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Les médicaments de l’hypertrophie bénigne de la prostate
Les inhibiteurs α1-adrénergiques (1re partie)
! P. Jolliet*
RÉSUMÉ. Plus de 50 % des hommes après 50 ans sont atteints de troubles mictionnels et la moitié d’entre eux nécessitent un traitement. Les
antagonistes α1-adrénergiques ont prouvé leur efficacité tant sur la symptomatologie que sur le débit urinaire, et améliorent la qualité de vie
des patients. La prostate hypertrophique ou adénomyofibromateuse est tonique et contient une densité importante de récepteurs α1-adrénergiques,
de même que le col vésical, l’urètre et la capsule prostatiques. On comprend l’intérêt thérapeutique des antagonistes α1-adrénergiques
qui relaxent le tonus du muscle lisse prostatique et relâchent la contraction sphinctérienne. La mise sur le marché de molécules présentant une
spécificité in vitro pour la sphère génito-urinaire (alfuzosine, tamsulosine, térazosine, doxazosine) ou une spécificité pour les récepteurs
α1A- prostatiques (tamsulosine), associée pour certaines à une longue durée d’action, vise à diminuer les effets indésirables, notamment
l’hypotension orthostatique. La commercialisation de formes exerçant une longue durée d’action permet d’améliorer l’observance du traitement. Les antagonistes α1-adrénergiques forment une option médicale séduisante chez les patients présentant des troubles mictionnels gênants
sans retentissement vésical ou rénal.
Mots-clés : α1-antagonistes - Hypertrophie prostatique bénigne - Alfuzosine - Tamsulosine - Térazosine.
L
es données histologiques montrent que l’hypertrophie bénigne de la prostate (HBP) touche environ
50 % des hommes âgés de 50 à 60 ans, sa prévalence
augmentant linéairement avec l’âge pour atteindre 80 à 90 %
après 80 ans. À partir de 40 ans, tout homme va développer
une HBP, qui s’accompagnera ou non d’une symptomatologie
indépendante du volume de la prostate : il n’existe pas de corrélation anatomo-clinique et la demande est très différente
d’un individu à l’autre. Les signes cliniques apparaissent
autour de 60 ans et s’expriment dans environ 1a moitié des
HBP histologiques. L’HBP peut être la source de diverses
complications (cf. infra) ; l’aggravation n’est pas toujours la
règle ; en revanche, on n’observe pas d’amélioration spontanée de la symptomatologie.
OBJECTIFS THÉRAPEUTIQUES
Les objectifs thérapeutiques sont de trois ordres (1) :
! Diminuer les symptômes urinaires de “prostatisme” qui
sont la miction retardée ou impérieuse, la faiblesse ou l’ interruption du jet, le goutte-à-goutte mictionnel, la sensation de
miction incomplète, les mictions fréquentes et/ou nocturnes.
! Améliorer la qualité de vie, les symptômes de l’HBP pou-
* Service de pharmacologie, Hôpital intercommunal de Créteil, 94010 Créteil.
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vant perturber les activités quotidiennes, entraîner des
troubles du sommeil, une anxiété...
! Retarder les complications de l’HBP : rétention urinaire,
hématurie, lithiase vésicale, infection urinaire, développement d’un diverticule vésical, insuffisance rénale.
PHYSIOPATHOLOGIE
La cause exacte de l’HBP et le mécanisme intime de sa croissance restent inconnnus : il n’y a, à l’heure actuelle, aucun
moyen de la prévenir.
Le mécanisme de l’obstruction sous-vésicale due à l’HBP
comprend à la fois des facteurs anatomiques (ou statiques) et
fonctionnels. L’obstruction statique résulte de l’augmentation
du volume de la prostate, notamment dans la zone péri-urétrale. L’obstruction fonctionnelle est le fait d’une augmentation du tonus du muscle lisse prostatique qui est sous la
dépendance du système nerveux autonome. L’appareil vésicosphinctérien reçoit une double innervation sympathique et
parasympathique. Le détrusor vésical est principalement
innervé par le parasympathique responsable de la contraction
permictionnelle et, à un moindre degré, par le sympathique
(récepteurs β). Le sphincter lisse est innervé par le système
sympathique qui maintient un tonus permanant au moyen des
récepteurs α. La prostate reçoit une double innervation : parasympathique régulant l’activité sécrétoire de l’épithélium
glandulaire, et sympathique (principalement médiée par les
récepteurs α) au niveau du stroma (2).
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Trente-neuf pour cent du tissu de la prostate dans l’HBP est
constitué de muscle lisse (stroma). Du fait d’une relative
dénervation sympathique, le nombre et la sensibilité des
récepteurs α1 sont augmentés par “up-regulation”. Bien que
les densités des récepteurs α1 et α2 soient comparables au
niveau du stroma, des études in vitro ont montré que les propriétés contractiles de l’adénome prostatique sont dues à la
stimulation des récepteurs α1 et que la limitation du débit urinaire est proportionnelle à la densité du muscle lisse.
Toutefois, les antagonistes α1-adrénergiques exercent certainement plus qu’une simple relaxation au niveau du stroma
prostatique puisque dans les essais, l’amélioration du score
fonctionnel de Boyarsky n’est pas corrélée à la densité du
muscle lisse. Notons qu’il existe des récepteurs α-adrénergiques au niveau du trigone et de la vessie ; leur contribution
à la genèse des symptômes de l’HBP est, à l’heure actuelle,
inconnue.
sous-type selon le tissu. Ainsi, les récepteurs α1A prédominent dans le foie, la prostate, le cœur et le cerveau, les récepteurs α1B prédominent dans le rein, la rate et le cervelet, et les
récepteurs α1D sont en plus grande densité au niveau de l’aorte et du cortex cérébral. Il s’avère que la prostate renferme
majoritairement (> 70 % des récepteurs α1) des récepteurs de
type α1A (3, 4). Toutefois, une éventuelle sélectivité d’organe ne peut se vérifier chez l’homme qu’au moyen d’essais cliniques appropriés.
Les récepteurs α1 appartiennent à la superfamille des récepteurs
couplés aux protéines G, présentant sept domaines transmembranaires. Les trois sous-types diffèrent peu dans la séquence
des domaines transmembranaires (tableau I) : les principales
différences siègent principalement au niveau des extrémités
COOH et NH2- terminales et au niveau de la troisième boucle
intracellulaire, qui interagit avec la protéine G (5).
Par ailleurs, le développement de l’HBP est clairement lié à la
présence de testicules fonctionnels, puisque les hommes castrés avant la puberté présentent une prostate atrophique et ne
développent pas d’hypertrophie. L’intérêt de l’inhibition de la
5α-réductase qui transforme la testostérone en dihydrotestostérone (DHT) dans la prostate sera discuté dans la deuxième
partie de cette synthèse.
Tableau I. Classification des récepteurs α1-adrénergiques.
RÉCEPTEURS α-ADRÉNERGIQUES NOMENCLATURE ACTUELLE
Espèces
Depuis Ahlquist, la différence entre alpha- et bêtarécepteurs a
été effectuée et, plus tard, Lands et coll. mirent en évidence
deux sous-types de récepteurs bêta (les récepteurs ß1 et ß2). Il
est maintenant prouvé qu’il existe trois sous-types de récepteurs bêta (ß1, ß2 et ß3) et six sous-types de récepteurs alpha
(α1A, α1B, α1D, α2A, α2B, α2C), selon la classification
adoptée en 1994 par l’Union internationale de pharmacologie
(IUPHAR). Elle tient compte à la fois des données de biologie moléculaire (clonage des récepteurs) et des données pharmacologiques classiques de liaison (affinité des agonistes et
antagonistes).
Localisation
chromosomique
Par ailleurs, une ancienne classification “anatomique” séparait les récepteurs postsynaptiques, généralement du type α1,
plus sensibles à la noradrénaline et qui permettent l’expression d’une réponse au niveau d’un organe, des récepteurs présynaptiques, habituellement du type α2, qui sont des autorécepteurs plus sensibles à l’adrénaline, dont la fonction est de
réguler, grâce à un feedback négatif, la libération du neurotransmetteur. Actuellement, cette conception reste admise,
mais on reconnaît l’existence de récepteurs α2-postsynaptiques.
D’une part, de nombreuses molécules possèdent un effet
potentiel α1 et α2 sélectif dans un certain nombre de tissus
isolés d’animaux variés. D’autre part, leur sélectivité pour un
sous-type donné pourrait laisser envisager une sélectivité
d’organe, compte tenu de la répartition différente de chaque
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Nouvelle classification en biologie moléculaire
Nombre de domaines
transmembranaires
Nombre d’acides
aminés
α1A
α1B
α1D
7
7
7
466
515 (rat,
cobaye)
homme
rat
bovin
C8
517 (homme)
560
homme
rat
cobaye
C5
homme
rat
C20
Le récepteur α1 est couplé à une protéine de type Gq pour
activer les phospholipases et sa stimulation entraîne une
dégradation rapide du phosphatidylinositol et de son dérivé
4-5 biphosphate, ainsi que l’augmentation de la conversion du
phosphatidylinositol en biphosphate. Cette réaction biochimique permet la production de signaux intracellulaires, ainsi
l’inositol triphosphate formé permet la libération des ions calcium du réticulum endoplasmique, alors que le diacétylglycérol active la protéine kinase calcique.
CONCEPT D’UROSÉLECTIVITÉ DES ANTAGONISTES
α1-ADRÉNERGIQUES
L’obstruction urétrale est à l’origine de symptômes obstructifs
(altération du jet mictionnel, retard de miction) et de symptômes irritatifs (pollakiurie, mictions nocturnes ou impérieuses) liés à l’instabilité du muscle vésical. Les inhibiteurs
α1-adrénergiques entraînent, par une action directe, une
relaxation des fibres musculaires lisses, levant l’obstruction.
Ils abaissent le tonus du muscle lisse de la prostate et des
voies urinaires basses, ce qui facilite l’évacuation vésicale
et augmente le débit urinaire, levant ainsi l’obstruction fonctionnelle.
Les molécules antagonistes ayant une forte affinité pour les
récepteurs α1A qui prédominent au niveau du stroma prosta19
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tique et du bas appareil urinaire vont se fixer préférentiellement à ces niveaux et exercer à faible dose des effets sur les
symptômes et le débit urinaire, d’où le concept pharmacologique de sélectivité α1A. Ainsi, la tamsulosine est 11,8 fois
plus sélective vis-à-vis des récepteurs prostatiques qu’aortiques et possède le meilleur rapport entre son effet α1A-bloquant et α1D-bloquant. Toutefois, une étude expérimentale
tentant de corréler chez l’animal les affinités respectives des
différents médicaments α1-antagonistes pour les différents
sous-types de récepteurs à une éventuelle urosélectivité fonctionnelle, appréciée par la mesure simultanée des pressions
artérielles et intra-urétrales, s’est montrée négative (6).
Aussi l’urosélectivité clinique ne peut-elle se déterminer
qu’au cours des essais cliniques. Elle sera la caractéristique
d’un médicament qui diminue les signes de l’obstruction urinaire avec une bonne tolérance (7). Il est bien connu que les
effets sur la pression artérielle sont plus prononcés chez les
sujets âgés hypertendus que chez les sujets normotendus ;
aussi une même molécule pourra être urosélective chez un
patient dont la pression artérielle est normale avant traitement
et ne pas l’être chez un sujet hypertendu.
RÉSULTATS DES ESSAIS CLINIQUES
Les études cliniques visant à évaluer l’efficacité de nouveaux
traitements médicaux dans l’HBP ont montré un effet placebo
important, puisque celui-ci entraîne une amélioration des
symptômes fonctionnels chez près de 50 % des hommes de
plus de 50 ans (8). Le score international symptomatique de la
prostate (I-PSS), développé à partir du score de l’Association
urologique américaine, a été récemment adopté, lors de la
deuxième réunion internationale de consensus, comme score
officiel dans le monde entier.
Prazosine
Cet antihypertenseur, sélectif des récepteurs α1-adrénergiques, a été utilisé dès 1977. Seuls des essais de courte durée
ont apprécié son efficacité dans l’HBP (9). L’effet indésirable
le plus souvent répertorié avec ce médicament est une hypotension marquée lors de l’administration de la première dose,
parfois accompagnée de syncope, et qui peut être limitée par
une administration vespérale alors que le sujet est déjà couché. À la dose de 4 mg/j en deux prises pendant quatre
semaines, aucune hypotension orthostatique n’était observée,
mais les sorties d’essai (32 %) étaient importantes.
Alfuzosine
C’est un antagoniste α1-sélectif, à durée d’action courte
(demi-vie : 5 heures) nécessitant l’administration de plusieurs
prises par jour, et possédant in vitro une fixation sélective sur
les récepteurs du trigone vésical, de l’urètre et de la prostate.
Cette molécule a montré son efficacité dans de très nombreux
essais randomisés incluant plus de 16 000 patients. La rapidité de la résorption et la soudaineté du pic plasmatique pourraient être en partie responsables de l’hypotension orthostatique, d’où l’intérêt de formes à longue durée d’action ou à
action retardée.
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Une forme galénique à libération progressive permettant une
administration à la dose de 10 mg/j en deux prises et une
meilleure compliance est maintenant commercialisée. Dans
une étude chez 390 sujets, dont 47 % présentaient des pathologies hypertensives ou coronariennes, l’alfuzosine a fait la
preuve de son efficacité avec un bon profil de tolérance à la
fois chez les sujets normotendus et hypertendus (10).
Térazosine
Il s’agit d’un antagoniste α1-sélectif, à durée d’action longue
permettant une seule administration par jour, et possédant in
vitro une fixation sélective sur les récepteurs du trigone vésical, de l’urètre et de la prostate. Les effets indésirables à type
de vertiges, d’asthénie ou d’hypotension orthostatique sont
limités par la prise vespérale du traitement. Ils sont plus marqués dans les trois jours suivant une augmentation des doses.
La prévalence des vertiges diminue au cours du temps (14 %
les six premiers mois, 7 % à partir d’un an). Un bon moyen de
limiter les effets indésirables est d’instaurer le traitement en
augmentant progressivement les doses : 1 mg pour la première prise, puis 2 mg pendant une semaine, puis 5 mg si un
bénéfice thérapeutique n’est pas observé avec la posologie
précédente (11). Une étude récente menée chez des sujets
âgés de plus de 65 ans recevant un traitement antihypertenseur
(12) a montré une tolérance acceptable dans cette population
pour des doses élevées de térazosine.
Tamsulosine
La tamsulosine est le seul antagoniste α ayant fait la preuve in
vitro d’une sélectivité α1A. Cette spécificité d’action devrait
en théorie limiter les effets indésirables à type d’hypotension
orthostatique. Sa durée d’action est longue (demi-vie terminale de 22 heures), et la forme galénique confère une libération progressive permettant une seule administration de
0,4 mg/j sans nécessité d’adaptation progressive. Dans les
études versus placebo, une amélioration des scores a été
observée autant sur les signes irritatifs que sur les signes obstructifs, le débit urinaire est augmenté de 16 %, et les incidences des effets indésirables sont comparables dans les deux
groupes à la fois chez les sujets normo- et hypertendus (13).
Une extension d’étude en ouvert sur 60 semaines confirme
ces données : un faible pourcentage d’effets secondaires a été
rapporté au médicament, essentiellement des vertiges (4,5 %)
et des éjaculations rétrogrades (5,3 %) ; aucune hypotension
orthostatique cliniquement pertinente n’a été relevée (14).
Une étude récente comparant une dose fixe (0,2 mg) de
tamsulosine à la térazosine administrée à dose progressive
(1-5 mg) conduite sur 2 mois seulement a montré une efficacité comparable pour les deux schémas thérapeutiques, mais
une meilleure tolérance dans le groupe tamsulosine (15). Une
étude incluant 256 patients traités pendant 3 mois par tamsulosine (0,4 mg/j) versus alfuzosine (2,5 mg x 3/j) rapporte une
efficacité similaire pour les deux antagonistes et une bonne
tolérance dans les deux groupes ; toutefois, la tamsulosine
n’exerçait aucune diminution sur la pression artérielle lors des
relevés systématiques, alors que l’alfuzosine la diminuait
significativement à la fois chez le sujet debout et chez le sujet
couché (16).
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Doxazosin
Cette molécule α1-antagoniste n’est pas commercialisée en
France. Elle présente une longue durée d’action, autorisant
une seule prise par jour. Trois études multicentriques en
double aveugle contre placebo, incluant plus de 600 patients
traités plus de trois mois, ont montré son efficacité à la fois
chez des patients normotendus et chez des patients hypertendus (17). L’efficacité a persisté plus de quatre ans (suivi en
ouvert).
POPULATION CIBLE DE LA THÉRAPEUTIQUE :
CONDITIONS DE PRESCRIPTION
Patients concernés
Ce sont les hommes de plus de 50 ans présentant une HBP
dont le diagnostic a été confirmé par un bilan approprié et
consultant pour des troubles mictionnels. Ne doivent pas être
traités les hommes présentant une symptomatologie modérée
qu’ils jugent acceptable, sauf bien sûr s’il existe un retentissement sur la vessie ou le haut appareil. Lorsque des complications se présentent (retentissement sur le haut appareil,
lithiase vésicale, résidu post-mictionnel important avec vessie
de lutte, rétention d’urine itérative, hématuries récidivantes)
ou lorsque le traitement médical n’améliore pas le patient, un
traitement chirurgical (quel que soit le geste) doit être proposé. Actuellement, il n’y a pas de consensus sur un seuil de
débit urinaire qui corresponde à une nécessité de traiter.
Toutefois, si le débit est inférieur à 10 ml/s, on doit s’orienter
vers une thérapeutique non médicale.
Choix de la classe thérapeutique et/ou d’une spécialité
En fonction du caractère obstructif ou irritatif prédominant
des symptômes, il n’existe pas à l’heure actuelle de travaux
permettant de choisir une classe plus qu’une autre.
L’efficacité est plus rapidement obtenue (± 15 jours) avec les
antagonistes α-adrénergiques, alors qu’elle n’apparaît parfois
qu’au bout de 2 à 3 mois lors de l’utilisation d’inhibiteurs de
la 5 α-réductase.
En termes de tolérance, chaque classe possède des inconvénients qui lui sont propres : vertiges et hypotension orthostatique peuvent être relevés lors de l’utilisation des antagonistes
α-adrénergiques ; en revanche, des troubles de la libido ou de
l’érection sont plus souvent rappportés avec les inhibiteurs de
la 5 α-réductase. On note toutefois des asthénies et des éjaculations rétrogrades chez les patients recevant des antagonistes
α-adrénergiques. En principe, le taux des PSA n’est pas modifié par un traitement chronique par les antagonistes
α-adrénergiques.
Pour limiter le risque d’hypotension orthostatique, on peut
commencer le traitement à petite dose, administrée le soir, et
augmenter progressivement jusqu’à obtention de l’efficacité.
Ces précautions sont à respecter d’autant plus que le sujet est
âgé et/ou traité par d’autres médicaments antihypertenseurs
(l’association aux antagonistes calciques est à éviter). En cas
de surdosage, le malade sera allongé et un traitement clasLa Lettre du Pharmacologue - Volume 13 - n° 1 - janvier 1999
sique de l’hypotension institué (restauration de la volémie,
sympathomimétiques). Par ailleurs, si on observe la réapparition ou l’aggravation d’un angor chez un insuffisant coronarien, le traitement par α-bloquant doit être interrompu.
Les antagonistes α1-adrénergiques diffèrent entre eux essentiellement par leur sélectivité in vitro pour les récepteurs de
sous-type α1 A qui prédominent au niveau du stroma prostatique et du bas appareil urinaire. En théorie, cette urosélectivité pourrait limiter le risque d’hypotension orthostatique liée
à l’action dilatatrice des inhibiteurs α1-adrénergiques au
niveau vasculaire. Une réelle urosélectivité clinique n’est
actuellement démontrée pour aucune des spécialités. Ils diffèrent également par leur pharmacocinétique, certaines spécialités ayant fait la preuve de leur efficacité avec une seule prise
par jour (tableau II).
Tableau II. α1-bloquants commercialisés en France.
DCI
Posologies
Prises/j
Prazosine
Alfuzosine
Alfuzosine LP
Térazosine
Tamsulosine
0,5 mg/j à 2 mg/j
5 à 10 mg/j
5 à 10 mg/j
1 à 5 mg/j
0,4 mg/j
2
3
2
1
1
À l’heure actuelle, il n’existe aucune recommandation d’association de deux médicaments de classes thérapeutiques différentes. L’étude de Lepor et coll. (18) a montré que l’association d’un inhibiteur de la 5 α-réductase (le finastéride à la
térazosine) n’apportait aucun bénéfice par rapport à la térazosine prescrite seule aux posologies recommandées. Une RMO
précise : “Il n’y a pas lieu d’utiliser l’association de deux
médicaments ou plus pour traiter les troubles mictionnels de
l’HBP”.
Durée du traitement et surveillance de l’efficacité
La durée optimale de traitement n’est pas connue. Un traitement médicamenteux qui n’améliore pas le sujet dans les
délais prévus doit être arrêté. Les extensions ouvertes des
essais randomisés concernant les α1-antagonistes ont montré
une efficacité persistant 48 mois.
Les symptômes de l’HBP progressent lentement dans la plupart des cas. Toutefois, un suivi régulier (au moins une fois
par an) doit être réalisé. Au début du traitement, des consultations plus rapprochées sont souhaitables pour apprécier la
tolérance lors de l’induction du traitement (hypotension
orthostatique), relever l’ensemble des effets désirables observés, la qualité de vie sous traitement et discuter un éventuel
changement de thérapeutique.
Le bilan lors de ces consultations de suivi est le même que le
bilan initial : examen clinique + toucher rectal, score IPSS et
évaluation de la qualité de vie, mesure du débit urinaire, PSA
"
(une fois par an).
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