L Place de la radiochirurgie dans le traitement des métastases cérébrales

DOSSIER
Radiothérapie stéréotaxique
Radiochirurgie
Place de la radiochirurgie
dans le traitement
des métastases cérébrales
The place of radiosurgery for the treatment
of brain metastases
F. Nataf*, M. Bollet**, A. Toledano**, M. Schlienger***
F. Nataf
L
a radiochirurgie (RC) a été progressivement
reconnue comme une arme efficace et incontournable dans le traitement des métastases
cérébrales (MC). De très nombreuses études ont
petit à petit précisé la place de cette technique à
côté de la chirurgie, de la radiothérapie fractionnée
panencéphalique et de la chimiothérapie. Récemment, une excellente revue de ces études a permis
d’élaborer des recommandations fondées sur les
preuves (1), pour consolider les données publiées
et préciser à quel moment, de quelle façon et quels
patients doivent être traités par la radiochirurgie.
Méthodes
* Service de neurochirurgie, centre
hospitalier Sainte-Anne, Paris.
** Service d’oncologie-radiothérapie,
clinique Hartmann/hôpital américain
de Paris, Levallois-Perret.
*** Service de radiothérapie, hôpital
Tenon, Paris.
La radiochirurgie consiste à réaliser une irradiation
focalisée d’une lésion intracrânienne avec une exposition minimale du parenchyme cérébral adjacent. Cela
peut être obtenu en croisant des faisceaux de rayons,
le point de convergence de ces rayons définissant la
cible à traiter. Ce traitement est réalisé en une seule
séance et nécessite la mise en place d’un cadre stéréotaxique afin de conserver une position identique de
la tête du patient (et donc de la cible à traiter) entre
le repérage précis de la lésion et l’irradiation proprement dite. Il ne peut être envisagé qu’au sein d’une
équipe multidisciplinaire associant neurochirurgien,
neuroradiologue, physicien et radiothérapeute. La
radiochirurgie implique une seule fraction, et lorsque
la dose est répartie en plusieurs fractions, on parle de
radiothérapie stéréotaxique fractionnée.
Plusieurs types de rayonnements sont utilisés
dans la RC : les rayons X (produits par un accélérateur linéaire), les rayons gamma (produits par
312 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXII - n° 9 - octobre 2013
un isotope radioactif du cobalt : le 60Co) et les
protons (produits par un synchrocyclotron). La RC
des métastases cérébrales est actuellement très
majoritairement partagée entre le Gamma Knife®
et les Linac (Linear Accelerator).
La RC Linac, inventée en 1981 par O. Betti, utilise
des rayons X produits par un accélérateur linéaire ;
la source est unique et mobile autour de la cible,
produisant le croisement de plusieurs arcs de
rayons. Des améliorations ont progressivement été
apportées, qui ont permis d’optimiser la précision
de l’irradiation, avec notamment l’utilisation des
microcollimateurs multilames, de la modulation
d’intensité et de tracking (Novalis®).
La RC par Gamma-Unit (Gamma Knife®), inventée en
1951 par L. Leksell, utilise dans sa dernière version des
rayons gamma produits par 192 sources fixes de cobalt
radioactif inclus dans un casque porte-collimateurs,
produisant un croisement de minifaisceaux linéaires.
Le CyberKnife®, inventé par J. Adler, est un miniaccélérateur linéaire fixé sur un bras robotisé permettant la convergence de minifaisceaux circulaires de
rayons X avec tracking des mouvements de la tête du
patient. Il peut être utilisé dans la radiochirurgie des
MC, mais également sur le corps entier (notamment
sur le poumon, la prostate et le pancréas).
L’effet radiobiologique des rayons X et des rayons
gamma est le même sur les tissus biologiques.
Efficacité clinique
et place de la radiochirurgie
Les buts de tout traitement d’une ou de plusieurs
métastases cérébrales sont de rendre maximales
Résumé
Mots-clés
La radiochirurgie consiste à réaliser une irradiation focalisée en une seule séance sur une cible intracrânienne et nécessite la mise en place d’un cadre stéréotaxique. Plusieurs méthodes permettent d’y
parvenir, principalement par accélérateur linéaire et Gamma-unit. Sa place dans le traitement des métastases
cérébrales a été progressivement précisée, dans un but curatif, à côté de la chirurgie et de la radiothérapie
panencéphalique notamment. Son efficacité comparable à celle de la chirurgie et l’irradiation minime du
parenchyme cérébral adjacent la font proposer en première intention pour les métastases (1 à 3) de petit
volume, chez des patients en bon état général avec une tumeur primitive contrôlée en extracérébral. Sa
toxicité retardée est faible mais doit être connue afin d’adapter au mieux la stratégie thérapeutique pour
chaque patient, par rapport à la chirurgie et à l’irradiation panencéphalique.
Radiochirurgie
Radiothérapie
stéréotaxique
Radiothérapie
panencéphalique
Cerveau
Métastase
Neurochirurgie
la survie et la qualité de vie d’un patient, tout en
contrôlant l’évolution de sa maladie localisée dans
le cerveau. La publication récente de recommandations thérapeutiques fondée sur une large revue de
la littérature et de l’étude de leur qualité a permis
de préciser le rôle de la RC chez un patient porteur
de MC (2). Comme souvent dans le cas de maladies complexes, le traitement doit être individualisé.
Pour cette raison, différentes combinaisons thérapeutiques incluant la RC sont passées en revue.
Radiochirurgie associée à l’irradiation
de l’encéphale in toto
Historiquement, l’irradiation de l’encéphale in toto
(IET) a joué un rôle important dans le traitement
des MC. De façon conceptuelle, il n’est pas illogique
d’irradier un cerveau dans sa totalité lorsqu’un cancer
a montré sa capacité à coloniser et à croître dans le
système nerveux central, et de nombreuses séries ont
montré l’efficacité de l’IET en termes de survie et de
contrôle local (3). Une irradiation plus focalisée et
réalisée en une seule séance représente également
une arme efficace contre les MC. Les données de
la littérature montrent clairement qu’une association de l’IET à la RC augmente significativement
le contrôle local chez les patients ayant 4 métastases cérébrales, par rapport à l’IET seule (4, 5).
Par ailleurs, cette association augmente également
la survie des patients qui sont indépendants sur le
plan fonctionnel (score de Karnofsky [Karnofsky
Performance Status] (KPS) supérieur ou égal à 70)
et qui sont porteurs d’une métastase cérébrale
unique (5). Cet avantage semble également exister
chez les patients ayant des métastases cérébrales
multiples (6, 7), mais cela reste à confirmer par une
étude prospective en ce sens.
chez les patients ayant eu seulement la RC (8). Cela
plaide pour un suivi rapproché par imagerie (tous
les 3 mois semblant être un bon compromis) chez
ces derniers patients (1).
Des études ont également comparé la RC seule
versus l’IET seule. Elles ont inclus des patients
porteurs de 1 à 3 métastases et ont analysé le suivi
et le devenir des patients sur la base de l’âge, du KPS
et de l’extension systémique, qui sont des facteurs
validés corrélés à la survie (8, 10-12). De façon intéressante, ces études ont montré un taux de survie
supérieur chez les patients ayant eu la RC seule. Cela
n’a toutefois pas été étudié dans un essai randomisé
et prospectif.
La qualité de survie, et notamment la survenue de
troubles neurocognitifs, est étudiée plus loin, mais
plaide en faveur de la RC seule si le nombre de MC
est faible.
Radiochirurgie et exérèse chirurgicale
Peu de séries comparent directement l’efficacité
de l’association RC + IET par rapport à l’association chirurgie + IET (13-15). Pour les lésions traitables par les 2 méthodes, les données de durée de
survie semblent montrer une efficacité comparable.
Cependant, les données de taille (plus de 3 cm), de
topographie (métastase profonde ou zone corticale
éloquente) doivent toujours être prises en compte
puisque ces variables n’ont pas été étudiées de façon
précise.
Peu de séries ont comparé la RC seule par rapport
à l’association chirurgie + IET dans les métastases
cérébrales (11, 16, 17). Lorsqu’elles sont analysées
en même temps, peu de conclusions peuvent en
être tirées quant à la survie (1). La RC (à la place de
la résection) + l’IET est certainement une option
thérapeutique, et de futures études sur ce sujet sont
très souhaitables et très attendues.
Summary
Radiosurgery (RS) allows to
perform a focalized irradiation in a single fraction on an
intracranial target, and includes
the placement of a stereotactic
frame.
Several methods are available
and both linear accelerator
and gamma unit are used for
RS as well. Place of RS has
been precised gradually for
the treatment of brain metastases, mainly beside surgery
and whole brain radiothérapy
(WBRT). Its efficacy comparable to surgery and minimal
irradiation of surrounding brain
parenchyma led to propose RS
as first time treatment for small
volume metastases (1-3) and
for patients in good condition
with well-controlled extracerebral primitive tumor. Its
delayed toxicity is low but has
to be known in order to precise
the place of RS for each patient
with surgery and WBRT.
Keywords
Radiosurgery
Stereotactic radiotherapy
Whole brain radiotherapy
Brain
Metastasis
Neurosurgery
Radiochirurgie seule
La RC seule a été comparée à la RC associée à l’IET
en termes de survie (8, 9). Les meilleures données
disponibles ont montré un taux de survie équivalent
entre ces 2 attitudes thérapeutiques, avec cependant un taux un peu plus important de récurrence
Troubles neurocognitifs
et radiochirurgie
Les causes de la dégradation des fonctions supérieures des patients porteurs de métastases céré-
La Lettre du Cancérologue • Vol. XXII - n° 9 - octobre 2013 | 313
DOSSIER
Radiothérapie stéréotaxique
Radiochirurgie
Place de la radiochirurgie dans le traitement des métastases cérébrales
brales et traités par IET reste toujours un sujet de
controverse. Dans une étude prospective randomisée
récente, H. Aoyama et al. ont comparé le MMSE (Mini
Mental State Examination) chez des patients ayant
1 à 4 métastases et ayant reçu soit la RC seule, soit
la RC + l’IET (18). Les auteurs concluent que bien
que les effets de l’IET sur les fonctions supérieures
soient indiscutables, le contrôle tumoral était le
facteur le plus important dans la stabilisation des
fonctions supérieures.
Dans une étude prospective randomisée encore plus
récente (20), 58 patients ayant 1 à 3 métastases
de découverte récente ont reçu de façon aléatoire
soit la RC seule, soit la RC + l’IET. Les tests sur les
fonctions supérieures étaient bien plus détaillés
que le seul MMSE de l’étude précédente. L’étude
a été arrêtée de façon prématurée en raison de la
probabilité de 96 % pour les patients ayant reçu
l’IET de voir leurs fonctions supérieures altérées
dans les 4 mois suivant le traitement. Les investigateurs recommandaient un traitement par RC
initiale associé à un suivi rapproché par imagerie
pour ce type de patients.
Pour limiter ces risques neurocognitifs, l’intérêt
potentiel de la protection des hippocampes lors de
l’IET a été souligné et plusieurs essais sont actuellement en cours.
Tableau I. Recursive partitioning analysis (21).
Classe I
Âge < 65 ans,
KPS ≥ 70,
Tumeur primitive contrôlée,
Pas de métastases extracrâniennes
Classe II
Tous les patients ni en classe I,
ni en classe III
Classe III
KPS < 70
KPS : Karnofsky Performance Status.
Tableau II. Graded prognostic assessment (24).
Score
0
0,5
1
Âge
> 60
50-59
< 50
KPS
< 70
70-80
90-100
Nombre de MC
>3
2-3
1
Présentes
–
Absentes
Métastases extracérébrales
KPS : Karnofsky Performance Status ; MC : métastases cérébrales.
314 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXII - n° 9 - octobre 2013
Complications
Un des avantages supposés de la RC sur l’exérèse
chirurgicale est son caractère moins invasif. Cependant, les risques de la RC ne sont pas nuls et doivent
être connus et compris avant qu’elle soit proposée
comme modalité thérapeutique.
Dans une étude récente de B.J. Williams et al. (20),
les complications de la RC Linac de 316 métastases
cérébrales chez 273 patients ont été analysées.
Toutes les complications, de la plus bénigne à la plus
grave, ont été revues, avec un taux global de 40 %.
Un nouveau déficit neurologique grave est survenu
dans 11 % des cas (34 sur 316 métastases). L’apparition de crises d’épilepsie a été notée dans 13 % des
cas. La plupart des complications sont survenues
plus de 30 jours après le traitement. Les variables
les plus fortement associées à ces complications
étaient la progression de la tumeur primitive et la
topographie de la métastase en zone éloquente.
Enfin, la dépendance à la corticothérapie a été
notée chez 32 % des patients, ce taux diminuant
progressivement au fil du temps pour atteindre 8 %
à 1 an de la RC.
Sélection des patients
La RC doit être envisagée comme option de traitement pour tout patient porteur de métastases
cérébrales. Les risques doivent évidemment être mis
en balance des avantages potentiels de la méthode,
en considérant les variables prédictives de l’évolution
de la maladie cancéreuse cérébrale et systémique,
afin de guider au mieux les indications.
L’âge du patient doit toujours être pris en compte, car
ce facteur a une influence pronostique bien établie
dans de nombreuses études. Les classifications RPA
(Recursive Partitioning Analysis) [21, 22] et GPA
(Graded Prognostic Assessment) [23, 24] incluent
toutes les 2 l’âge comme facteur pronostique clé
chez les patients porteurs de MC. L’âge limite de la
classe 1 du RPA (tableau I) est de 65 ans, alors qu’il
est stratifié dans la sixième décade de la vie dans
les classes du GPA (tableau II).
Le KPS (25) au moment de la découverte de la
première MC devrait également être pris en compte
dans la décision thérapeutique. Pour de multiples
raisons (21, 22, 26, 27), ce score apparaît comme un
facteur pronostique très puissant dans de nombreux
scores et échelles, car l’autonomie d’un patient et
ses capacités fonctionnelles influencent très nettement sa survie.
DOSSIER
De la même façon, le contrôle de la tumeur primitive et de l’extension systémique doit être incluse
dans toute discussion thérapeutique d’un patient
porteur de MC. La connaissance de ces données
permet une compréhension de la maladie cancéreuse chez un patient donné et, dans une certaine
mesure, de préciser le pronostic. Lorsque l’extension
systémique est faible ou contrôlée, les patients
tirent un grand bénéfice d’un traitement agressif
sur les MC. En revanche, lorsque l’extension est
majeure, la survie des patients n’est pas suffisamment longue pour apprécier les effets d’un
traitement agressif avec un contrôle local, et
un traitement conservateur ou palliatif est alors
souvent choisi.
Les paramètres spécifiques à la ou les tumeurs, et
notamment leur nombre, font partie du GPA (24)
et du Score Index for Radiosurgery (SIRS) [27] qui
permettent d’évaluer les possibilités et les risques
de traiter des MC multiples en une seule séance. Les
éléments de preuve tirés de la littérature indiquent
que les patients ayant jusqu’à 4 métastases peuvent
bénéficier d’un traitement focal par RC si les autres
paramètres comme le KPS, l’âge et l’extension systémique sont pris en compte.
La topographie de la tumeur et la taille doivent
également être analysées avant d’établir le plan de
traitement. En effet, les lésions de grand volume
(supérieures ou égales à 3 cm ou à 10 cc), avec
une partie kystique, ou responsables d’un œdème
vasogénique avec un effet de masse important,
seront plutôt des candidates à une exérèse chirurgicale éventuellement suivie d’une radiothérapie
qu’à une RC première.
La notion de radiosensibilité nous semble également importante. Les MC réputées radiorésistantes
sont principalement les mélanomes, les adénocarcinomes du rein et les sarcomes, avec, à un moindre
degré, les carcinomes rectocoliques. Cette notion
découle d’études sur la radiothérapie fractionnée
mais ce raisonnement ne s’applique pas à la radiochirurgie. En d’autres termes, une IET sur une MC
radiorésistante reste un traitement palliatif, et cela
doit inciter, lorsque le nombre de MC radiorésistantes est faible, à se tourner vers une RC. Cette
notion a été cependant relativement peu étudiée
dans les séries de MC.
Considérations techniques
Souvent, la dose à l’isodose de référence est appliquée sur la base des recommandations du Radiation
Therapy Oncology Group (RTOG) [28]. Selon ces
recommandations, la dose totale dépend de la taille
de la MC, et notamment du plus grand diamètre :
24 Gy si la métastase mesure moins de 2,0 cm, 18 Gy
si elle est comprise entre 2,1 et 3,0 cm, et 15 Gy si elle
est comprise entre 3,1 et 4 cm. Cette dose doit être
pondérée sur la dose intégrale reçue par la tumeur
et le tissu sain adjacent.
Le volume cible, et donc la détermination de l’isocentre, reposent sur l’IRM avec injection. La tête du
patient est immobilisée par un cadre stéréotaxique
lors du CT-scanner, dont les images sont fusionnées
de façon optimale avec celles de l’IRM. La qualité
des images utilisées lors du repérage stéréotaxique
doit être au moins égale à celle des images ayant
servi au diagnostic, à l’évaluation du nombre, de la
topographie et de la taille des MC. L’épaisseur des
coupes d’IRM et du scanner ne doit pas être supérieure à 3 mm, 1 mm étant optimal. La détermination
du volume cible est fondée sur la prise de contraste
en IRM, et éventuellement plus étendue en cas de
contact méningé.
L’isodose de référence tient compte de la technologie utilisée (50 % pour le Gamma Knife®, 70 %
pour un Linac avec collimateurs sphériques, et plus
souvent 90 à 95 % pour un Linac avec microcollimateurs multilames. Cette isodose est appliquée
sur le Planning Target Volume (PTV) qui correspond
à la prise de contraste en IRM augmentée d’une
marge de “sécurité” de 1 mm. Cette marge peut être
diminuée ou supprimée en cas de volume important, ou en cas de localisation très fonctionnelle
et/ou radiosensible telle que le tronc cérébral, le
faisceau pyramidal, le trigone ou les voies optiques.
De la dose prescrite sur le PTV dépend la dose
minimale, qui est prédictive du contrôle local. Les
histogrammes dose-volume permettent de repérer
les éventuels sous-dosages lésionnels et les surdosages du tissu sain voisin. Un index de conformité défini comme le volume de tissu recevant la
dose prescrite (tumeur + parenchyme cérébral)
divisé par le volume de cerveau normal recevant la
dose prescrite ne doit pas être supérieur à 2. Cela
signifie que le volume de parenchyme cérébral sain
recevant cette dose ne doit pas être supérieur au
volume lésionnel.
Les patients porteurs de MC multiples doivent recevoir théoriquement la dose adaptée au volume
de leur tumeur. Cependant, les MC sont parfois
proches l’une de l’autre. Dans ce cas, le RTOG
recommande une dose qui ne doit pas excéder
13 Gy. Une autre possibilité est d’englober les 2 MC
dans un volume unique et d’adapter à ce nouveau
La Lettre du Cancérologue • Vol. XXII - n° 9 - octobre 2013 | 315
DOSSIER
Radiothérapie stéréotaxique
Radiochirurgie
Les auteurs déclarent
ne pas avoir de liens d’intérêts.
Place de la radiochirurgie dans le traitement des métastases cérébrales
volume les doses en conséquence. La taille de la MC
traitée peut également influer sur la dose prescrite
pour les autres MC : une MC volumineuse recevra
une dose intégrale qui permettra de limiter les
doses prescrites aux autres MC afin de diminuer
le risque de réaction parenchymateuse cérébrale
postradique.
Au fil du temps, la RC s’est clairement imposée
comme un traitement non plus palliatif, mais
curatif des MC. Elle a donc pris une partie de la
place de la chirurgie des MC. Elle doit cependant
être incluse dans un projet thérapeutique reposant
sur un raisonnement multidisciplinaire qui évalue
la maladie générale, les MC et le patient.
■
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