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DOSSIER ACR 2009
Maladies auto-immunes et systémiques
Maladies auto-immunes
et systémiques
Autoimmune systemic diseases
Corinne Miceli-Richard*
Traitement des vascularites
à ANCA
L’étude RAVE (Stone, abstract 550) avait pour
objectif d’évaluer la non-infériorité du rituximab
(RTX, 4 perfusions de 375 ­mg/­m2 à une semaine
d’intervalle) versus cyclophosphamide (CYC) oral
(2 ­m g/­k g) dans le traitement des vascularites à
ANCA (maladie de Wegener et polyangéite microscopique) sévères (BVAS moyen à 8). Tous les
patients inclus devaient avoir des anticorps positifs (34 % des anti-MPO et 66 % des anti-PR3).
L’évaluation réalisée à 6 mois portait sur un critère
composite associant un BVAS à 0 et l’arrêt complet
* Service de rhumatologie, hôpital
Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre.
Figure 1. Réponse au traitement en fonction
du statut “première poussée” ou “rechute de la
maladie” à l’inclusion.
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de la corticothérapie. Le critère secondaire de jugement exigeait un BVAS à 0 avec une corticothérapie
inférieure à 10 mg.
Le groupe sous CYC recevait le placebo de RTX
et vice versa. Le critère principal de jugement
était atteint dans un pourcentage de cas non
significativement différent dans les 2 groupes de
traitement : 63,6 % dans le groupe RTX et 53,1 %
dans le groupe CYC. Cependant, une tendance,
bien que non significative, semble se dessiner en
faveur du RTX (p = 0,08). Aucune différence significative n’a été observée sur le critère secondaire
de jugement entre les 2 groupes de traitement
avec, toutefois, la même tendance en faveur du
RTX (p = 0,1).
Des analyses en sous-groupes ont été effectuées
en fonction du statut du patient à son entrée dans
l’étude : première poussée de la maladie ou rechute.
Il existait dans ce cas une différence significative en
faveur du RTX pour les patients en rechute sévère
(p = 0,01) [figure 1]. Le profil de tolérance du CYC
était moins bon que celui du RTX, essentiellement
en raison du nombre de leucopénies plus élevé avec
le CYC (per os). La fréquence des autres effets indésirables, en particulier les tumeurs et les infections,
était comparable.
Ainsi, le RTX ne se révèle pas inférieur au CYC per
os dans l’induction de la rémission des vascularites à ANCA sévères. Il faut cependant remarquer
que cette modalité d’administration per os du
CYC est totalement abandonnée depuis de nombreuses années en France en raison de sa mauvaise
tolérance, en particulier sur le plan gonadique.
Sur ces données, la non-infériorité du RTX par
rapport au CYC en termes d’efficacité associée à sa
meilleure tolérance pourrait placer le RTX en première ligne de traitement des vascularites à ANCA
sévères.
Points forts
»» Démonstration d’une non-infériorité du rituximab par rapport au cyclophosphamide dans
le traitement des vascularites à ANCA (étude RAVE).
»» Le mycophénolate mofétil n’est pas supérieur à l’azathioprine dans le traitement d’entretien
des néphropathies lupiques après induction selon le schéma EUROLUPUS.
»» Efficacité démontrée du belimumab dans le traitement du lupus sans atteinte rénale sévère
et sans atteinte du système nerveux central.
»» Le mycophénolate mofétil peut être une alternative thérapeutique en cas d’échec de
l’hydroxy­chloroquine ou du méthotrexate pour les manifestations articulaires du lupus.
Place du rituximab
dans le traitement
des néphropathies lupiques
L’étude LUNAR (Furie, abstract 1149) visait à
évaluer l’efficacité du RTX dans le traitement des
néphropathies lupiques de classe III ou IV de l’OMS.
Quatre perfusions de RTX ont été réalisées (J1, J15,
J168, J182). Tous les patients bénéficiaient d’un
traitement de base par mycophénolate mofétil
(MMF) et par un bolus de méthylprednisolone
(1 000 mg) suivi d’une corticothérapie orale en
relais instaurée à 0,75 ­m g/­k g/­j , puis progressivement décroissante. L’évaluation s’effectuait à
1 an. Les critères de jugement étaient fondés sur
une réponse complète, une réponse partielle ou
une non-réponse en fonction des items détaillés
ci-dessous.
➤➤ Réponse complète :
• normalisation de la créatininémie OU ≤ 15 % de la
valeur à l’inclusion si celle-ci est dans la fourchette
de normalité du laboratoire ;
• sédiment urinaire normal ;
• ratio protéinurie/créatininurie < 0,5.
➤➤ Réponse partielle :
• réduction de 15 % de la valeur de la créatininémie
à l’inclusion ;
• absence d’aggravation du sédiment urinaire ;
• 50 % d’amélioration du ratio protéinurie/créatininurie ET
– si ratio ≤ 3 à l’inclusion, ratio à l’évaluation < 1,
– si ratio > 3 à l’inclusion, ratio à l’évaluation < 3.
➤➤ Absence de réponse :
• critères précédents non remplis ;
• patients sortis d’étude ou nécessitant un autre
immunosuppresseur.
Les patients inclus dans cette étude avaient majoritairement une fonction rénale préservée, une
néphropathie lupique de classe III ou IV isolée ou
associée à une classe V. La presque totalité des
patients avaient des autoanticorps (anti-ADN natif
dans plus de 80 % des cas).
L’étude LUNAR ne permet pas de mettre en évidence un effet significatif du RTX dans le traitement
de la néphrite lupique, quel que soit le critère de
réponse analysé (réponse rénale complète ou partielle, épargne cortisonique). On observe seulement,
dans le groupe placebo, qu’un peu plus de patients
ont nécessité une sortie d’étude pour commencer
un nouvel immunosuppresseur (8 patients pour du
CYC) alors que ce changement n’a été nécessaire
que pour 1 seul patient du groupe RTX (pour de
l’azathioprine [AZA]). Il faut quand même insister
sur le fait que tous les patients avaient un traitement
de fond efficace sur une néphropathie lupique (MMF
et forte corticothérapie), ce qui explique probablement que, sur cette base thérapeutique, l’effet du
RTX n’­arrive pas à se détacher. Le problème de la
mauvaise construction des essais thérapeutiques
dans le lupus se pose à nouveau.
Mots-clés
Vascularites à ANCA
Lupus systémique
Rituximab
Belumimab
Mycophénolate
mofétil
Keywords
Vasculitis with ANCA
Sytemic lupus
Rituximab
Belumimab
Mycophenolate mofetil
Traitement d’entretien
des néphropathies lupiques
L’étude MAINTAIN (Houssiau, abstract 1150) avait
pour objectif d’évaluer la supériorité du MMF sur
l’AZA dans le traitement d’entretien des néphropathies lupiques après un traitement d’induc­tion
sur le mode EUROLUPUS. Selon ce schéma thérapeutique d’induction, 6 perfusions de CYC 500 mg
(1 tous les 15 jours) ont été réalisées, associées à
3 assauts de 750 mg de solumédrol avec relais par
prednisone orale 0,5 ­mg/­kg et diminution progressive (2,5 ­mg/­15 j jusqu’à un objectif minimal de
7,5 ­mg/­j à 6 mois). Après cette phase d’induction
(à S12), les patients étaient randomisés entre AZA
(dose cible : 2 ­mg/­kg/­j ; dose minimale : 1 ­mg/­kg/­j)
[n = 52] et MMF (dose cible : 2 ­g/­j ; dose minimale :
1 ­g/­j) [n = 53]. Ces traitements étaient maintenus
pendant 60 mois. Les critères d’inclusion nécessitaient une protéinurie supérieure à 0,5 ­g/­j et une
néphropathie lupique de classe III, IV, Vc ou Vd à la
biopsie rénale. Les patients ne devaient pas avoir été
traités par MMF, AZA ou ciclosporine dans l’année
ayant précédé l’inclusion. Le critère principal de
jugement était le délai avant rechute. La rechute
rénale était définie par l’un des items suivants : une
aggravation de la fonction rénale (créatininémie)
attribuable au lupus, une augmentation de la protéinurie d’un facteur 3 en 3 mois pour les patients
ayant une protéinurie de base faible (entre 0,5 et
1 ­g/­j) ou encore la récidive ou l’apparition d’un syndrome néphrotique. Les caractéristiques des patients
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à l’inclu­sion étaient comparables dans les 2 groupes
avec une maladie lupique active (SLEDAI proche
de 18).
Le critère principal de jugement n’a pas été atteint,
avec une différence non significative entre MMF et
AZA sur le délai avant rechute (figure 2). À 60 mois
de traitement, le pourcentage de patients n’ayant
pas rechuté était non significativement différent
dans le groupe MMF par rapport au groupe AZA
(p = 0,486). Aucune différence significative n’était
observée sur les critères secondaires de jugement :
nombre de rechutes rénales, nombre de rechutes
systémiques, nombre de rechutes bénignes, arrêt
de la corticothérapie, nombre de rémissions. Sur
ces données, la supériorité du MMF sur l’AZA en
traitement d’entretien après induction suivant
EUROLUPUS n’est pas démontrée. Il n’y a donc
pas d’argument pour modifier le schéma d’entretien
thérapeutique, sauf si la tolérance l’exige.
Figure 2. Délai avant rechute.
Traitement
des lupus articulaires
Le traitement des lupus articulaires en cas d’échec
de l’hydroxychloroquine (HCQ) ou du méthotrexate
(MTX) peut poser problème. L’étude randomisée en
double aveugle MMF contre placebo peut fournir
des arguments en faveur d’une nouvelle alternative thérapeutique des lupus articulaires (Merrill,
abstract 264). Dans cette étude, les patients du
groupe placebo étaient également traités par
MMF après le troisième mois en ouvert. À l’inclusion, tous les patients recevaient une injection de
dépomédrol 160 mg. Une corticothérapie inférieure à 10 mg/­j était autorisée, de même qu’un
traitement de fond par HCQ, mais tout autre traitement immunosuppresseur devait être interrompu.
Le critère principal de jugement était l’obtention
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d’un score BILAG C “articulaire” et la persistance
de moins de 25 % d’articulations douloureuses et
gonflées par rapport à l’inclusion. Environ un tiers
des patients (4/13) était en réponse sur ce critère
à 3 mois – aucun sous placebo (p = 0,041) –, et
19 patients sur 24 étaient en réponse complète ou
partielle (passage à un stade inférieur du BILAG ou
réduction d’au moins 50 % du nombre d’articulations douloureuses et gonflées) à 6 mois. Le MMF
peut donc constituer une alternative thérapeutique
pour les formes articulaires de lupus.
Le belimumab
dans le traitement du lupus
non rénal
Le belimumab est un anticorps monoclonal (IgG1)
anti-BAFF totalement humain qui pourrait favoriser
l’apoptose des lymphocytes B autoréactifs. Ce traitement avait déjà été utilisé dans une étude de phase
II présentée à l’ACR 2007, mais chez des patients
lupiques n’ayant pas tous des autoanticorps. Une
efficacité significative par rapport au placebo avait
été rapportée dans cette étude préliminaire quand
l’analyse portait sur la population atteinte de lupus
ayant des autoanticorps.
L’étude présentée cette année (Navarra, latebreaking session 1) est une analyse de phase III n’étudiant que des patients avec ANA et/­ou anti-ADN
natif (865 patients) atteints de lupus actif (SLEDAI
moyen ≥ 6) traité par HCQ pour 70 % des patients
et/ou immunosuppresseurs pour 40 % d’entre
eux. Soixante-dix pour cent des sujets avaient une
corticothérapie supérieure à 7,5 ­mg/­j. Aucun patient
ne présentait d’atteinte rénale sévère ou du système
nerveux central.
Cette étude proposait une randomisation en
3 groupes : placebo (n = 287), belimumab 1 ­mg/­kg
(n = 288) et belimumab 10 ­mg/­kg (n = 290). Le
critère de jugement était l’obtention à 1 an d’une
réponse selon le score composite SLE Responder
Index (SRI) qui associe une amélioration du score
de SLEDAI ≥ 4 points, l’absence de rechute BILAG 1A
ou 2B et l’absence d’aggravation de l’échelle d’appré­
ciation du clinicien (variation < 0,3 point).
Les 2 groupes de traitement par belimumab, 1 ­mg/­kg
et 10 ­mg/­kg, répondaient au critère principal de jugement de façon significative (p < 0,013 et p = 0,0006,
respectivement) [figure 3]. Cette différence significative par rapport au placebo apparaissait dès la
16e semaine de traitement pour le groupe 10 ­mg/­kg.
L’effet sur l’épargne cortisonique apparaissait pour
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ce même groupe à partir de la 24e semaine. Le pourcentage de rechutes sévères (définies par une reprise
évolutive de la maladie) à 52 semaines était significativement plus faible dans le groupe belimumab
10 ­mg/­kg (p = 0,0055) que dans le groupe placebo.
La différence avec le groupe belimumab 1 ­mg/­kg
n’était pas significative (p = 0,13).
Le profil de tolérance du traitement était bon,
comparable à celui du placebo. Aucune lésion tumorale n’a été observée.
Ainsi, l’efficacité du traitement par belimumab dans
le traitement du lupus sans atteinte rénale sévère et
sans atteinte du système nerveux central est démontrée dans cette étude. Les 2 régimes de dosage sont
efficaces pour le critère principal de jugement, mais
seul le belimumab à la dose de 10 ­mg/­kg est efficace
pour certains critères secondaires, ce qui fera probablement préférer ce dosage pour les développements
thérapeutiques ultérieurs, d’autant que la tolérance
du traitement est bonne quel que soit le dosage.
Figure 3. Patients répondeurs à S52 sur le critère SRI (ITT).
Facteurs
d’ajustement thérapeutique
du mycophénolate mofétil
Le métabolite actif du MMF est l’acide mycophénolique (MPA). L’exposition au MPA est reflétée par
l’aire sous la courbe (ASC) du dosage de 0 à 12 h
du MPA (figure 4). Cette ASC est corrélée à l’efficacité du MMF en transplantation. Une estimation
bayésienne de l’ASC0-12 h peut être faite à partir de
3 dosages seulement (1/2 h, 2 h et 3 h). L’objectif
serait de rechercher une corrélation entre l’activité
lupique et l’ASC0-12 h du métabolite actif du MMF.
Soixante et onze patients atteints de lupus ont été
étudiés transversalement (Arnaud, abstracts 562 et
270). Tous avaient une maladie active le jour des
dosages (SLEDAI ≥ 6) et des doses stables de MMF
depuis au moins 10 semaines. Le dosage de l’ASC
du MPA chez les 71 patients inclus montre une très
grande variabilité interindividuelle pour la prise d’un
même dosage quotidien de MMF (distribution d’allure gaussienne). Cette équipe observait une association significative entre ASC basse et lupus actif,
avec une corrélation négative significative entre ASC
et SLEDAI (r = – 0,64 ; p < 0,0001). La valeur seuil
de 35 ­µg.h/­ml permet d’obtenir le meilleur couple
sensibilité/­spécificité de l’ASC associé à un lupus
inactif.
D’autres paramètres peuvent influencer l’ASC du
MPA, comme la valeur de l’albuminémie et la clairance de la créatinine.
Figure 4. Aire sous la courbe du dosage de 0 à 12 h du MPA chez des patients atteints
de lupus.
Ces résultats devraient inciter à s’orienter vers une
approche plus personnalisée de l’utilisation du MMF
par la réalisation d’une ASC fondée sur les 3 dosages
précités et une adaptation de dose pour atteindre la
valeur cible de 35 ­µg.h/­ml associée à une meilleure
efficacité du MMF.
Lymphopénies CD4
et risque infectieux
sous rituximab
Les patients souffrant de lupus ont fréquemment
une lymphopénie CD4 qui, associée à un traitement
par RTX, pourrait faire craindre plus de complications infectieuses. L’objectif de l’étude (Latinis, abstract 2071) était donc de regarder les conséquences
infectieuses des lymphopénies CD4 des patients
lupiques sous RTX, à partir des études LUNAR et
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EXPLORER, soit 401 patients (159 sous placebo et
242 sous RTX). Soixante-quatre patients (16,3 %)
présentaient une lymphopénie CD4 à l’inclusion
(CD4 < ­200/­µl) et, chez 100 patients (24,9 %), une
lymphopénie CD4 a été observée 2 fois à 4 semaines
d’intervalle pendant ces études. Malheureusement,
les analyses ont été effectuées en regroupant tous
les patients ayant une lymphopénie quel que soit
leur groupe de traitement. Il existe donc, dans cette
analyse, des patients présentant une lymphopénie
CD4 avec ou sans RTX, ce qui limite sérieusement
la portée de l’étude. Il n’y avait pas de différence
significative pour le pourcentage d’infections en
fonction du nombre de CD4, mais cela ne serait
peut-être pas le cas si on limitait l’étude aux patients
présentant une lymphopénie CD4 sous RTX. Ces
résultats pourraient donc être faussement rassurants, et la vigilance sur le plan infectieux reste de
mise chez ces patients sous RTX. Une étude par
sous-groupes de traitement est programmée, en
particulier afin de connaître l’impact du RTX sur le
risque infectieux.
■
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• l’ostéoporose masculine chez les patients à risque élevé de fractures, notamment chez les patients ayant eu une fracture de hanche récente secondaire à un traumatisme modéré. Traitement de l’ostéoporose associée à une corticothérapie au long cours par voie générale chez les
femmes ménopausées et les hommes à risque élevé de fractures. Traitement de la maladie de Paget. Posologie et mode d’administration : Pour le traitement de l’ostéoporose post-ménopausique, de l’ostéoporose masculine et le traitement de l’ostéoporose associée à une
corticothérapie au long cours par voie générale, la dose recommandée est une perfusion IV de 5 mg d’Aclasta, 1 fois/ an. Chez les patients ayant eu une fracture de hanche récente secondaire à un traumatisme modéré, recommander d’administrer Aclasta 2 semaines ou plus après
l’intervention sur la fracture. Pour la maladie de Paget, prescription par des médecins expérimentés dans le traitement de cette pathologie. La dose recommandée est une unique perfusion IV de 5 mg. Pas de donnée quant à un traitement répété. Pour plus d’informations sur la
perfusion d’Aclasta cf. Précautions particulières d’élimination et manipulation du Résumé des Caractéristiques du Produit. Les patients doivent être correctement hydratés avant l’administration d’Aclasta. Important pour les patients âgés et les patients qui reçoivent un traitement
diurétique. Un apport adapté en calcium et vitamine D est recommandé simultanément à l’administration d’Aclasta. Dans le cas de la maladie de Paget, il est fortement conseillé d’administrer une supplémentation adaptée en calcium correspondant en calcium-élément à au moins
500 mg 2 fois/ jour, pendant les 10 jours suivant l’administration d’Aclasta. Chez les patients ayant eu une fracture de hanche récente secondaire à un traumatisme modéré, recommander d’administrer une dose de charge de 50 000 à 125 000 UI de vitamine D par VO ou IM, avant
la 1ère perfusion d’Aclasta. L’incidence des effets indésirables survenant dans les 3 1er jours suivant l’administration d’Aclasta peut être diminuée avec du paracétamol ou de l’ibuprofène après l’administration d’Aclasta. Aclasta n’est pas recommandé chez les patients dont la clairance
de la créatinine est < 35 ml/min. Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine est ≥ 35 ml/min. Pas d’ajustement posologique chez les insuffisants hépatiques. Pas d’ajustement posologique chez les patients âgés (≥ 65 ans). Ne
pas utiliser chez les enfants et adolescents. Contre-indications : Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients ou à d’autres bisphosphonates. Aclasta est contre-indiqué chez les patients ayant une hypocalcémie (cf. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).
Aclasta est contre-indiqué chez la femme enceinte ou qui allaite (cf. Grossesse et allaitement). Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi : La dose de 5 mg d’acide zolédronique doit être administrée pendant au moins 15 minutes. Pas recommandé chez
les insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine < 35 ml/min). Mesurer la créatininémie avant l’administration d’Aclasta. Prudence en cas d’administration concomitante d’Aclasta et de médicaments susceptibles d’affecter de manière significative la fonction rénale. Une
hypocalcémie préexistante doit être traitée par des apports appropriés de calcium et de vitamine D avant l’instauration du traitement par Aclasta. Les autres troubles du métabolisme des minéraux doivent également être traités de manière efficace. Un remodelage osseux élevé
est l’une des caractéristiques de la maladie de Paget. En raison du délai d’action rapide de l’acide zolédronique sur le remodelage osseux, une hypocalcémie transitoire, parfois symptomatique, peut se produire à une valeur maximale dans les 10 1er jours suivant l’administration
d’Aclasta. Un apport adapté en calcium et vitamine D est recommandé simultanément à l’administration d’Aclasta. Des douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires sévères et parfois invalidantes ont été rarement rapportées chez les patients traités par des bisphosphonates,
y compris Aclasta. Aclasta contient la même substance active qu’un médicament utilisé en oncologie, Zometa. Un patient traité par Zometa ne doit pas être traité par Aclasta. Ostéonécrose de la mâchoire principalement rapportée chez des patients atteints d’un cancer et traités
notamment par des bisphosphonates. La plupart de ces patients recevaient aussi une chimiothérapie et des corticoïdes. La majorité des cas rapportés ont été associés à des interventions dentaires telles que extraction dentaire. Plusieurs présentaient des signes d’infection localisée,
y compris une ostéomyélite. Faire un examen dentaire avec soins dentaires préventifs avant l’instauration d’un traitement par bisphosphonates chez des patients présentant des facteurs de risque associés. Au cours du traitement, éviter dans la mesure du possible toute intervention
dentaire invasive. Pour les patients qui développent une ostéonécrose au cours du traitement, une chirurgie dentaire peut aggraver cette atteinte. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction : Aucune étude spécifique d’interaction
médicamenteuse n’a été conduite avec l’acide zolédronique. L’acide zolédronique est éliminé par excrétion rénale. Prudence en cas d’administration concomitante d’Aclasta et de médicaments susceptibles d’affecter de manière significative la fonction rénale. Grossesse et
allaitement : Contre-indiqué chez la femme enceinte ou qui allaite. Non recommandé chez les femmes en âge de procréer. Effets indésirables : L’incidence individuelle des symptômes après la première administration était : fièvre (17,1 %), myalgie (7,8 %), syndrome pseudogrippal (6,7 %), arthralgie (4,8 %) et céphalée (5,1 %). L’incidence de ces symptômes a diminué nettement avec les doses successives. Le pourcentage de patients présentant des symptômes après l’injection était respectivement de 19,5%, 10,4%, 10,7% après la première, deuxième
et troisième perfusion, dans une étude de plus petite taille où le traitement symptomatique décrit ci-dessous avait été utilisé. Les effets indésirables très fréquents TF (≥ 1/10), fréquents F (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquents PF (≥ 1/1 000, < 1/100) et rares R (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
sont présentés ci-dessous. Infections et infestations : PF : Grippe, rhinopharyngite. Affections hématologiques et du système lymphatique : PF : Anémie. Affections du système immunitaire : Fréquence indéterminée** : Réactions d’hypersensibilité incluant de rares cas
de bronchoconstriction, urticaire et angiodème et de très rares cas de réaction ou de choc anaphylactique. Troubles du métabolisme et de la nutrition : F : Hypocalcémie*. PF : Anorexie, diminution de l’appétit. Affections psychiatriques : PF : Insomnie. Affections du système
nerveux : F : Céphalées, vertiges. PF : Léthargie, paresthésies, somnolence, tremblements, syncope, dysgueusie. Affections oculaires : F : Hyperémie oculaire. PF : Conjonctivite, douleur oculaire. R : Uvéite, épisclérite, iritis. Affections de l’oreille et du labyrinthe : PF : Vertiges.
Affections vasculaires : PF : Hypertension, bouffées vasomotrices. Affections cardiaques : F : Fibrillation auriculaire. PF : Palpitations. Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : PF : Toux, dyspnée. Affections gastro-intestinales : F : Nausées, vomissements,
diarrhées. PF : Dyspepsie, douleur abdominale haute, douleur abdominale, reflux gastro-œsophagien, constipation, sécheresse buccale, œsophagite, douleur dentaire, gastrite#. Affections de la peau et du tissu sous-cutané : PF : Eruption cutanée, hyperhydrose, prurit,
érythème. Affections musculo-squelettiques et systémiques : F : Myalgies, arthralgies, douleurs osseuses, douleurs rachidiennes, douleurs au niveau des extrémités. PF : Cervicalgies, raideur musculo-squelettique, gonflement articulaire, spasmes musculaires, douleurs de
l’épaule, douleurs thoraciques musculo-squelettiques, douleurs musculo-squelettiques, raideur articulaire, arthrite, faiblesse musculaire. Affections du rein et des voies urinaires : PF : Augmentation de la créatinémie, pollakiurie, protéinurie. Troubles généraux et anomalies
au site d’administration : TF : Fièvre. F : Syndrome pseudo-grippal, frissons, fatigue, asthénie, douleurs, malaise, réaction au site de perfusion. PF : Œdème périphérique, soif, réaction inflammatoire aigüe, douleur thoracique d’origine non-cardiaque. Investigations : F :
Augmentation de la protéine C réactive. PF : Hypocalcémie. # Observé chez des patients prenant un traitement corticoïde concomitant. * Fréquent en cas de maladie de Paget uniquement. Pour l’hypocalcémie voir ci-dessous. ** Basé sur des données après commercialisation. Ces
données sont issues d’une population de taille incertaine et peuvent prêter à confusion. Il n’est pas possible d’estimer leur fréquence ou d’établir une relation avec l’exposition au médicament. Effets de classe : Risque d’une détérioration de la fonction rénale et dans de rares cas
insuffisance rénale aiguë. Une insuffisance rénale a été observée après l’administration si altération rénale préexistante ou des facteurs de risque supplémentaires. Au cours des études cliniques dans l’ostéoporose aucun cas d’hypocalcémie symptomatique n’a été observé. Au cours
d’études menées chez des patients atteints de la maladie de Paget, une hypocalcémie symptomatique et résolutive a été observée chez environ 1 % des patients. Au cours d’une vaste étude, des réactions locales au site de perfusion ont été observées après l’administration d’acide
zolédronique. Des cas d’ostéonécrose (principalement de la mâchoire) ont été peu fréquemment rapportés, principalement chez des patients atteints d’un cancer et traités par bisphosphonates, dont l’acide zolédronique. La majorité des cas concerne des patients atteints d’un cancer
et ayant subi une extraction dentaire ou d’autres chirurgies dentaires. L’ostéonécrose de la mâchoire présente de multiples facteurs de risque bien documentés incluant le diagnostic d’un cancer, les traitements associés et des affections associées. Il est prudent d’éviter une chirurgie
dentaire dont la guérison pourrait être retardée. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES : Propriétés pharmacodynamiques : Classe pharmacothérapeutique : bisphosphonate, code ATC : M05 BA 08. DONNEES PHARMACEUTIQUES : Liste I - Médicament nécessitant une
surveillance particulière pendant le traitement. EU/1/05/308/001 (2005, révisée 26.06.09) ; CIP 365 871-1 : 1 flacon (plastique) de 100 ml (0.05 mg/ml) – boite de 1 flacon. Prix : 410,04 euros. Remb. Séc. soc. à 65 % dans : - Le traitement de la maladie de Paget. - Le traitement de
l’ostéoporose post-ménopausique chez les patientes à risque élevé de fractures notamment chez les patientes ayant eu une fracture de l’extrémité supérieure du fémur (ESF) récente secondaire à un traumatisme modéré : • chez les patientes ayant fait une fracture par fragilité
osseuse, • en l’absence de fracture, chez les femmes ayant une diminution importante de la densité osseuse (T-score < -3) ou ayant un T-score ≤ -2,5 associé à d’autres facteurs de risque de fracture en particulier, un âge > 60 ans, une corticothérapie systémique ancienne ou actuelle
à une posologie ≥ 7,5 mg/jour d’équivalent prednisone, un indice de masse corporelle < 19 kg/m² , un antécédent de fracture de l’extrémité du col du fémur chez un parent du premier degré (mère), une ménopause précoce (avant l’âge de 40 ans). - Le traitement de l’ostéoporose
masculine chez les patients à risque élevé de fractures, notamment chez les patients ayant eu une fracture de l’extrémité supérieure du fémur (ESF) récente secondaire à un traumatisme modéré. - Le traitement de l’ostéoporose associée à une corticothérapie au long cours par voie
générale chez les femmes ménopausées et les hommes à risque élevé de fractures. Agréé Coll. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE : Novartis Europharm Limited Royaume-Uni. REPRESENTANT LOCAL : Novartis Pharma S.A.S 2 et 4, rue Lionel Terray
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48 | La Lettre du Rhumatologue • No 358 - janvier 2010
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