR, dans les biopsies
cutanées ou sur des frottis de cornée n’est possible qu’à
un stade tardif. Les techniques de PCR permettent à pré-
sent de détecter le génome viral dans le LCR et la salive.
Tableau II – Diagnostic virologique des encéphalites.
Encéphalites primitives Encéphalites post-infectieuses
Sérum LCR Sérum LCR
Phase aiguë
IFN alpha Négatif > 2 UI/ml Négatif Négatif
Si positif LCR > sérum Si positif LCR < sérum
PCR Positive Négative
IgG Variables Absentes Présentes Inconstants
IgM Inconstantes Inconstantes Présentes Absentes
Phase tardive
IFN alpha Négatif Négatif Négatif Négatif
PCR Négative Négative
IgG Élévation Synthèse Diminution Absentes

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3.5. Encéphalites à entérovirus
Les encéphalites sont des complications rares des infec-
tions à entérovirus. À la période néo-natale, l’encéphalite
peut faire partie d’un tableau d’infection à entérovirus
généralisée, dont le pronostic dépend autant de l’atteinte
hépatique ou cardiaque que de celle du SNC. En dehors
de la période néo-natale, les encéphalites à entérovirus
surviennent préférentiellement chez l’enfant et le jeune
adulte. La PCR reconnaît une région conservée du génome
des entérovirus. Le génotypage est intéressant sur le
plan épidémiologique. L’entérovirus 71 a été responsable
d’encéphalites graves en Asie.
3.6. Autres causes
Les complications neurologiques des infections à
Epstein-Barr virus (EBV) et cytomégalovirus (CMV) sont rares
au cours de la primo-infection. Elles sont polymorphes :
myélites, encéphalites, Guillain-Barré. La pathogenèse
de ces atteintes n’est pas très claire, certaines études
apportant des arguments pour une atteinte virale directe,
d’autres plaidant en faveur de mécanismes auto-immuns.
Des encéphalites graves associées à l’infection par le virus
herpes humain type 6 (HHV-6) ont été également décrites.
Le diagnostic étiologique repose le plus souvent sur la
mise en évidence d’une séroconversion. La détection du
génome viral dans le LCR plaide en principe en faveur d’un
mécanisme direct. Cependant, la signication d’une PCR
positive dans le LCR n’est pas toujours claire. Un résul-
tat positif doit être interprété en fonction de la présence
du virus dans le sang (virémie positive) : si ces virus sont
présents dans une fraction des cellules mononucléées
sanguines, leur présence dans le LCR peut être la simple
conséquence d’un afux de lymphocytes dans ce com-
partiment du fait de l’inammation. La comparaison des
charges virales dans les deux compartiments peut alors
être proposée.
Les complications neurologiques des infections par les
adénovirus sont exceptionnelles. La voie d’accès du virus
au SNC n’est pas déterminée, cependant le mécanisme de
l’encéphalite est direct, comme en témoigne l’isolement
du virus à partir du LCR, ou du parenchyme cérébral, chez
des patients immunocompétents ou immunodéprimés.
Le virus de la chorioméningite lymphocytaire (LCMV) cause
plus souvent des méningites que des encéphalites. Des
cas exceptionnels d’encéphalites dues à un nouvel aré-
navirus proche du LCMV ont été décrits au décours de
transplantation.
4. Encéphalites aiguës
post-infectieuses
Les encéphalites post-infectieuses surviennent au décours
d’un grand nombre d’infections virales ou bactériennes.
Historiquement, les premières descriptions ont été asso-
ciées aux infections par les virus de la variole et de la rou-
geole, et à la vaccination antivariolique. Des lymphocytes
réactifs contre la protéine basique de la myéline (MBP) ont
été isolés à partir du sang et du LCR de patients ayant
une encéphalomyélite post-rougeoleuse, post-rubéoleuse,
post-varicelleuse, et aussi après vaccination antirabique.
Le mécanisme par lequel ces lymphocytes sont sensibi-
lisés à des constituants du SNC reste hypothétique mais
au moment où survient l’encéphalite, il n’y a pas trace
de présence virale dans le cerveau. En dehors de ces
formes, on retrouve souvent entre 1 et 4 semaines avant le
tableau d’encéphalite, la notion de troubles respiratoires ou
gastro-intestinaux fébriles non spéciques, ou une affection
éruptive fébrile, ou encore la notion d’une vaccination. De
nombreux virus sont associés à ces pathologies, certains
ont des présentations cliniques particulières. Des hémi-
plégies probablement dues à une vasculopathie inam-
matoire sont associées au VZV, et au virus de la rubéole.
Des thrombencéphalites et des atteintes médullaires se
voient avec le virus de la rougeole. Enn, des encéphalites
suraiguës avec atteinte des noyaux gris ont été décrites
après infection par le virus de la grippe, au Japon et en
Asie. Elles seraient dues à la réponse immune (« tempête
cytokinique ») déclenchée par l’infection virale chez des
sujets peut-être génétiquement prédisposés. La cérébel-
lite post-varicelle est une forme modérée d’encéphalite
post-infectieuse. Elle survient dans les premiers jours
de l’éruption, et l’évolution est spontanément résolutive
sans séquelles.
La distinction clinique entre encéphalites primitives et
post-infectieuses est difcile. Le diagnostic est souvent
porté par élimination, après avoir étudié toutes les causes
d’encéphalites infectieuses ayant un traitement spécique.
L’imagerie en résonance magnétique permet de reconnaître
précocement les encéphalites post-infectieuses en mon-
trant des anomalies diffuses de la substance blanche. Le
LCR contient une pléïocytose modérée de cellules mono-
nucléées, mais peut être normal dans 25 % des cas. La
protéinorachie est modérément élevée dans la moitié des
cas. Il n’y a pas de synthèse locale d’interféron alpha. À la
phase aiguë, il est justié de rechercher par PCR dans le
LCR les génomes des virus responsables des encéphalites
primitives : en Europe occidentale, il s’agit essentiellement
des herpesvirus. Le diagnostic étiologique de l’encépha-
lite post-infectieuse repose ensuite le plus souvent sur la
présence de marqueurs sérologiques de primo-infection
(IgM), et/ou d’un taux élevé d’IgG sériques dès le début
des signes neurologiques. Un bilan sérologique exhaustif
devrait être systématiquement pratiqué à la phase aiguë
puis tardive de la maladie, mais les résultats sont trop
tardifs pour une aide au diagnostic.
Le traitement est symptomatique. À la phase précoce
de la maladie, un traitement anti-viral par aciclovir est le
Tableau III – Principaux virus responsables
des encéphalites en fonction du mécanisme.
Encéphalites primitives Encéphalites post-infectieuses
Virus herpes simplex
Virus varicelle zona
Entérovirus
HHV-6
Contexte géographique
Rage
Arbovirus
Rougeole
Rubéole
Oreillons
Varicelle
Virus Epstein-Barr
Cytomégalovirus
Inuenza
Virus respiratoire syncytial
Adénovirus
etc.

Dossier scientifique
10 // Revue FRancophone des LaboRatoiRes - FévRieR 2012 - 439 bis
plus souvent administré jusqu’à l’élimination formelle du
diagnostic d’encéphalite herpétique. Cette distinction a
d’autant plus d’importance que le traitement par corticoïdes
semble accélérer la guérison des encéphalites post-infec-
tieuses. D’autres thérapeutiques, par plasmaphérèses ou
administration d’immunoglobulines, ont été tentées.
5. Conclusions
Les encéphalites virales sont des maladies hétérogènes
dont l’épidémiologie et la physiopathologie varient selon la
géographie, l’âge, le terrain immunitaire et le virus respon-
sable. Devant un tableau d’encéphalite aiguë, la démarche
diagnostique vise à reconnaître les encéphalites primitives
dues à des virus sensibles aux antiviraux. Dans les pays
occidentaux, l’encéphalite herpétique est systématique-
ment évoquée, mais l’interrogatoire recherche la notion de
séjour en zone d’endémie des arbovirus, en raison de leur
fréquence et en tenant compte des modications écolo-
giques de certains vecteurs. Des techniques innovantes
d’amplication et séquençage à haut débit permettront
peut-être d’identier des agents pathogènes nouveaux
responsables d’une partie des encéphalites d’étiologie
encore inconnue.
Déclaration d’intérêts : l’auteur déclare ne pas avoir de conflits
d’intérêts en relation avec cet article.
Références
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