L Sommeil normal et neurobiologie

La Lettre du Pharmacologue • Vol. 24 - n° 1 - janvier-février-mars 2010 | 5
DOSSIER THÉMATIQUE
Sommeil normal
et neurobiologie
Normal sleep and neurobiology
A. Bridoux*, C. Monaca*
* Université de Lille-Nord-de-France,
Lille, et CHU de Lille.
L
e sommeil est un état particulier qui survient
régulièrement toutes les 24 heures. Il est
indispensable pour maintenir l’homéostasie
de l’organisme.
Le sommeil varie en fonction de l’âge. Ainsi, un
nouveau-né dormira entre 16 et 18 h par 24 h. Le
temps moyen de sommeil à l’âge de 4 ans est de 12 h
par 24 h et de 10 h à 10 ans. À l’âge adulte, le temps
de sommeil est variable d’un individu à l’autre, car
le sommeil est génétiquement défini. Il existe donc
des courts dormeurs (temps de sommeil de moins
de 6 h 30 par 24 h), des moyens dormeurs et des
longs dormeurs (plus de 9 h de sommeil par 24 h).
Le sommeil comprend plusieurs stades : le sommeil
lent (SL) léger de stade 1 (N1) et de stade 2 (N2) ;
le SL profond (N3) et enfin le sommeil paradoxal
(SP). Pour différencier ces différents stades de
sommeil, il est nécessaire de réaliser un enregis-
trement polysomnographique. Chaque stade de
sommeil a ses propres caractéristiques sur le plan
électroencéphalographique, électromyographique et
électro-oculographique. Chez un adulte, la latence
d’endormissement, le soir au coucher, est en général
inférieure à 30 minutes. Le sommeil débute par du
SL léger, se poursuit par du SL profond et enfin du
SP. Cette succession SL léger, SL profond et enfin
SP définit un cycle de sommeil. Ce dernier dure
en moyenne 90 minutes chez un adulte. Au cours
d’une nuit normale vont se succéder 4 à 6 cycles de
sommeil. En début de nuit, le SL profond prédomi-
nera alors qu’en seconde partie de nuit, le sommeil
comprendra surtout du SL léger et du SP. Le sommeil
comprend 20 à 25 % de SL profond, 20 à 25 % de
SP et 50 à 60 % de SL léger.
Le sommeil est régulé par deux processus : homéo-
statique et circadien (1). Le processus homéostatique
(appelé également processus S) correspond à la pres-
sion du sommeil. Plus le temps d’éveil sera prolongé,
plus la dette de sommeil sera importante et plus
la pression de sommeil sera élevée. L’endormisse-
ment sera alors facilité. Un des neuromodulateurs
important de cette régulation homéostatique est
l’adénosine, produit de dégradation de l’ATP. L’ac-
cumulation de l’adénosine en intracérébral permet-
trait le déclenchement du sommeil.
La régulation circadienne est sous le contrôle des
noyaux suprachiasmatiques qui permettent à l’or-
ganisme de fonctionner sur un rythme de 24 h. Le
bon fonctionnement de cette horloge requiert qu’elle
soit sous l’influence des synchroniseurs externes que
sont : l’alternance lumière-obscurité et les rythmes
socio-professionnel et alimentaire.
Pour que le sommeil soit normal, il est important
que ces deux processus de régulation circadienne
et homéostatique soient en phase l’un avec l’autre ;
c’est-à-dire que la pression homéostatique arrive à
son maximum lorsque pour l’horloge biologique c’est
le moment idéal pour l’endormissement.
Neurobiologie des troubles
du sommeil
Deux théories ont été proposées pour rendre compte
des mécanismes de régulation des états de vigi-
lance. L’une assez ancienne, qui fait du sommeil un
phénomène passif, considère que le sommeil serait
la simple conséquence de la cessation de l’activité
de l’éveil. Selon l’autre théorie, le sommeil serait
la conséquence de la mise en jeu de mécanismes
spécifiques, et donc un phénomène actif. Actuel-
lement, il est largement reconnu que ces deux
notions ne sont pas exclusives, mais au contraire,
rendent compte de mécanismes complémentaires.
Les circuits neuronaux de l’éveil constituent un
système permissif inhibiteur de nos deux types de
INDEX
INDEX
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Index
2008-2009
Disponible sur
www.edimark.fr

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Résumé
Le sommeil comporte plusieurs stades : sommeil lent léger et profond, sommeil profond. La régulation
du sommeil comporte 2 processus : circadien et homéostatique, qui interagissent l’un avec l’autre. Sur le
plan neurobiochimique, chaque stade de sommeil est régulé spécifiquement par différentes structures
cérébrales et des neurotransmetteurs.
Mots-clés
Sommeil
Régulation
Circadien
Homéostatique
Abstract
Sleep has several stages: four
non-rapid eye movement
stages and rapid eye move-
ment sleep. The regulation of
sleep involves 2 processes:
circadian and homeostatic
processes, which interact with
one another. On neurobio-
chemistry plan, each stage of
sleep is regulated specifically
by different structures brain
and neurotransmitters.
Highlight
Sleep
Regulation
Circadian
Homeostasis
sommeil, le SL et le SP. C’est donc seulement lorsque
cette inhibition est levée que la dynamique entre SL
et SP peut s’exprimer. Chacun de ces deux stades
du sommeil sont produits par l’activation de deux
réseaux de neurones distincts : un réseau exécutif,
responsable du maintien du sommeil, et un réseau
permissif contrôlant son apparition. Les populations
neuronales associées à l’éveil, au SL et au SP fonc-
tionnent donc un peu comme des interrupteurs :
l’une d’entre elle entre en activité quand l’activité
cesse dans l’autre, et vice versa. Cette régulation
est sous le contrôle de l’horloge biologique repré-
sentée par les noyaux suprachiasmatiques. Dans
cette partie, seront décrits les réseaux neuronaux
des trois états de vigilance (la veille, le SL et le SP)
avec leurs neurotransmetteurs actuellement connus.
Ensuite, seront abordés les mécanismes expliquant
le fonctionnement du cycle veille-sommeil. Enfin,
nous verrons le rôle du noyau suprachiasmatique
dans le système veille-sommeil.
Les réseaux neuronaux de l’éveil,
du sommeil lent et du sommeil paradoxal
◆◆L’éveil◆(figure◆1)
Un réseau exécutif complexe, constitué de
multiples structures, du tronc cérébral inférieur au
télencéphale basal et au cortex (système ascendant
de l’éveil) [2, 3] est à l’origine de l’éveil (figure◆2).
La formation réticulée bulbaire et pontique du tronc
cérébral est un système à projection diffuse, qui
joue un rôle prépondérant dans l’éveil cortical. Il
est composée du noyau réticulé bulbaire magno-
cellulaire (glutamate [Glu], et acétylcholine [Ach]),
des noyaux mésopontins (noyau pédonculo-pontin
et noyau tegmental latéro-dorsal) [Ach] et de la
formation réticulée mésencéphalique (aspartate
[Asp] et Glu). Celle-ci se projette massivement sur
les noyaux thalamiques, qui vont ensuite influencer
tout le cortex. Son rôle est de désynchroniser le
cortex au sens large, favorisant l’éveil mais aussi le
SP. Il s’agit de l’ancien “système réticulé activateur
ascendant” qui est maintenant considéré comme
une simple partie du réseau de l’éveil.
Ces structures vont être à l’origine de 3 voies princi-
pales activatrices de l’éveil. Deux voies ventrales sont
issues du noyau réticulé bulbaire magnocellulaire :
la voie réticulo-hypothalamo-corticale et la voie
réticulo-baso-corticale. La première projette sur le
noyau tubéro-mamillaire de l’hypothalamus posté-
rieur ventro-latéral (histamine [Hist]), qui envoie des
projections sur l’hypothalamus antérieur, le cortex
mais aussi vers les systèmes cathécholaminergiques
et les noyaux du raphé. La deuxième projette sur les
noyaux du télencéphale basal, dont le noyau basal
de Meynert (Ach), qui fonctionne en synergie avec
l’hypothalamus postérieur, les noyaux intralami-
naires et projette sur le cortex.
La troisième voie, dorsale, issue des neurones méso-
pontins et de la formation réticulée mésencépha-
lique, qui servent de relais au système diffus
thalamique, est la voie réticulo-thalamo-corticale.
Elle projette sur les noyaux intralaminaires (Glu) et
le noyau réticulaire (GABA) du thalamus qui vont, à
leur tour, projeter vers le cortex cérébral (figure◆3).
L’acétylcholine des noyaux mésopontins a, ici, une
double action provoquant la désynchronisation corti-
cale. Elle inhibe les neurones pacemakers du noyau
Figure 1. Projections inhibitrices du noyau préoptique ventro-latéral sur les principaux
systèmes éveillants monoaminergiques (TMN : noyau tubéro-mamillaire, noyau du
raphé ; LC : locus cœruleus) et cholinergiques (LDT : tegmentum latéro-dorsal, PPT :
tegmentum pédonculo-pontin). Source : Servier Medical Art. Parmi les noyaux les plus
importants du tronc cérébral impliqués dans le sommeil, on retrouve la formation réti-
culée mésencéphalique, les noyaux mésopontins cholinergiques, les noyaux réticulés
bulbaires magnocellulaires, les noyaux sérotoninergiques du raphé antérieur et les noyaux
du locus cœruleus.
VLPO
LDT/PPT
TMN
LCRaphé

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DOSSIER THÉMATIQUE
réticulaire thalamique à l’origine des fuseaux de
sommeil et active les neurones intralaminaires corti-
caux glutamatergiques impliqués dans l’éveil (5).
D’autres systèmes aminergiques font partie du
système réticulé ascendant de l’éveil, tels que les
noyaux du locus cœruleus, situés dans la partie
dorsale du pont, et dont les projections noradréner-
giques influencent des structures cérébrales comme
le thalamus, l’hippocampe et le cortex. L’activité du
locus cœruleus est maximale chez le sujet éveillé
et actif, réduite durant un éveil calme, encore plus
réduite en SL, et complètement abolie en SP. Il reçoit
des afférences de l’hypothalamus postérieur et des
systèmes adrénergiques bulbaires.
Le système dopaminergique nigro-strié (dopamine)
joue un rôle dans l’entretien de l’éveil compor-
temental, et la dopamine de la substance grise
périaqueducale a un rôle modulateur du comporte-
ment moteur de l’éveil (5). Classiquement, l’activité
de ces neurones fluctue avec les mouvements et ne
semble pas présenter de variations avec les états
de veille et de sommeil. Cependant, il a été mis en
évidence une activité des neurones dopaminergiques
en bouffées pendant le SP chez le rat, qui pourrait
jouer un rôle dans certaines pathologies liées au
SP (7).
Les neurones des noyaux du raphé dorsal (séro-
tonine, 5-HT), projetant sur l’hypothalamus et
le cortex, sont actifs pendant l’éveil. Cependant,
contrairement aux autres groupes aminergiques,
des lésions de ce système entraînent une insomnie
prolongée. Pendant l’éveil, la sérotonine préparerait
au sommeil en favorisant la synthèse de substances
hypnogènes (8) ou plus exactement de substances
“hypnagogues”, c’est-à-dire conduisant au sommeil,
en agissant sur un ou plusieurs systèmes permissifs
(7) [cf. Rôle du système sérotoninergique dans les
états de vigilance, pp. 19-23].
Les influx vers le cortex cérébral sont potentialisés
par des neurones peptidergiques de l’hypothalamus
latéral. Les neurones hypocrétinergiques (ou orexi-
nergiques) synthétisent deux peptides hypocrétine
Systèmes thalamo-corticaux
GABA-glutamate
Noyaux de la base
GABA-acétylcholine
Hypotalamus antérieur
Noyau préoptique ventro-latéral
GABA-galanine
Adénosine
Sommeil lent
Inuences circadiennes
Hypotalamus
posthistamine
Hypotalamus latéral Hormone concentrant
la mélanine
Régulations humorales
Hypocrétine
Substance grise périaqueducale
Tegmentum pontin latéral
GABA-glycine
SP o SP on
Sommeil paradoxal
Locus cœruleus-noyau du raphé dorsal
Noradrénaline
Sérotonine
Locus cœruleus alpha
Noyau sub-latéro-dorsal
Gaba-glutamate
Noyaux mésopontins
Acétylcholine
Figure 2. Modèle représentatif des interactions entre les systèmes de régulation de l’éveil, du SL et du SP, d’après (4). Le SP dépend de l’activation
du système “SP on”, lui-même libéré de l’influence du système “SP off”. Cette inhibition s’effectuerait notamment par l’intermédiaire des neurones
GABAergiques de la substance grise périaqueducale. L’établissement et/ou le maintien de cette interaction entre le système “on” et “off” dépendraient
également de l’inhibition des neurones histaminergiques de l’hypothalamus postérieur sous contrôle GABAergique de l’aire préoptique ventrolatérale.
Par ailleurs, le système hypocrétine doit être inactivé car il a un rôle inhibiteur sur le SP. La partie rostrale du noyau sub-latéro-dorsal (SLD) et les noyaux
mésopontins seraient responsables de la désynchronisation corticale associée au SP, tandis que la glycine du tegmentum pontin latéral, sous l’influence
de la partie caudale du SLD, induirait l’atonie caractéristique du SP.
GABA : acide gamma-aminobutyrique.

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DOSSIER THÉMATIQUE
Pharmacologie
des troubles du sommeil Sommeil normal et neurobiologie
de type 1 et de type 2 (hcrt), également nommés
Orx A et Orx B, qui se lient à deux récepteurs. Ces
neurones reçoivent des afférences du tronc cérébral,
notamment du locus cœruleus. L’administration
d’hypocrétine directement dans le locus cœruleus du
rat éveillé entraîne une augmentation des quantités
d’éveil, et surtout une suppression quasi totale du
SP. Cet effet est régulé par le récepteur de type 1,
dont la stimulation accroît l’activité des neurones
du locus cœruleus (7). Le contrôle des états de vigi-
lance étant sous-tendu par des ensembles complexes
de réseaux neuronaux, le locus cœruleus ne peut
pas être la seule structure responsable des effets
induits par l’hypocrétine. Les neurones hypocréti-
nergiques stimulent l’activation corticale et l’éveil
comportemental en se projetant sur les régions du
cerveau connues pour être d’une importance capi-
tale dans le contrôle des états de vigilance (noyau
réticulaire du thalamus, le télencéphale basal, le
noyau tubéro-mamillaire, le locus cœruleus, les
noyaux mésopontins, les noyaux du raphé et le
système dopaminergique du mésencéphale) [9-11].
Le système à hypocrétine apparaît bien comme un
régulateur du cycle veille-sommeil, d’abord via la
stimulation de l’éveil, mais aussi via la modulation
du SP. Chez l’animal, la lésion neurotoxique ou
génétique provoque un phénotype narcoleptique.
Chez l’homme, l’implication de ces neurones dans
la narcolepsie est largement admise, même si les
mécanismes sont encore mal connus (7).
◆◆Le◆sommeil◆lent
Le sommeil lent apparaît avec la disparition des
effets cholinergiques de l’éveil et l’inhibition du
système permissif (3). L’activation du système
exécutif libère les neurones pacemakers du noyau
réticulaire thalamique. Ceux-ci vont alors entraîner
à leur rythme les neurones thalamo-corticaux, qui
vont à leur tour induire leurs “ondes lentes” dans
tout le cortex (figure◆3) [12].
Ces neurones du thalamus peuvent en effet être
considérés comme des oscillateurs neuronaux à un
seul neurone, puisque ces neurones ont une activité
rythmique spontanée. C’est grâce à un ensemble
particulier de canaux ioniques dépendants du poten-
tiel de membrane que ces cellules sont capables
d’émettre des potentiels d’action selon un certain
rythme, sans être obligées de subir une quelconque
influence extérieure (13).
Mais comment certains neurones du thalamus,
lorsqu’ils s’activent de façon rythmique, peuvent-ils
représenter un “pacemaker” puissant pour l’en-
semble du cortex ? La puissance de cette influence
thalamique vient du fait que l’activité rythmique
spontanée des neurones du thalamus se synchro-
nise par des mécanismes d’association semblables à
ceux des oscillateurs à plusieurs neurones. Ainsi, une
population de neurones du thalamus relativement
limitée réussit, par l’entremise de riches projec-
tions thalamo-corticales, à entraîner un groupe
de neurones corticaux beaucoup plus important à
osciller au rythme de la mesure thalamique (14).
Des lésions thalamiques peuvent d’ailleurs réduire
ou abolir complètement ces oscillations corticales.
Les neurones du thalamus, qui projettent leur
axone vers le cortex, ont une autre propriété élec-
trophysiologique importante. Ils peuvent basculer
entre deux états stables : cette activité oscillatoire
spontanée que l’on vient de décrire, et qui leur est
intrinsèque, et une activité tonique qui survient
lorsqu’ils sont dépolarisés. Cette dépolarisation,
qui survient durant l’éveil, est induite par le système
réticulaire activateur du tronc cérébral. C’est dans
cet état de décharge tonique durant l’éveil que les
neurones thalamo-corticaux peuvent transmettre
au cortex des informations sur les stimuli périphé-
riques. À l’inverse, l’hyperpolarisation des neurones
thalamiques stabilise leur état oscillatoire. Ce sont
les neurones GABAergiques du noyau réticulaire
du thalamus, grâce à leurs contacts synaptiques
inhibiteurs avec les neurones thalamo-corticaux,
qui provoquent l’hyperpolarisation de ceux-ci. Ces
neurones GABAergiques reçoivent des projections
à la fois du tronc cérébral et du cortex. Lorsqu’ils
émettent des potentiels d’action, ils hyperpolarisent
les neurones thalamo-corticaux, ceux-ci entrant dès
lors en activité oscillatoire (figure◆3). Lorsqu’ils sont
dans cet état d’activité oscillatoire, les neurones
thalamo-corticaux synchronisent, pour ainsi dire,
les neurones corticaux avec eux, entraînant ainsi
une déconnexion du cortex par rapport au monde
extérieur. Cette déconnexion est évidemment au
maximum durant le stade III du sommeil à ondes
lentes (15).
Le fonctionnement du système exécutif dépend de
l’activité du noyau préoptique ventro-latéral (VLPO)
qui est le système permissif du SL (= système anti-
éveil). Son activation aurait un effet inhibiteur sur
l’activité du noyau tubéro-mamillaire de l’hypo-
thalamus postérieur et sur les autres structures
responsables de l’éveil (figure◆2).
Ainsi, pendant le SL, les neurones GABAergiques de
la VLPO et les neurones GABAergiques et glutama-
tergiques du thalamus ont une activité électrique
régulière, alors que les neurones du système ascen-
dant activateur de l’éveil ont une activité quasi-

La Lettre du Pharmacologue • Vol. 24 - n° 1 - janvier-février-mars 2010 | 9
DOSSIER THÉMATIQUE
inexistante (histamine, acétylcholine, noradrénaline,
hypocrétine et dopamine).
Sur le plan pharmacologique, l’état du SL dépend
de la neurotransmission sérotoninergique et de la
production de certains peptides : l’alpha-MSH, la
prostaglandine D2, l’insuline, l’adénosine. L’adéno-
sine est capable d’activer la VLPO et d’inhiber les
noyaux de la base du télencéphale (16), aboutissant
à une augmentation des taux de SL.
◆◆Le◆sommeil◆paradoxal
Les mécanismes cellulaires du SP sont complexes, car
l’apparition du SP est inhibée à la fois par le système
permissif d’éveil mais aussi par certains systèmes
mis en jeu au cours du SL. Quoi qu’il en soit, on
peut dire que la levée de l’inhibition aminergique
couplée à l’action d’autres facteurs vient libérer les
mécanismes exécutifs du SP au sein desquels l’acé-
tylcholine joue un rôle primordial (3). Comme dans
l’éveil, les neurones cholinergiques mésopontins et
ceux du noyau réticulaire magnocellulaire bulbaire
ont un effet muscarinique inhibiteur sur le noyau
réticulaire et un effet nicotinique excitateur sur les
noyaux intralaminaires du thalamus, provoquant
ainsi la désynchronisation corticale (17).
Le SP et l’éveil sont deux modes différents de fonc-
tionnement du cerveau, où l’activité cérébrale est
cependant en tous points semblable, sauf justement
pour l’activité de certaines populations neuronales,
qui font la différence. Il est pratique de désigner ces
populations comme étant sur “on” (active) ou sur
“off” (inactive) durant les différents états de veille.
Certains neurones qui sont actifs dès le réveil, mais
complètement silencieux durant le SP, comme les
neurones à histamine de l’hypothalamus postérieur,
reçoivent ainsi l’appellation de neurone “SP off”.
D’autres neurones cholinergiques du bulbe rachi-
dien et du pont, qui deviennent très actifs durant
le SP, reçoivent l’appellation de “SP on”. Deux
autres groupes de neurones “SP on” jouent un rôle
clé durant le SP. Certains neurones GABAergiques
responsables de l’inhibition de l’activité sérotoni-
nergique et noradrénergique durant le SP, et ceux du
péri-locus cœruleus-alpha (périLC-α) ou noyau SLD
[18] semblent avoir un rôle déterminant dans l’ap-
parition du SP (18), et ne sont actifs que pendant ce
stade. La partie rostrale projette vers les structures
responsables de l’activation corticale : le noyau intra-
laminaire du thalamus, l’hypothalamus postérieur
et le noyau basal de Meynert, ainsi que les noyaux
mésopontins (18, 19). La partie caudale projette
sur la formation réticulée médulaire responsable de
l’atonie musculaire. Ainsi, l’atonie musculaire est la
conséquence de l’hyperpolarisation des motoneu-
rones spinaux par la glycine, neurones recevant par
conséquent l’étiquette de “SP on” (20). Les neurones
à glutamate qui se projettent sur les neurones à
acétylcholine, sur les neurones à GABA de l’hypo-
thalamus postérieur, sur les noyaux oculomoteurs
et sur la formation réticulée bulbaire responsable
de la paralysie musculaire sont également des
neurones “SP on” (3). Différents groupes de neurones
Cellules pyramidales Cellule réticulaire
Cellule thalamo-corticale
NRT
+
+
– –
–
+
+
Cellules thalamo-corticales
Figure 3. Boucle thalamo-corticale. Lors d’un fuseau de sommeil, les trains d’influx émis par les cellules réticulaires thalamiques GABAergiques hyper-
polarisent les neurones thalamo-corticaux (flèche rouge) et leur font émettre des potentiels d’action. Ceux-ci sont transmis aux neurones corticaux
et leur sommation produit les fuseaux de sommeil enregistrés en électroencéphalographie.