Diagnostic biologique des encéphalites virales

54es Journées de biologie clinique Necker
thématique
– Institut Pasteur
à taper
Diagnostic biologique
des encéphalites virales
Flore Rozenberga,*
1. Introduction
Tableau I – Orientation du diagnostic
des encéphalites virales.
Le diagnostic des encéphalites aiguës reste difficile, et
plusieurs études en France, en Angleterre et aux ÉtatsUnis ont montré que leur étiologie reste inconnue dans
la grande majorité des cas. Les agents infectieux représentent la majorité des causes reconnues et parmi elles,
plus d’une centaine de virus sont associés à des encéphalites aiguës. Le diagnostic repose sur une connaissance de la physiopathologie, car le terme « encéphalites
virales » regroupe des maladies de mécanismes divers.
On distingue les encéphalites primitives ou infectieuses
liées à une neuro-invasion virale et les encéphalites « postinfectieuses » ou péri-veineuses liées à une réaction
inflammatoire diffuse du système nerveux central (SNC)
sans réplication virale.
2. Démarche et méthodes
du diagnostic virologique
Devant une suspicion d’encéphalite virale, l’investigation biologique est guidée par la clinique et les examens
complémentaires non biologiques (imagerie du SNC, voire
EEG). Dans la pratique, l’essentiel est de reconnaître les
causes curables par un traitement antiviral. Le diagnostic
virologique repose sur l’analyse du sérum et du liquide
céphalorachidien (LCR), qui reflète imparfaitement l’infection
du SNC. La détection d’un virus dans un compartiment autre
que le LCR sera interprétée en fonction de la prévalence du
virus dans la population, et de la force de son association
au tableau d’encéphalite. L’interféron alpha (IFN-alpha) est
une cytokine de l’immunité innée, induite par la réplication
virale et mesurable par un essai biologique ou un dosage
biochimique. L’IFN-alpha est présent dans le LCR lors des
encéphalites virales primitives, il est indétectable lors des
encéphalites post-infectieuses. Pour s’assurer que l’IFNalpha mesuré dans le LCR est bien produit dans le SNC,
et ne provient pas du sang circulant (inflammation de la
barrière hémato-méningée), il faut comparer les titres dans
a Laboratoire de virologie
Groupe hospitalier Cochin – Saint-Vincent-de-Paul (AP-HP)
27, rue du Faubourg Saint-Jacques
75679 Paris cedex 14
* Correspondance
[email protected]
© 2012 – Elsevier Masson SAS – Tous droits réservés.
Saison
Arbovirus (saison des tiques et des moustiques)
Oreillons (hiver et printemps)
Entérovirus (printemps et été)
Interrogatoire
Voyage en région d’endémie : arbovirus, rage,
LCMV
Exposition à animaux vecteurs (rage, LCMV)
Vaccinations (rougeole, rubéole, oreillons)
Maladie virale dans l’entourage
Signes cliniques
Exanthème (rougeole, rubéole, HHV-6,
entérovirus)
Éruption vésiculeuse (varicelle-zona)
Adénopathies (EBV, CMV, VIH)
Parotidite (oreillons)
D’après Johnson.
le sérum et le LCR. Dans la plupart des encéphalites primitives, le diagnostic repose depuis le début des années
1990 sur la PCR sur LCR : on détecte les acides nucléiques
viraux dans le LCR au stade précoce de la maladie, puis ils
disparaissent parallèlement à l’apparition des anticorps. à
un stade tardif, la mise en évidence d’une séroconversion
vis-à-vis d’un virus donné et/ou la présence d’IgM sont
en faveur de l’étiologie virale d’une encéphalite. Si on ne
peut pas prouver la séroconversion, l’augmentation du titre
d’anticorps (AC) sur deux prélèvements séparés de 10 à
15 jours est considérée comme significative si le rapport
des titres est supérieur à 4. Mais l’encéphalite n’est pas
souvent contemporaine d’une primo-infection dans les
infections liées aux herpesvirus. Dans le LCR, la présence
d’IgM spécifiques a une forte valeur diagnostique, mais est
inconstante sur les échantillons précoces. La production
d’IgG dans le LCR (synthèse intra-thécale) est plus tardive,
10 à 15 jours après le début de la maladie. La synthèse
intra-thécale est rarement analysée, mais elle a une grande
valeur diagnostique, car elle est constante au décours des
encéphalites primitives, et persiste de façon prolongée.
Dans les encéphalites post-infectieuses, le diagnostic
étiologique est plus difficile à établir, il l’est rarement dans
la pratique. Bien que le SNC soit le seul organe atteint et
le siège d’une inflammation souvent intense, on ne met
en évidence l’agent pathogène ni dans le LCR ni dans
le tissu cérébral. La démarche diagnostique vise donc à
identifier le virus probablement ou possiblement impliqué
dans le déclenchement du processus inflammatoire responsable de l’encéphalite, soit par la mise en évidence
d’une séroconversion récente, soit parce qu’on le détecte
dans d’autres compartiments biologiques. Mais il est plus
difficile d’établir un diagnostic de certitude sauf lorsque
les tableaux cliniques sont bien connus et très évocateurs
(encéphalite post-rougeoleuse par exemple).
Revue Francophone des Laboratoires - Février 2012 - 439 bis //
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Dossier scientifique
patients âgés et/ou immunodéprimés. Chez
ces sujets, les encéphalites ou encéphaloEncéphalites primitives
Encéphalites post-infectieuses
pathies liées au VZV sont fréquemment
associées à une vasculopathie des gros
Sérum
LCR
Sérum
LCR
ou des petits vaisseaux cérébraux, occasionnant des accidents vasculaires céréNégatif
> 2 UI/ml
Négatif
Négatif
braux ischémiques et/ou hémorragiques
Si positif
LCR > sérum
Si positif
LCR < sérum
par thrombose et infarctus. Une forme
Positive
Négative
particulière associe le zona ophtalmique
à une thrombose des artères cérébrales
Variables
Absentes
Présentes
Inconstants
homolatérales. On observe également des
Inconstantes
Inconstantes
Présentes
Absentes
atteintes mixtes de la substance grise et
de la substance blanche (leucoencéphaNégatif
Négatif
Négatif
Négatif
lite multifocale) liées à l’atteinte multiple
Négative
Négative
des petits vaisseaux cérébraux. Le diaÉlévation
Synthèse
Diminution
Absentes
gnostic de ces atteintes neurologiques est
facile lorsqu’existe la notion d’une éruption zostérienne récente ou concomitante, mais il existe
3. Encéphalites aiguës primitives de nombreuses formes neurologiques sans éruption. Le
VZV est par ordre de fréquence la 2e cause reconnue des
3.1. Encéphalite herpétique
encéphalites aiguës virales, cela justifie de le rechercher
L’encéphalite herpétique est la première cause d’encéphasystématiquement surtout chez le sujet immunodéprimé
lite virale primitive sporadique dans les pays occidentaux.
et/ou âgé, ce d’autant qu’existe un traitement antiviral
Elle survient à tous les âges de la vie, avec un pic dans
spécifique. Le diagnostic repose sur la PCR, très sensible.
la première année de vie, puis après l’âge de 50 ans. Elle
est quasi exclusivement due au virus herpes simplex de
3. 3. Encéphalites dues aux arbovirus
type 1 (HSV-1) sauf dans la période néo-natale où elle
Les arbovirus appartiennent à des familles de virus variées
peut être due aussi bien à HSV-1 qu’à HSV-2. C’est une
(Togaviridae, Flaviviridae, Bunyaviridae, Reoviridae). La
urgence diagnostique et thérapeutique. Le LCR est norprévalence des infections à arbovirus, qui surviennent
mal au début de la maladie dans une faible proportion
sur un mode épidémique saisonnier, varie en fonction de
de cas (5 %), mais il est le plus souvent lymphocytaire
zones géographiques dont les limites sont définies par les
(de 10 à 500 éléments/µl), avec parfois des hématies,
vecteurs des virus, tiques, moustiques et phlébotomes.
une protéinorachie modérée (< 1,5 g/l), et une glycoCe sont les causes les plus fréquentes d’encéphalites
rachie normale. L’IFN-alpha dans le LCR est élevé dans
épidémiques. La fréquence et la gravité des atteintes
95 % des cas d’encéphalite herpétique chez l’adulte. La
neuro-méningées varient selon le virus et l’âge de l’hôte.
PCR est la technique de référence du diagnostic. L’ADN
L’encéphalite japonaise est de loin la plus fréquente, avec
viral est décelable dans le LCR prélevé lors de la première
une incidence annuelle de 50 000 cas dont 15 000 décès.
semaine de l’infection chez 95 à 100 % des patients adultes.
Le diagnostic, guidé par la notion de voyage en zone
Une PCR négative au début de la maladie peut être due à
d’endémie, repose sur la mise en évidence d’IgM sériques,
des prélèvements trop précoces, contenant peu d’éléments
ou d’une élévation significative du titre des AC sériques
cellulaires, ou ne contenant pas encore le génome viral,
sur deux prélèvements espacés de 51 jours. La présence
cas plus fréquent en pédiatrie. L’ADN HSV reste décelable
des IgM dans le LCR est inconstante. Des tests utilisant
sous traitement antiviral dans un à deux tiers des cas au
la PCR ont été élaborés pour certaines de ces infections.
cours de la deuxième semaine, et disparaît en règle après
15 jours de traitement. La persistance d’une PCR positive
3. 4. Encéphalite rabique
à la fin de cette période, rarement recherchée sauf si l’état
La rage est largement répandue en Asie et en Afrique, où
du patient ne s’améliore pas, peut faire discuter la poursuite
elle est essentiellement transmise par le chien : en Inde,
prolongée du traitement. La sérologie sanguine apporte
30 000 décès annuels sont imputables à la rage. La malapeu de renseignements, car la maladie survient chez des
die est devenue exceptionnelle dans les pays occidentaux
sujets déjà porteurs dans deux tiers des cas d’anticorps
grâce aux mesures de prévention, en dehors des cas impordirigés contre HSV-1. La synthèse intra-thécale d’IgG HSV
tés. Le diagnostic est porté dans les centres antirabiques
est constante, elle persiste pendant des années.
spécialisés. Il est difficile à la phase précoce. Le LCR est
Tableau II – Diagnostic virologique des encéphalites.
Phase aiguë
IFN alpha
PCR
IgG
IgM
Phase tardive
IFN alpha
PCR
IgG
3.2. Encéphalite à virus
de la varicelle et du zona
Une encéphalite primitive survient exceptionnellement au
cours de la varicelle, on l’observe et on la redoute chez
les sujets immunodéprimés ayant une virémie cellulaire
sanguine persistante, chez lesquels le virus peut envahir
le SNC. On observe plus fréquemment les complications
neurologiques du VZV au décours du zona, chez des
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normal ou lymphocytaire. La sérologie ne se positive qu’à
partir de la deuxième semaine de la maladie, parfois elle
est encore négative au moment du décès. L’isolement
du virus à partir du LCR ou de la salive est inconstant, la
détection directe des antigènes viraux dans les prélèvements lacrymaux, salivaires, de LCR, dans les biopsies
cutanées ou sur des frottis de cornée n’est possible qu’à
un stade tardif. Les techniques de PCR permettent à présent de détecter le génome viral dans le LCR et la salive.
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3.5. Encéphalites à entérovirus
Les encéphalites sont des complications rares des infections à entérovirus. à la période néo-natale, l’encéphalite
peut faire partie d’un tableau d’infection à entérovirus
généralisée, dont le pronostic dépend autant de l’atteinte
hépatique ou cardiaque que de celle du SNC. En dehors
de la période néo-natale, les encéphalites à entérovirus
surviennent préférentiellement chez l’enfant et le jeune
adulte. La PCR reconnaît une région conservée du génome
des entérovirus. Le génotypage est intéressant sur le
plan épidémiologique. L’entérovirus 71 a été responsable
d’encéphalites graves en Asie.
3.6. Autres causes
Les complications neurologiques des infections à
Epstein-Barr virus (EBV) et cytomégalovirus (CMV) sont rares
au cours de la primo-infection. Elles sont polymorphes :
myélites, encéphalites, Guillain-Barré. La pathogenèse
de ces atteintes n’est pas très claire, certaines études
apportant des arguments pour une atteinte virale directe,
d’autres plaidant en faveur de mécanismes auto-immuns.
Des encéphalites graves associées à l’infection par le virus
herpes humain type 6 (HHV-6) ont été également décrites.
Le diagnostic étiologique repose le plus souvent sur la
mise en évidence d’une séroconversion. La détection du
génome viral dans le LCR plaide en principe en faveur d’un
mécanisme direct. Cependant, la signification d’une PCR
positive dans le LCR n’est pas toujours claire. Un résultat positif doit être interprété en fonction de la présence
du virus dans le sang (virémie positive) : si ces virus sont
présents dans une fraction des cellules mononucléées
sanguines, leur présence dans le LCR peut être la simple
conséquence d’un afflux de lymphocytes dans ce compartiment du fait de l’inflammation. La comparaison des
charges virales dans les deux compartiments peut alors
être proposée.
Les complications neurologiques des infections par les
adénovirus sont exceptionnelles. La voie d’accès du virus
au SNC n’est pas déterminée, cependant le mécanisme de
l’encéphalite est direct, comme en témoigne l’isolement
du virus à partir du LCR, ou du parenchyme cérébral, chez
des patients immunocompétents ou immunodéprimés.
Le virus de la chorioméningite lymphocytaire (LCMV) cause
plus souvent des méningites que des encéphalites. Des
cas exceptionnels d’encéphalites dues à un nouvel arénavirus proche du LCMV ont été décrits au décours de
transplantation.
4. Encéphalites aiguës
post-infectieuses
Les encéphalites post-infectieuses surviennent au décours
d’un grand nombre d’infections virales ou bactériennes.
Historiquement, les premières descriptions ont été associées aux infections par les virus de la variole et de la rougeole, et à la vaccination antivariolique. Des lymphocytes
réactifs contre la protéine basique de la myéline (MBP) ont
été isolés à partir du sang et du LCR de patients ayant
une encéphalomyélite post-rougeoleuse, post-rubéoleuse,
post-varicelleuse, et aussi après vaccination antirabique.
Tableau III – Principaux virus responsables
des encéphalites en fonction du mécanisme.
Encéphalites primitives
Virus herpes simplex
Virus varicelle zona
Entérovirus
HHV-6
Contexte géographique
Rage
Arbovirus
Encéphalites post-infectieuses
Rougeole
Rubéole
Oreillons
Varicelle
Virus Epstein-Barr
Cytomégalovirus
Influenza
Virus respiratoire syncytial
Adénovirus
etc.
Le mécanisme par lequel ces lymphocytes sont sensibilisés à des constituants du SNC reste hypothétique mais
au moment où survient l’encéphalite, il n’y a pas trace
de présence virale dans le cerveau. En dehors de ces
formes, on retrouve souvent entre 1 et 4 semaines avant le
tableau d’encéphalite, la notion de troubles respiratoires ou
gastro-intestinaux fébriles non spécifiques, ou une affection
éruptive fébrile, ou encore la notion d’une vaccination. De
nombreux virus sont associés à ces pathologies, certains
ont des présentations cliniques particulières. Des hémiplégies probablement dues à une vasculopathie inflammatoire sont associées au VZV, et au virus de la rubéole.
Des thrombencéphalites et des atteintes médullaires se
voient avec le virus de la rougeole. Enfin, des encéphalites
suraiguës avec atteinte des noyaux gris ont été décrites
après infection par le virus de la grippe, au Japon et en
Asie. Elles seraient dues à la réponse immune (« tempête
cytokinique ») déclenchée par l’infection virale chez des
sujets peut-être génétiquement prédisposés. La cérébellite post-varicelle est une forme modérée d’encéphalite
post-infectieuse. Elle survient dans les premiers jours
de l’éruption, et l’évolution est spontanément résolutive
sans séquelles.
La distinction clinique entre encéphalites primitives et
post-infectieuses est difficile. Le diagnostic est souvent
porté par élimination, après avoir étudié toutes les causes
d’encéphalites infectieuses ayant un traitement spécifique.
L’imagerie en résonance magnétique permet de reconnaître
précocement les encéphalites post-infectieuses en montrant des anomalies diffuses de la substance blanche. Le
LCR contient une pléïocytose modérée de cellules mononucléées, mais peut être normal dans 25 % des cas. La
protéinorachie est modérément élevée dans la moitié des
cas. Il n’y a pas de synthèse locale d’interféron alpha. à la
phase aiguë, il est justifié de rechercher par PCR dans le
LCR les génomes des virus responsables des encéphalites
primitives : en Europe occidentale, il s’agit essentiellement
des herpesvirus. Le diagnostic étiologique de l’encéphalite post-infectieuse repose ensuite le plus souvent sur la
présence de marqueurs sérologiques de primo-infection
(IgM), et/ou d’un taux élevé d’IgG sériques dès le début
des signes neurologiques. Un bilan sérologique exhaustif
devrait être systématiquement pratiqué à la phase aiguë
puis tardive de la maladie, mais les résultats sont trop
tardifs pour une aide au diagnostic.
Le traitement est symptomatique. à la phase précoce
de la maladie, un traitement anti-viral par aciclovir est le
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plus souvent administré jusqu’à l’élimination formelle du
diagnostic d’encéphalite herpétique. Cette distinction a
d’autant plus d’importance que le traitement par corticoïdes
semble accélérer la guérison des encéphalites post-infectieuses. D’autres thérapeutiques, par plasmaphérèses ou
administration d’immunoglobulines, ont été tentées.
5. Conclusions
Les encéphalites virales sont des maladies hétérogènes
dont l’épidémiologie et la physiopathologie varient selon la
géographie, l’âge, le terrain immunitaire et le virus responsable. Devant un tableau d’encéphalite aiguë, la démarche
diagnostique vise à reconnaître les encéphalites primitives
dues à des virus sensibles aux antiviraux. Dans les pays
occidentaux, l’encéphalite herpétique est systématiquement évoquée, mais l’interrogatoire recherche la notion de
séjour en zone d’endémie des arbovirus, en raison de leur
fréquence et en tenant compte des modifications écologiques de certains vecteurs. Des techniques innovantes
d’amplification et séquençage à haut débit permettront
peut-être d’identifier des agents pathogènes nouveaux
responsables d’une partie des encéphalites d’étiologie
encore inconnue.
Déclaration d’intérêts : l’auteur déclare ne pas avoir de conflits
d’intérêts en relation avec cet article.
Références
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