L L’échographie dynamique de contraste Dynamic contrast enhanced ultrasonography

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Correspondances en Onco-Urologie - Vol. IV - no 3 - juillet-août-septembre 2013
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L
a réponse tumorale objective évaluée par l’imagerie
sur 2 examens successifs est l’un des paramètres
de la décision de poursuivre ou d’arrêter les théra-
peutiques. Pour les essais de phases I et II, cette réponse
tumorale est le principal critère d’évaluation.
Les thérapeutiques ciblées ont montré que la diminu-
tion de la taille de la tumeur comme seul critère n’était
pas suffi sant. En eff et, des patients considérés comme
non répondeurs aux thérapeutiques sur ce seul critère
ont une survie équivalente à celle des patients évalués
comme répondeurs. De nouvelles méthodes d’imagerie
fonctionnelle, fondées sur l’évaluation initiale et les
modifi cations de l’angiogenèse tumorale sous trai-
tement, sont désormais indispensables pour estimer
correctement la réponse tumorale. Ces techniques pour-
raient être un atout majeur pour le développement de
la médecine personnalisée, car elles permettraient de
distinguer très tôt les bons des mauvais répondeurs,
avant les critères morphologiques traditionnels.
Le nombre croissant de patients atteints de cancer traités
avec de nouvelles thérapies antiangiogéniques, associé à
des enjeux éthiques et économiques, propulse l’imagerie
fonctionnelle au premier plan dans la prise en charge. Il est
donc de mieux en mieux reconnu que les règles morpho-
logiques internationales (OMS ou RECIST) [1, 2], qui défi -
nissent les méthodes de mesure des tumeurs solides et
les critères de réponse, ne sont plus adaptées pour ces
nouvelles thérapies. Plusieurs techniques – comme le
scanner de perfusion, l’IRM dynamique (DCE-MRI) ou
l’échographie de contraste – sont maintenant propo-
sées. On peut caractériser la néovascularisation d’une
tumeur en étudiant diff érents paramètres dynamiques
après l’injection d’un agent de contraste. L’évaluation du
fl ux sanguin perfusant la tumeur, du volume sanguin
tumoral correspondant au pourcentage de vaisseaux par
rapport au volume tumoral ou de la diff usion de l’agent
de contraste dans l’interstitium sont des indicateurs perti-
nents calculés à partir de l’acquisition de la courbe de prise
de contraste au cours du temps sur plusieurs minutes avec
une résolution temporelle très variable d’une technique à
l’autre. Le fl ux sanguin, le volume sanguin tissulaire et le
temps de transit moyen peuvent être calculés à partir de
l’IRM fonctionnelle (IRMf), du scanner de perfusion et de
l’échographie dynamique de contraste. En revanche, la
perméabilité capillaire et le volume interstitiel ne peuvent
L’échographie dynamique de contraste
Dynamic contrast enhanced ultrasonography
N. Lassau*
être mesurés qu’avec les 2 premières techniques. Ces
techniques d’imagerie fonctionnelle ne sont actuellement
pas validées dans la version 1.1 des RECIST (3).
L’échographie de contraste a initialement montré son
potentiel pour prédire précocement la réponse dans
les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) et le
cancer du rein à partir de l’évaluation qualitative dans
3 études (4-6). Puis, plus récemment, une quantifi cation
objective paramétrique (7) a été mise au point pour
que cette technique soit reconnue, validée et incluse
de façon systématique dans les essais thérapeutiques,
faisant intervenir le terme de DCE-US (Dynamic Contrast
Enhanced UltraSonography, “échographie dynamique
de contraste”) [8]. Le rehaussement obtenu à partir des
données brutes après injection en bolus de microbulles
permet d’objectiver clairement la prise de contraste lors de
l’enregistrement de la courbe de perfusion tumorale (9).
* IRCIV,
institut Gustave-Roussy,
IR4M, UMR8081,
université de Paris,
Villejuif.
» L’échographie dynamique de contraste (DCE-US) permet une analyse
dynamique de la perfusion tumorale ainsi qu’une évaluation du
fl ux et du volume vasculaires.
» L’intérêt de la DCE-US pour l’évaluation des traitements anti-
angiogéniques a été pris en compte dans les recommandations
européennes et internationales.
» L’aire sous la courbe est le paramètre le plus pertinent pour
l’évaluation des traitements.
Mots-clés : Imagerie fonctionnelle − Échographie dynamique
de contraste − Volume vasculaire − Traitements antiangiogéniques.
Dynamic contrast enhanced ultrasonography (DCE-US) allows to perform
a dynamic analysis of tumoral perfusion and to calculate blood fl ow and
blood volume.
The interest of DCE-US to evaluate antiangiogenic treatments was taken
into account in European and international guidelines.
Area under curve is the most relevant parameter to evaluate antiangiogenic
treatments.
Keywords: Functional imaging − Dynamic contrast enhanced ultrasono-
graphy − Contrast blood volume − Antiangiogenic treatments.
Points fortshighlights

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Nouvelles imageries
en urologie
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E
Figure. Patient avec néphrectomie en 2000 :
carcinome rénal à cellules claires, de stade T2 N0,
grade II. En 2004, micronodules dans les poumons ;
en 2005, ganglions lymphatiques. Début d’un traitement
par interféron-bévacizumab en avril 2005, puis sorafénib,
évérolimus, sunitinib. Début d’un nouveau traitement
en décembre 2012 : axitinib (5 mg × 2/j).
Résultats de la DCE-US : lésion pancréatique de 50 mm.
Patient toujours sous traitement en septembre 2013.
A. DCE-US et CT-scan à l’inclusion.
B. DCE-US après 2 semaines.
C. DCE-US après 1 mois.
D. CT–scan après 2 mois.
E. Contrast uptake curves of DCe-US at baseline D15
and one month.
A
C
B
D

L’échographie dynamique de contraste
Ce type de quantifi cation est actuellement réalisé en pré-
clinique et ce de façon très précoce, dès les premières
minutes, pour l’évaluation de l’effi cacité des nouvelles
thérapies. Il est également utilisé dans plusieurs essais
thérapeutiques menés chez l’homme dès les premiers jours
du traitement (10). Après modélisation des courbes de per-
fusion, il est possible de calculer diff érents paramètres, tels
que l’intensité maximale du pic, le temps de transit moyen,
le coeffi cient de la pente et l’AUC (Area Under the Curve).
Il est important de rappeler que les agents de contraste
utilisés en ultrasons ont la particularité d’être uniquement
intravasculaires, ce qui rend la modélisation des courbes
plus simple qu’avec la DCE-MRI ; de plus, la relation avec les
concentrations utilisées est linéaire. Mais, en contrepartie,
il n’est pas possible de calculer le coeffi cient de perméa-
bilité. Quatre études réalisées par N. Lassau et al. chez des
patients souff rant d’un cancer du rein métastatique, de
GIST métastatiques ou de carcinome hépatocellulaire
(CHC) [11-14] ont montré que l’ASC (correspondant au
volume vasculaire) est un paramètre signifi cativement
corrélé à la réponse RECIST. L’étude des CHC traités par
bévacizumab montre que ce paramètre est également
signifi cativement corrélé à la survie globale (SG) [p = 0,002].
La mise en place de l’étude multicentrique pilotée par
l’institut Gustave-Roussy (19 centres et 65 radiologues),
soutenue par l’INCa (STIC 2006 DCE-US), a standardisé et
diff usé cette technique (15) afi n de déterminer le paramètre
le plus robuste, mais également le timing le plus adéquat
pour confi rmer ou infi rmer l’effi cacité des traitements
antiangiogéniques. Au total, 539 patients métastatiques
(rein, côlon, sein, GIST, mélanomes) ou porteurs de CHC
ont été inclus et traités majoritairement par bévacizumab,
sorafénib, sunitinib et imatinib ; les résultats ont confi rmé
l’intérêt de l’ASC comme biomarqueur. Il a été démontré
qu’une diminution de 40 % de l’ASC à 1 mois était non
seulement signifi cativement corrélée à la survie sans pro-
gression mais également à la SG (16). Des recommanda-
tions (17) européennes publiées en 2012 ont proposé cette
technique pour le suivi des patients en particulier dans le
cancer du rein (fi gure) [niveau 1b selon les recommanda-
tions d’Oxford]. Les recommandations internationales ont
également inclus cette indication (18). ■
Nouvelles de l’industrie pharmaceutique
Communiqués des conférences de presse, symposiums, manifestations, organisés par l’industrie pharmaceutique
Radium 223 dichloride et métastases
osseuses de cancer prostatique
Le New England Journal of Medicine (1) vient
de publier les résultats de l’étude pivotale de
phase III ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic
Prostate CAncer). Celle-ci compare, chez
921 patients issus de plus de 100 centres de
19 pays, l’effi cacité du radium 223 dichloride
(Bayer HealthCare) au placebo ; le traitement (ou
son absence) était associé aux meilleurs soins de
référence (best standard of care) et s’adressait à
des patients souff rant d’un cancer de la prostate
résistant à la castration (CRPC), avec des méta-
stases osseuses symptomatiques, mais indemnes
a priori de maladie métastatique viscérale.
La survie globale, critère principal, est signifi -
cativement augmentée, que les patients aient
ou non été traités en première intention par
docétaxel, avec un risque de décès diminué de
30,5 % (HR = 0,695). L’effi cacité du radium 223
dichloride est confi rmée par les critères secon-
daires, tel le délai avant un premier événement
squelettique symptomatique qui oblige à un
traitement antalgique, par exemple (15,6 mois,
versus 9,8 mois pour le placebo). En outre, le
médicament retarde la progression des phos-
phatases alcalines et du taux de PSA, 2 des
principaux biomarqueurs des CRPC avec des
métastases osseuses. Les eff ets indésirables,
dont la plupart sont légers à modérés, sont
moindres avec le radium 223 dichloride qu’avec
le placebo. Enfi n, 56,5 % des patients traités par
le radium et 62,5 % des patients ayant reçu un
placebo ont développé des eff ets secondaires de
grade 3 ou 4, hématologiques essentiellement.
B. Blond
D’après le communiqué de presse de Bayer HealthCare
du 17 juillet 2013.
1.Parker C, Nilsson S, Heinrich D et al.; ALSYMPCA
Investigators. Alpha emitter radium-223 and survival in
metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2013;369(3):213-23.
Astellas,
le pari de l’innovation ciblée
Le laboratoire japonais, avec 5 nouvelles
molécules lancées en 5 ans sur le marché
européen et 45 molécules en développement
(phase I à phase III), dont 10 au moins en onco-
logie, recueille les fruits des investissements
octroyés (16 à 18 % de son chiff re d’aff aires) à
ses 9 centres de recherche internationaux. Les
2 médicaments qui contribuent actuellement
le plus à la croissance du laboratoire sont le
Prograf®, un immunosuppresseur destiné à la
prévention et au traitement du rejet des greff es,
et le Vesicare®, pour le traitement des symp-
tômes liés à l’hyperactivité vésicale.
Né de la fusion entre Yamanouchi et Fujisawa
en 2005, le groupe est aujourd’hui le deu-
xième laboratoire japonais et fi gure parmi les
20 premiers laboratoires pharmaceutiques au
monde. Il s’est spécialisé dans des domaines
thérapeutiques où existent des besoins médi-
caux non couverts. Après l’urologie et la trans-
plantation, l’oncologie devrait être sa troisième
aire de développement stratégique, avec des
thérapies ciblées (des anticorps monoclonaux)
sur la base de facteurs génétiques, et ce, grâce
à une politique d’acquisition (celle d’Agensys
et de produits à un stade avancé de dévelop-
pement comme l’enzalutamide pour le traite-
ment du cancer de la prostate métastatique)
et d’alliances technologiques (avec Regeneron
Pharmaceuticals et MorphoSys AG).
Par ailleurs, Astellas vient de mettre à la dis-
position des médecins hospitaliers le premier
antibiotique de la nouvelle classe des macro-
cycliques, la fi daxomicine (Difi clir®), indiquée
chez l’adulte pour le traitement des infections
à Clostridium diffi cile. Il a été reconnu fi n 2012
qu’elle fournit une amélioration du service
médical rendu (ASMR) de niveau 3.
B. Blond
D’après le dossier de presse
du laboratoire Astellas du 20 juin 2013.
Retrouvez
l’intégralité
des références
bibliographiques
sur www.edimark.fr
L’auteur déclare ne pas avoir
de liens d’intérêts.

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Nouvelles imageries
en urologie
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. IV - no 3 - juillet-août-septembre 2013
II
L’échographie dynamique de contraste
Dynamic contrast enhanced ultrasonography
N. Lassau
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Références (suite)