Effets négatifs sur la sexualité des traitements
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Progrès en urologie (2015) 25, 115—127 Disponible en ligne sur ScienceDirect www.sciencedirect.com REVUE DE LA LITTÉRATURE Effets négatifs sur la sexualité des traitements médicamenteux des symptômes du bas appareil urinaire liés a l’hypertrophie bénigne de la prostate Negative effects on sexual function of medications for the treatment of lower urinary tract symptoms related to benign prostatic hyperplasia A. Descazeaud a,∗, A. de La Taille b, F. Giuliano c, F. Desgrandchamps d, G. Doridot e a Service de chirurgie urologique, CHU de Limoges, 87042 Limoges cedex, France Service d’urologie, faculté de médecine de Créteil, groupe hospitalier Henri-Mondor, 94000 Créteil, France c Service de médecine physique et de réadaptation, faculté des sciences de la santé, université de Versailles Saint-Quentin en Yvelines, hôpital Raymond-Poincaré, 92380 Garches, France d Service d’urologie et de transplantation, hôpital Saint-Louis, université Paris 7, institut des maladies émergentes et des thérapies innovantes (iMETI), 75010 Paris, France e 24, boulevard Vital-Bouhot, 92521 Neuilly-Sur-Seine cedex, France b Reçu le 21 juillet 2014 ; accepté le 18 décembre 2014 Disponible sur Internet le 17 janvier 2015 MOTS CLÉS Symptômes du bas appareil urinaire ; Hypertrophie bénigne de la prostate ; Alpha-bloquants ; ∗ Résumé But. — L’objectif de cette revue était de discuter les effets négatifs sur la sexualité des médicaments des symptômes du bas appareil urinaire liés à l’hypertrophie bénigne de la prostate (SBAU-HBP). Matériel. — Une revue non systématique de la littérature a été réalisée. Elle englobait les études randomisées des sept médicaments concernés et les résumés des caractéristiques de ces produits. Ce travail n’a pas pour objectif de comparer les différents médicaments. Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (A. Descazeaud). http://dx.doi.org/10.1016/j.purol.2014.12.003 1166-7087/© 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. 116 A. Descazeaud et al. Inhibiteurs de la 5-alpha-reductase ; Inhibiteurs de la PDE5 ; Tadalafil ; Dysfonction érectile ; Troubles de l’éjaculation Résultats. — Seules les fréquences maximales rapportées sont présentées dans ce résumé. Avec l’alfuzosine LP, elles étaient de 2,8 % vs 1,3 % avec le placebo pour la dysfonction érectile (DE) et de 1 % vs 0 % pour les troubles de l’éjaculation (TEj). Avec la doxazosine, l’incidence était de 5,8 % vs 3,3 % pour la DE, 3,6 % vs 1,9 % pour la baisse de la libido (BL) et 0,4 % vs 1,4 % pour les TEj. L’incidence des TEj avec la tamsulosine était de 11 % vs < 1 % pour le placebo, et pour la silodosine, elle était de 28,1 % vs 1,1 %. Avec le finastéride sur 12 mois, la fréquence la plus élevée était de 9 % vs 5 % pour la DE, 4,4 % vs 1,5 % pour les TEj et 6,4 % vs 3,4 % pour la BL. À 24 mois, pour le dutastéride, les fréquences étaient 7,3 % vs 4,0 % pour la DE, 2,2 % vs 0,8 % pour les TEj et 4,2 % vs 2,1 % pour la BL. Aucun effet négatif sur l’éjaculation ou la libido n’a été rapporté pour le tadalafil, inhibiteur de la PDE5 et la toltérodine, anticholinergique. Pour les extraits de plantes, aucun effet indésirable (EI) sexuel n’a été rapporté parmi les EI les plus fréquents. Conclusion. — Les médicaments des SBAU-HBP peuvent altérer l’érection, l’éjaculation et la libido. Une meilleure connaissance des effets indésirables de chaque médicament pourrait mieux orienter les médecins dans la prise en charge des hommes ayant des SBAU-HBP. © 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. KEYWORDS Summary Purpose. — The aim of this review is to discuss the negative effects on sexual function of medications for lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia (LUTS-BPH). Methods. — An international non-systematic literature review was performed. It included randomized trials of seven drugs of interest and the summaries of the characteristics of these products. This work did not aim comparison between the drugs. Results. — Only maximal reported frequencies are presented in this abstract. With prolongedrelease alfuzosin, they were 2.8% vs. 1.3% for erectile dysfunction, compared to placebo and 1% vs. 0% for ejaculatory dysfunction. With doxazosin, the incidence was 5.8% vs. 3.3% for erectile dysfunction, 3.6% vs. 1.9% for reduced libido and 0.4% vs. 1.4% for ejaculatory disorders. The incidence of ejaculatory disorders with tamsulosin, was 11% vs. <1% with the placebo and with silodosin, it was 28.1% vs. 1.1%. With finasteride, at 12 months, the highest frequency was 9% vs. 5% for erectile dysfunction, 4.4% vs. 1.5% for ejaculatory disorders and 6.4% vs. 3.4% for reduced libido. At 24 months, for dutatsteride, frequencies were 7.3% vs. 4.0% for erectile dysfunction, 2.2% vs. 0.8% for ejaculatory disorders and 4.2% vs. 2.1% for reduced libido. For tadalafil, a phosphodiesterase-5 inhibitor, and tolerodine, an anticholinergic drug, no negative effect on ejaculation or libido has been reported. For plant extracts, no sexual adverse effects (AEs) were reported among the most common AEs. Conclusion. — The medications for LUTS-BPH may alter erection, ejaculation or libido. A greater knowledge of the adverse effects of each of these drugs could guide physicians in the clinical management of men with BPH-LUTS. © 2014 Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Lower urinary tract symptoms; Benign prostatic hyperplasia; 5-alpha-reductase inhibitors; Alpha-blockers; PDE5 inhibitors; Tadalafil; Erectile dysfunction; Ejaculatory dysfunction Introduction Les symptômes du bas appareil urinaire (SBAU) reflètent une perturbation de la production d’urine, de son stockage dans la vessie ou de son évacuation via l’urètre et le méat. Ils se divisent en symptômes de la phase de remplissage (augmentation de la fréquence des mictions avec ou sans urgenturie), symptômes de la phase mictionnelle (gène à l’évacuation de l’urine) et symptômes de la phase post-mictionnelle (sensation de vidange incomplète et gouttes retardataires) [1]. L’hypertrophie bénigne de la prostate (HBP) représente l’étiologie la plus fréquente des SBAU. La sexualité masculine est segmentée en libido (désir), érection, éjaculation et orgasme. Diverses études épidémiologiques ont montré la coexistence de SBAU-HBP et de dysfonction sexuelle chez l’homme vieillissant [2]. L’enquête MSAM-7 a mis en évidence un lien fort entre les troubles sexuels, l’âge et la sévérité des SBAU [3]. Chez ces patients, les troubles de l’éjaculation sont aussi fréquents que la dysfonction érectile [3—5]. Le fondement de la relation entre dysfonction érectile et SBAU n’est pas encore élucidé mais ce lien serait dû à des mécanismes physiopathologiques communs, mis en évidence par des études précliniques. Ces mécanismes passeraient par des dérèglements de la voie NO-cGMP, de la voie Rho-kinase Effets négatifs des médicaments de l’HBP sur la sexualité et du système nerveux autonome. Toutes ces anomalies auraient comme point de départ une athérosclérose pelvienne [2]. De plus, il est admis depuis des décennies que certains traitements chirurgicaux ou pharmacologiques de l’HBP peuvent avoir un impact négatif sur la sexualité [6,7]. Un médicament de la classe des inhibiteurs de la phosphodiestérase-5, indiqué par ailleurs dans le traitement de la dysfonction érectile, a été récemment introduit dans l’arsenal thérapeutique de l’HBP [1]. Cette revue discute les effets négatifs sur la sexualité des traitements pharmacologiques des SBAU-HBP en se basant sur les données des études cliniques randomisées publiées. Les classes thérapeutiques et molécules considérées dans cette revue sont les alpha-bloquants alfuzosine, doxazosine, tamsulosine et silodosine, les inhibiteurs de la 5-alpha-réductase finastéride et dutastéride, l’inhibiteur de la phosphodiestérase-5 tadalafil, l’anticholinergique toltérodine, et les extraits de plante Serenoa repens et Pygeum africanum. Méthodologie Une recherche non systématique de la littérature internationale a été réalisée en septembre 2013 à partir de la base de données Medline (National Library of Medicine, ÉtatsUnis) (Fig. 1). Les études cliniques randomisées, rapportant les résultats de médicaments approuvés par les autorités de santé ou recommandés par les sociétés savantes dans la prise en charge des SBAU associés à une HBP, publiées ces 23 dernières années (1991 à 2013), ont été sélectionnées selon les avis des auteurs. Les informations sur les événements indésirables sexuels ont été extraites et présentées selon leur pertinence du point de vue des auteurs. Les mots clés en anglais utilisés pour la recherche principale étaient : alfuzosin, doxazosin, tamsulosin, silodosine, toltérodine, finasteride, dutasteride, tadalafil, Serenoa repens, Pygeum africanum, benign prostatic hyperplasia, sexual dysfunction, erectile dysfunction, ejaculatory dysfunction. Au total, 34 études ou analyses groupées ont été retenues, 9 portant sur l’alfuzosine, 5 sur la tamsulosine, 11 sur le finastéride, 4 sur le tadalafil, 4 sur la doxazosine, 4 sur le dutastéride, 3 sur la silodosine et 1 sur la toltérodine. Huit études ou analyses groupées ont été exclues : 1 portant sur l’alfuzosine (< 12 semaines), 1 sur la doxazosine (analyse groupée d’études à méthodologie différente), 1 sur la tamsulosine (analyse groupée d’études à méthodologie différente), 2 sur le finastéride (1 avec des résultats sur un sous-groupe, 1 analyse groupée d’études à méthodologie peu précise), 1 sur le dutastéride (patients autorisés à prendre la tamsulosine) et 2 sur le tadalafil (1 étude d’escalade de dose et 1 étude urodynamique). Pour Serenoa repens et Pygeum africanum, seules les méta-analyses les plus récentes de la Cochrane Database of Systematic Reviews ont été consultées. De plus le résumé des caractéristiques du produit (RCP) [8] de chaque médicament a été récupéré du répertoire des médicaments de l’agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) ou de l’agence européenne des médicaments (EMA). 117 Compte tenu de la méthodologie adoptée, ce travail ne permet de comparaison entre les différentes molécules. Présentation de la littérature Les alpha-bloquants L’alfuzosine a obtenu son autorisation de mise sur le marché (AMM) le 12 novembre 1987. Plusieurs formulations ont été développées. L’alfuzosine à libération prolongée est recommandée à la posologie de 10 mg en une prise quotidienne. Avec l’alfuzosine standard (2,5 mg), 3 prises par jour [9—11] et l’alfuzosine à libération soutenue (5 mg), 2 prises par jour [12], la fréquence des troubles sexuels était similaire à celle rapportée avec le placebo. Dans les études évaluant l’alfuzosine à libération prolongée (10 mg) en une prise quotidienne pendant 3 mois [11,13,14], la fréquence de la dysfonction érectile variait de 0 % à 2,8 % vs 0 à 1,1 % avec le placebo et celle des troubles de l’éjaculation de 0 à 1 % vs 0 %. L’analyse groupée de ces 3 études [15] trouvait une fréquence de 1,5 % (vs 0,6 %) pour la dysfonction érectile et de 0,6 % pour les troubles de l’éjaculation. Dans une étude menée sur 2 ans chez 1522 patients, la dysfonction érectile a été rapportée chez 1,8 % et 2 % des patients traités par l’alfuzosine et le placebo respectivement. Les troubles de l’éjaculation n’ont été rapportés qu’avec l’alfuzosine et étaient de 0,4 % [16] (Tableau 1). Dans le RCP, seul le priapisme avec une fréquence indéterminée est mentionné dans les affections des organes de reproduction et du sein (Tableau 2 : RCP de l’alfuzosine). La doxazosine a obtenu son AMM le 3 août 1999. La posologie recommandée est de 4 à 8 mg en une prise quotidienne. Aucun EI sexuel n’a été rapporté dans les premières études avec la doxazosine à libération prolongée [17,18]. Dans les études menées sur 1 et 5 ans comparant la doxazosine et un inhibiteur de la 5-alpha-réductase en monothérapie et en association [19,20], les fréquences de la dysfonction érectile, de la baisse de la libido et des troubles de l’éjaculation avec la doxazosine étaient similaires à celles sous placebo (Tableau 1). Dans le RCP de la doxazosine, la dysfonction érectile est rapportée comme peu fréquente, le priapisme comme très rare et l’éjaculation rétrograde avec une fréquence inconnue (Tableau 2 : RCP de la doxazosine). La tamsulosine a obtenu son AMM le 20 décembre1995. La posologie recommandée est de 0,4 mg en une prise quotidienne. Dans les études randomisées de la tamsulosine, l’incidence des troubles de l’éjaculation était significativement plus élevée par comparaison au placebo aussi bien dans les études de courte durée [21,22] qu’au cours d’une extension à 1 an [23]. Les troubles de l’éjaculation ont été décrits comme éjaculation rétrograde, réduction de volume de l’éjaculât ou anéjaculation. L’incidence des troubles de l’éjaculation variait de 6 % à 11 % vs < 1 % dans le groupe placebo [21—23]. Dans l’étude CombAT comparant la tamsulosine, le dutastéride et leur association, à 2 ans, l’éjaculation rétrograde a été rapportée chez 1,1 % des patients traités par tamsulosine, l’anéjaculation chez 0,8 % et une diminution de volume d’éjaculât chez 0,8 % [24]. D’autre part, la A. Descazeaud et al. Idenficaon 118 Publicaons repérées dans la base de données* (Medline) (n = 351) Publicaons repérées dans d’autres sources (n = 0) Sélecon Publicaons après retrait des doublons (n = 310) Publicaons séleconnées (n = 310) Eligibilité Arcles complets évalués (n = 60) Inclusion Études incluses (n = 34) Publicaons exclues (n = 250) Arcles complets exclus pour les raisons suivantes (n = 26): - Durée du traitement < 12 semaines (3) - Dose administrée < dose approuvée (1) - Analyse groupée d’études à méthodologie différente ou manquant de précision (3) - Analyse rétrospecve (1) - Résultats inclus dans d’autres arcles (3) - Paents autorisés à prendre un produit à même visée thérapeuque (1) - Résultats de tolérance non rapportés (4) - Extension sans bras placebo (4) - Dose de traitement modifiée (1) - Résultats de sous-groupe (1) - Absence de bras placebo (4) La sélection des articles était à la discrétion des auteurs. *La recherche bibliographique n’a pas été réalisée pour les extraits de plante. Pour cette classe, deux metaanalyses ont été utilisées, une pour serenoa repens et une pour pygeum africanum Figure 1. Diagramme PRISMA. dysfonction érectile, la diminution de la libido et la perte de la libido ont été rapportées chez 3,8 %, 1,7 % et 0,9 % respectivement. À 4 ans, les fréquences étaient de 1 % pour l’éjaculation rétrograde et < 1 % pour l’anéjaculation et la diminution de volume d’éjaculât Avec ce recul, la dysfonction érectile a été rapportée chez 5 % des patients, la baisse et la perte de la libido chez respectivement 2 % et 1 % des patients [25] (Tableau 1). Dans une étude portant sur 48 volontaires sains, 90 % des sujets ayant reçu la tamsulosine 0,4 mg, 2 fois par jour pendant 5 jours ont eu une diminution d’au moins 20 % du volume d’éjaculât et 35 % une anéjaculation [26]. Dans le RCP de la tamsulosine, l’éjaculation anormale est rapportée comme peu fréquente et le priapisme est considéré comme très rare (Tableau 2 : RCP de la tamsulosine). La silodosine a obtenu son AMM le 29 janvier 2010. La posologie recommandée est de 8 mg en une seule prise quotidienne. Dans les études randomisées, l’incidence des troubles de l’éjaculation (éjaculation rétrograde, émission réduite ou nulle de sperme) était significativement plus fréquente avec la silodosine qu’avec le placebo : 22,3 % vs 0 % ; 28,1 % vs 0,9 % et 14,2 % vs 1,1 % [27—29] (Tableau 1). Résumé des effets indésirables sexuels dans les études cliniques randomisées contrôlées. Référence étude Posologie Durée du traitement Effets indésirables (% patients) Effectif Érection Alpha-bloquants Alfuzosine Jardin [9] Éjaculation Libido Dysfonction sexuelle T P T P T P T P T P Std 2,5 mg, 3 fois/j Std 2,5 mg, 3 fois/j 5 mg LP, 2 fois/j 5 mg LP, 2 fois/j Std 2,5 mg, 3 fois/j 10 mg LP, 1 fois/j 10 mg LP, 1 fois/j 10 mg LP, 1 fois/j 10 mg LP, 1 fois/j 10 mg LP, 1 fois/j 6 mois 251 267 <1 2,3 — — — — — — 12 semaines 104 101 — — — — — — — — 6 mois 358 — 2,2 — 0 — 0,6 — 12 semaines 194 196 — — — — — — — — 3 mois 149143 154 0,7 0 1,3 — — — — — — 3 mois 176 175 2,8 1,1 <1 0 — — — — 12 semaines 154 154 1 0 1 0 — — — — 12 semaines 473 482 1,5 0,6 0,6 0 — — — — 2 ans 759 763 2 1,8 0,4 0 — — — — 13 semaines 322317 156 — — — — — — — — 13 semaines 651666 156 — — — — — — 52 semaines 275 269 — — 5,8 — Kirby [18] Std 1—8 mg/j 4—8 mg LP/j Std 1—8 mg/j 4—8 mg LP/j Std 1—8 mg/j 3,3 0,4 1,5 3,6 1,9 — — McConnell [20] Std 1—8 mg/j 5 ans 756 737 3,6e 3,3e 1,1e 0,8e 1,6e 1,4e — — Tamsulosine Narayan [21] 0,4 mg/j 13 semaines 248 239 — — 11 <1 — — — — Lepor [22] 0,4 mg/j 13 semaines 254 254 — — 6 0 — — — — Hyearsen [10] Debruyneb [50] Buzelin [12] Van Kerrebroeck [11] Roehrborn [13] Nordling [14] Roehrborna [15] Roehrborn [16] Doxazosine Andersen [17] Kirbya [19] Effets négatifs des médicaments de l’HBP sur la sexualité Tableau 1 119 Référence étude Posologie Durée du traitement Effets indésirables (% patients) Effectif Érection Lepor [23], extension Nordling [14] 120 Tableau 1 (Suite ) Éjaculation Libido Dysfonction sexuelle T P T P T P T P T P 53 semaines 139 128 — — 10 0 — — — — 0,4 mg/j 12 semaines 158 154 4 0 0 — — — — Roehrbornb [24] 0,4 mg/j 24 mois 1611 — 3,8 — — 1,7f 0,9g — — — Roehrbornb [25] 0,4 mg/j 4 ans 1611 — 5 — — 2f 1g — — — Oelke [42] 0,4 mg/j 12 semaines 168 172 — — 3 1 1,1h 0,8i 0,8c 1h < 1i < 1c 0,6 — — — — — 4 mg, 2 fois/j 12 semaines 176 89 — — 22,3 0 — — — — Marksa [28] 8 mg, 1 fois/j 12 semaines 466 457 — — 28,1 0,9 — — — — Chapple [29] 8 mg/j 12 semaines 381 190 — — 14,2 1,1 — — — — Inhibiteurs de la 5-alpha- réductase Finastéride Gormley [32] 5 mg/j 12 mois 297 300 3,4 1,7 4,4 1,7 4,7 1,3 — — Byrnes [33] 5 mg/j 12 mois 1821 596 6,8 3,2 2,3 0,5 3,1 1,2 — — Andersen [34] 5 mg/j 24 mois 353 354 19 10 Debruyneb [50] 5 mg/j 6 mois 344 — 6,3 — 1,5 — 1,7 — Lepor [51] 5 mg/j 12 mois 310 305 9 5 2 1 5 1 — — Nickel [52] 5 mg/j 24 mois 310 303 15,8 6,3 7,7 1,7 10,0 6,3 — — Marberger [53] 5 mg/j 24 mois 1477 1591 6,6 4,7 2,1 0,6 4,0 2,8 — — Mc Connell [35] 5 mg/j 12 mois 1524 1516 8,1 3,7 3,7c 0,8d 0,8c 0,1d 6,4 3,4 — — Silodosine Kawabe [27] A. Descazeaud et al. 0,4 mg/j Référence étude Posologie Durée du traitement Effets indésirables (% patients) Effectif Érection Éjaculation Libido Dysfonction sexuelle T P T P T P T P T P Wessells [36] 5 mg/j 4 ans 1524 1516 — — — — — — 22 14 Kirby [19] 5 mg/j 12 mois 264 269 4,9 3,3 2,3 1,5 3,4 1,9 — — Mc Connell [20] 5 mg/j 5 ans 768 737 4,5e 3,2e 1,8e 0,8e 2,4e 1,4e — — Nickelb [41] 5 mg/j 12 mois 817 — 9 — 2 — 6 — 0,5 mg/j 24 mois 2167 2158 7,3 4,0 2,2 0,8 4,2 2,1 — — Roehrborn [24] 0,5 mg/j 24 mois 1623 — 6 — — 2,8f 1,3g — — — Roehrbornb [25] 0,5 mg/j 4 ans 1623 — 7 — — 3f 1g — — — Na [40] 0,5 mg/j 6 mois 126 127 0 0,8 0,6h 0,5i 0,3c < 1h < 1i < 1c — — 1,6 0 — — Nickelb [41] 0,5 mg/j 12 mois 813 — — Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 Tadalafil Roehrborn [24] 0,5 mg/j 12 semaines 212 211 — — — — — — — — Porst [45] 5 mg/j 12 semaines 161 164 — — — — — — — — Egerdie [46] 5 mg/j 12 semaines 208 200 — — 0 0 — — — — Oelke [42] 5 mg/j 12 semaines 171 172 — — — — — — — — Dutastéride Roehrborna [38] b 8 2 5 Effets négatifs des médicaments de l’HBP sur la sexualité Tableau 1 (Suite ) Anticholinergiques Toltérodine 121 122 Tableau 1 (Suite ) Référence étude Posologie Durée du traitement Effets indésirables (% patients) Effectif Érection Kaplan [47] 4 mg LP/j 12 semaines Éjaculation Libido Dysfonction sexuelle T P T P T P T P T P 217 222 — — 0 0 — — — — T : traitement ; P : placebo ; LP : libération prolongée. a Études cliniques groupées. b Études cliniques randomisées double-insu en groupes parallèles (sans groupe placebo). c Diminution de volume d’éjaculât d Troubles de l’éjaculation. e Fréquence par 100 personne-années de suivi. f Baisse de la libido. g Perte de la libido. h Éjaculation rétrograde. i Anéjaculation. A. Descazeaud et al. Effets négatifs des médicaments de l’HBP sur la sexualité De plus, au moyen d’un questionnaire dans une série de 90 patients recevant la silodosine 4 mg, 2 fois par jour, Sakata et al. rapportaient une fréquence de 42 % de troubles de l’éjaculation dans l’ensemble dont 87 % d’anéjaculation, et jusqu’à 95 % chez les patients sexuellement actifs [30] confirmant les résultats de Kobayashi [31]. L’anéjaculation a été rapportée chez les 15/15 sujets sains (100 %) ayant reçu la silodosine 4 mg, 2 fois par jours pendant 3 jours. Trois jours après l’arrêt de la silodosine, le volume d’éjaculât était revenu à son niveau initial [31]. Dans le RCP de la silodosine, en plus de l’éjaculation rétrograde et de l’émission réduite ou nulle de sperme rapportées comme très fréquentes, la diminution de la libido et la dysfonction érectile sont rapportées comme étant des effets indésirables peu fréquents (Tableau 2 : RCP de la silodosine). Les inhibiteurs de la 5-alpha-réductase Le finastéride a obtenu son AMM le 22 juin 1992. La posologie recommandée est de 5 mg en une prise quotidienne. Dès les premières études cliniques randomisées contrôlées [32—34], la baisse de la libido, les troubles de l’éjaculation et la dysfonction érectile étaient statistiquement supérieurs avec le finastéride comparé au placebo. La diminution de volume d’éjaculât avec le finastéride a été rapportée pour la première fois dans l’étude PLESS à 4 ans [35]. Dans une publication ultérieure, les événements indésirables sexuels rapportés dans l’étude PLESS ont été analysés selon la date du recueil [36]. Au cours de la première année, 15 % des patients traités par le finastéride ont rapporté au moins un EI sexuel contre 7 % des patients sous placebo (p < 0,001). Au cours de cet intervalle, tous les EI sexuels (baisse de la libido, dysfonction érectile, diminution de volume d’éjaculât et troubles de l’éjaculation) étaient statiquement plus fréquents dans le groupe finastéride (p < 0,05 chacun). Au cours des 3 années suivantes, l’incidence des nouveaux EI sexuels était similaire entre les groupes placebo et finastéride avec cependant une fréquence plus élevée de diminution de volume d’éjaculât (1,5 % vs 0,5 %, p < 0,05) pour le finastéride. L’étude MTOPS a confirmé le profil de tolérance de finastéride [20]. L’ensemble des données cliniques montre que le finastéride est associé à un risque plus élevé de dysfonction érectile, de baisse de la libido et de troubles de l’éjaculation aussi bien au cours de la première année qu’au-delà [37] (Tableau 1). Dans le RCP du finastéride, la diminution de la libido, la dysfonction érectile, et la diminution de volume d’éjaculât sont rapportées comme étant des effets indésirables fréquents. Les troubles de l’éjaculation y sont rapportés comme peu fréquents (Tableau 2 : RCP du finastéride). Le dutastéride a obtenu son AMM le 27 mars 2003. La posologie recommandée est de 0,5 mg en 1 prise quotidienne. Comme le finastéride, le dutastéride s’accompagne d’événements indésirables sexuels à type de dysfonction érectile, de baisse de la libido et de troubles de l’éjaculation auxquels s’ajoute la gynécomastie. La fréquence était de 7,3 % pour l’impuissance (vs 4 % dans le groupe placebo), 4,2 % pour la baisse de la libido (vs 2,1 %) et 2,2 % pour les troubles de l’éjaculation (vs 0,8 %). La fréquence des 123 troubles sexuels est maximale au cours de la première année et a tendance à diminuer au cours de la deuxième année pour se rapprocher de la fréquence observée dans le groupe placebo. La fréquence de la dysfonction érectile passe de 6 % la première année à 1,7 % la deuxième année, celle de la baisse de la libido passe de 3,7 % à 0,6 % et celle des troubles de l’éjaculation de 1,8 % à 0,5 %, respectivement. Il est surprenant de constater une diminution de fréquences également dans le groupe placebo : l’impuissance passe de 3 % à 1,2 %, la baisse de la libido de 1,9 à 0,3 % et les troubles de l’éjaculation de 0,7 % à 0,1 % [38]. Une tendance similaire a été observée dans l’étude d’extension ouverte chez les patients passant du placebo au dutastéride [39]. Dans l’étude CombAT citée plus haut, l’impuissance était de 6 % chez les patients traités par le dutastéride. Les troubles de l’éjaculation segmentés en éjaculation rétrograde, anéjaculation et réduction de volume d’éjaculât étaient respectivement de 0,6 %, 0,5 % et 0,3 %. Les EIs liés à la libido ont été segmentés en baisse de la libido (2,8 %) et perte de la libido (1,3 %) [24]. Les résultats de tolérance sexuelle à 4 ans étaient inchangés [25]. Dans une étude randomisée de 6 mois, une baisse de la libido a été rapportée chez 1,59 % des patients contre 0 % dans le bras placebo [40] (Tableau 1). En complément des résultats de tolérance publiés, le RCP du dutastéride rapporte les résultats de tolérance de l’étude CombAT analysés année par année qui montrent une fréquence d’EIs sexuels maximale au cours de la première année suivie d’une diminution franche dès la deuxième année (Tableau 2 : RCP du dutastéride). L’étude EPICS [41] a comparé le dutastéride et le finastéride pendant un an en double insu. Les profils de tolérance sexuelle des deux médicaments étaient comparables avec 9 % et 8 % de dysfonction érectile, 6 % et 5 % de baisse de la libido, 2 % de troubles de l’éjaculation, et < 1 % de troubles de la fonction sexuelle. Les deux inhibiteurs de la 5-alpha-reductase sont considérés avoir un profil similaire de tolérance sexuelle et affectent la libido, l’érection et l’éjaculation. La fréquence de ces événements a été rapportée comme maximale au cours de la première année [20,24,25]. Les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 Le 20 septembre 2012, le tadalafil a reçu l’avis favorable de l’EMA pour le traitement des SBAU-HBP. La posologie recommandée dans cette indication est de 5 mg en 1 prise quotidienne. Dans les 5 études randomisées du tadalafil en monothérapie, aucun EI sexuel n’a été rapporté chez les patients traités à la dose recommandée de 5 mg/j [42—46] (Tableau 1). Dans le RCP du tadalafil, les érections prolongées et le priapisme rapportés lors de la surveillance après commercialisation ont une fréquence rare (comprise entre 1/10 000 et 1/1000) (Tableau 2 : RCP du tadalafil). Par ailleurs, le tadalafil est indiqué dans le traitement de la dysfonction érectile depuis le 12 novembre 2002. 124 Tableau 2 Événements indésirables sexuels d’après les résumés des caractéristiques des produits. Impuissance Éjaculation Émission rétrograde réduite ou ou dysfonction nulle de érectile sperme Diminution de Éjaculation Érection anormale prolongée volume de l’éjaculât (exploration) Alfuzosine Doxazosine Peu fréquente Fréquence inconnue Finastéride Dutastéridea Tadalafil Peu fréquente Peu fréquente Fréquente 6% (fréquente) Très fréquente Hémorragie Hémospermie Gynécomastie pénienne Fréquence non déterminée Très rare Tamsulosine Silodosine Priapisme Dimution de la libido Fréquence inconnue Très rare Très fréquente Peu fréquente Fréquente Peu fréquente 1,8 % (fréquente) Peu fréquente Peu fréquente 3,7 % (fréquente) Rare Rare Peu fréquente Peu fréquente Très fréquent : ≥ 1/10 ; fréquent : ≥ 1/100 et < 1/10 ; peu fréquent : ≥ 1/1000 et < 1/100 ; rare : ≥ 1/10 000 et < 1/1000 ; très rare : < 1/10 000. a Les fréquences sont chiffrées et présentées par année de traitement. A. Descazeaud et al. Effets négatifs des médicaments de l’HBP sur la sexualité Les anticholinergiques Les anticholinergiques ne sont pas indiqués dans la prise en charge des SBAU-HBP, mais dans le traitement de l’hyperactivité vésicale neurogène et/ou idiopathique selon le produit (RCP de l’oxybutinine, RCP de la solifénacine, RCP du trospium, RCP de la fésotérodine, RCP de la toltérodine). Cependant, ils peuvent être associés aux alpha-bloquants dans le traitement de l’HBP [1]. Aucun effet indésirable sexuel masculin n’est rapporté dans les RCPs des 5 médicaments anticholinergiques disponibles en France (oxybutinine, solifénacine, trospium, fésotérodine et toltérodine). Très peu de données sont disponibles sur la tolérance de ces médicaments chez les hommes ayant des SBAU-HBP. Toutefois, dans une étude de phase III qui a comparé la toltérodine à libération prolongée et la tamsulosine en monothérapie ou en association pendant 12 semaines chez des patients ayant des SBAU-PBH et une hyperactivité vésicale, aucun patient traité par la toltérodine n’a rapporté de troubles de l’éjaculation vs 2 % des patients traités par la tamsulosine et 3 % des patients traités par l’association [47]. Les extraits de plantes Dans la dernière méta-analyse réalisée par la Cochrane sur les études de Serenoa repens, aucun effet indésirable sexuel n’a été rapporté parmi les EI les plus fréquemment observés [48]. Pygeum africanum a également fait l’objet d’une récente méta-analyse de la Cochrane Collaboration avec des résultats identiques [49]. Discussion L’évaluation de l’effet d’un médicament sur la fonction sexuelle peut se faire par le recueil des événements indésirables (EI) sexuels recueillis à chaque visite et/ou à l’aide d’un questionnaire spécifique dispensé avant la première administration et en cours de traitement. Cependant, ces deux méthodes apportent des informations différentes. La première renseigne sur l’incidence d’événements particuliers et la seconde, par le biais d’un score moyen, présente une information globale sur l’ensemble des patients. Elle est donc susceptible de masquer une dégradation de la fonction sexuelle de certains individus dans la population. De plus, l’utilisation de tels questionnaires n’est le plus souvent pas intégrée dans l’évaluation des traitements des SBAU-HBP et l’utilisation de questionnaires différents d’une étude à l’autre complique toute tentative de comparaison entre les médicaments. La conception d’un questionnaire évaluant les divers aspects de la sexualité, sa validation et son utilisation dans les études cliniques doivent être encouragées. Une version abrégée adaptée à la pratique clinique pourrait même trouver sa place dans la prise en charge de ces patients. Dans le cas de recueil des événements indésirables dans les études cliniques, plusieurs facteurs peuvent influer sur les résultats. Les modalités de recueil (spontané ou dirigé), la fréquence du recueil, la durée de l’étude et le 125 dictionnaire (MedDRA, COSTART. . .) utilisé pour le codage du verbatim (symptômes, signes, maladies, syndromes et diagnostics) rapporté par les investigateurs en font partie. D’autres facteurs d’importance sont la période de réalisation de l’étude ainsi que la population étudiée compte tenu du caractère intime des informations et de l’influence sociétale. Tous ces éléments nous rappellent que la comparaison des résultats de deux études distinctes devrait être réalisée par l’intermédiaire d’une métaanalyse soigneusement pensée et conduite par des experts qui prennent en compte tous les biais potentiels au cours de l’interprétation. Dans ce paragraphe, nous continuons à souligner — à notre avis — les éléments pertinents des études citées. Pour toutes les raisons exposées ci-dessus, nous avons fait le choix de nous baser plutôt sur les événements indésirables sexuels rapportés dans les études cliniques et dans les résumés des caractéristiques des produits que sur les questionnaires évaluant la fonction sexuelle car cette approche, loin d’être parfaite, nous semble la mieux renseignée. En effet, les limites de cette approche sont liées à celles du recueil des événements indésirables, de leur analyse (codage) et de leur communication plus ou moins complète. Le traitement des données brutes de tolérance, étape incontournable, peut faire appel à différentes classifications ou dictionnaires. Et même l’utilisation d’une même classification dans deux études réalisées sur des périodes décalées peut faire appel à des versions différentes. Le codage des EIs est lui-même dépendant de la personne responsable du codage, des éléments plus ou moins précis reportés par l’investigateur dans le cahier d’observation et des moyens diagnostiques requis par le protocole. Il s’agit d’une revue essentiellement basée sur la littérature principale, les recommandations françaises et européennes et les RCPs des médicaments. Ce n’était pas une revue systématique, ni une méta-analyse de la littérature. Seuls les résultats d’études cliniques ou analyses groupées contrôlées, impliquant un nombre conséquent de patients (≥ 100 patients par groupe) traités pendant une durée d’au moins 12 semaines aux posologies approuvées ont été décrits. Les traitements médicamenteux des SBAU-HBP ont des impacts différents sur la sexualité, certains affectent négativement l’érection et/ou l’éjaculation et d’autres impactent même la libido. Dans la classe des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5, déjà connue pour son effet thérapeutique sur la dysfonction érectile, plusieurs études sur le tadalafil n’ont rapporté d’effet négatif ni sur l’éjaculation, ni sur la libido. Une meilleure connaissance des effets indésirables de chacun de ces médicaments peut aider les médecins à mieux orienter la prise en charge médicale des hommes se plaignant de SBAU-HBP. Déclaration d’intérêts A.D. : consultant occasionnel pour les laboratoires Bouchara-Recordati, GSK, Ipsen, Lilly, Pierre Fabre Médicament, Sanofi, Takeda, et investigateur pour Allergan. 126 F.D. : interventions ponctuelles : activités de conseil, conférence (intervenant ou auditeur) pour GSK, Lilly, Recordati, Rottapharm. F.G. : consultant et investigateur pour les laboratoires Bayer-Schering, Lilly, Johnson et Johnson. A. de la T. : consultant pour les laboratoires Allergan, Astellas, Astra Zeneca, Beckman Coulter, BioMerieux, Bouchara-Recordati, Coloplast, Ferring, GSK, Gen Probe, General Electric, Intuitive Surgical, Ipsen, Lilly, Pierre Fabre Médicament, Sanofi, Storz, Takeda et Zambon. G.D. : ancien employé de Lilly France. Références [1] Descazeaud A, Robert G, Delongchamps NB, Cornu JN, Saussine C, Haillot O, et al. Bilan initial, suivi et traitement des troubles mictionnels en rapport avec hyperplasie bénigne de prostate : recommandations du CTMH de l’AFU. Prog Urol 2012;22(16):977—88. [2] Gacci M, Eardley I, Giuliano F, Hatzichristou D, Kaplan SA, Maggi M, et al. Critical analysis of the relationship between sexual dysfunctions and lower urinary tract symptoms due to benign prostatic hyperplasia. Eur Urol 2011;60(4):809—25. 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