ues18 essais cliniques
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DEVELOPPEMENT D'UN MEDICAMENT: ESSAIS PRE-CLINIQUES ET CLINIQUES Cours UES de Pharmacologie clinique et prévention de la iatrogénèse médicamenteuse V. LELONG-BOULOUARD UES 18 (2012) – développement médicaments (VLB) CM essais cliniques – VLB 2010 PLAN I. INTRODUCTION II. DEDFINITIONS III. ESSAIS PRE-CLINIQUES IV. ESSAIS CLINIQUES IV.1. DE PHASE I IV.2. DE PHASE II IV.3. DE PHASE III IV.4. DE PHASE IV V. CONCLUSION UES 18 (2012) – développement médicaments (VLB) CM essais cliniques – VLB 2010 I. INTRODUCTION ORIGINES DE NOUVEAUX MEDICAMENTS POTENTIELS SYNTHESE extraction Nouvelle molécule Biotechnologie Clonage UES 18 (2012) – développement médicaments (VLB) CM essais cliniques – VLB 2010 I. INTRODUCTION ORIGINES DE NOUVEAUX MEDICAMENTS POTENTIELS Synthèse chimique ou biogénétique Extraction de substances naturelles (animales ou végétales) UES 18 (2012) – développement médicaments (VLB) CM essais cliniques – VLB 2010 I. INTRODUCTION ORIGINES DE NOUVEAUX MEDICAMENTS POTENTIELS Criblage chimique Découverte empirique Développement rationnel SYNTHESE Exemple extraction "chimiothèque" Nouvelle molécule Biotechnologie Clonage corrélation Criblage pharmacologique galanthamine modulateur Cible biologique appropriée Caractérisation des effets biologiques chez l'animal UES 18 (2012) – développement médicaments (VLB) CM essais cliniques – VLB 2010 Récepteur cholinergique nicotinique I. INTRODUCTION Objectif du développement d’un médicament 1- établir : - la sécurité - l’efficacité du médicament - la qualité de la forme pharmaceutique 2- obtenir l’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) auprès des Autorités Compétentes UES 18 (2012) – développement médicaments (VLB) CM essais cliniques – VLB 2010 I. INTRODUCTION Caractérisation des effets biologiques chez l'animal Détermination des principaux domaines d’activité envisageables Criblage et Screening pharmacologique Mise au point galénique développement optimales de formes médicamenteuses UES 18 (2012) – développement médicaments (VLB) CM essais cliniques – VLB 2010 II. DEFINITIONS ESSAIS PRE-CLINIQUES Expériences scientifiques permettant d'accéder aux éléments d'information dont la connaissance est jugée nécessaire préalablement à la mise en œuvre d'une première administration chez l'homme UES 18 (2012) – développement médicaments (VLB) CM essais cliniques – VLB 2010 II. DEFINITIONS ESSAIS CLINIQUES Expériences scientifiques réalisées sur des humains (volontaires sains ou malades) afin d’évaluer l’efficacité et l’innocuité et d’un nouveau médicament UES 18 (2012) – développement médicaments (VLB) CM essais cliniques – VLB 2010 III. ESSAIS PRE-CLINIQUES UES 18 (2012) – développement médicaments (VLB) CM essais cliniques – VLB 2010 III. ESSAIS PRE-CLINIQUES pré-requis pharmacologiques Criblage et Screening pharmacologiques Détermination des propriétés pharmacodynamiques Détermination des propriétés pharmacocinétiques pré-requis toxicologiques (in vitro, in vivo) développement galénique Réglementation: International Harmonization (ICH) Conference of Toutes ces études doivent être effectuées conformément aux Bonnes Pratiques de Laboratoire (Arrêté du 20 janvier 1986) UES 18 (2012) – développement médicaments (VLB) CM essais cliniques – VLB 2010 III. ESSAIS PRE-CLINIQUES CRIBLAGE A HAUT-DEBIT ("screening") Permet de tester de nombreuses substances extractives ou de synthèse sur des appareils automatisables Principe: Mise en contact de molécules avec un système biologique Interaction caractérisée radioactifs ou fluorescents par UES 18 (2012) – développement médicaments (VLB) CM essais cliniques – VLB 2010 des ligands III. ESSAIS PRE-CLINIQUES CRIBLAGE A HAUT-DEBIT ("screening") Intérêt: Rapidité d'obtention des résultats Orientation des recherches futures Substances à tester Structure endogène X Test biologique Isolement d’une molécule d’intérêt Synthèse de molécules de structure voisine Structure endogène X Test biologique Optimisation de la structure Création de chimiothèques Optimisation de l'activité UES 18 (2012) – développement médicaments (VLB) CM essais cliniques – VLB 2010 Molécule Bio-active à développer III. ESSAIS PRE-CLINIQUES ETUDES PHARMACODYNAMIQUES "Screening" pharmacologique = examens pharmacologiques d'orientation Batterie de tests utilisant des modèles in vivo et in vitro PROFIL PHARMACOLOGIQUE DU MEDICAMENT Efficacité potentielle UES 18 (2012) – développement médicaments (VLB) CM essais cliniques – VLB 2010 III. ESSAIS PRE-CLINIQUES ETUDES PHARMACODYNAMIQUES Exemples d'examens pharmacologiques d'orientation ETUDE IN VITRO Techniques de Biologie moléculaire Tissus Mesure Liaison au récepteur (binding) Batterie de R Sur fraction de membrane ou cellules en culture Affinité, sélectivité pour le récepteur UES 18 (2012) – développement médicaments (VLB) CM essais cliniques – VLB 2010 III. ESSAIS PRE-CLINIQUES ETUDES PHARMACODYNAMIQUES Exemple d'étude de binding sur coupe de cerveau de rat: visualisation des récepteurs mu Résultats après comptage par le bêta-imager: l ’intensité des couleurs est proportionnelle (2012) – développement médicaments (VLB) aux dépolarisations (cpm/mm2).UES 18CM essais cliniques – VLB 2010 III. ESSAIS PRE-CLINIQUES ETUDES PHARMACODYNAMIQUES Exemples d'examens pharmacologiques d'orientation ETUDE IN VITRO Techniques de Biologie moléculaire Tissus Mesure Liaison au récepteur (binding) Sur fraction de membrane ou cellules en culture Affinité, sélectivité pour le récepteur Activité enzymatique Nerfs, glandes; enzymes purifiées Inhibition enzymatique et sélectivité Exemple: mesure de l'activité de la tyrosine hydroxylase, de la monoamine oxydase… UES 18 (2012) – développement médicaments (VLB) CM essais cliniques – VLB 2010 III. ESSAIS PRE-CLINIQUES ETUDES PHARMACODYNAMIQUES Exemples d'examens pharmacologiques d'orientation ETUDE IN VITRO Techniques de Biologie moléculaire Tissus Mesure Liaison au récepteur (binding) Sur fraction de membrane ou cellules en culture Affinité, sélectivité pour le récepteur Activité enzymatique Cytochrome P-450 Nerfs, glandes; enzymes purifiées Foie UES 18 (2012) – développement médicaments (VLB) CM essais cliniques – VLB 2010 Inhibition enzymatique et sélectivité Inhibition enzymatique; effets sur le métabolisme des médicaments III. ESSAIS PRE-CLINIQUES ETUDES PHARMACODYNAMIQUES Exemples d'examens pharmacologiques d'orientation ETUDE IN VITRO Techniques de Biologie cellulaire Fonction cellulaire Organes isolés/ Tissus isolés Tissus Cellules en culture Vaisseaux sanguins, cœur, poumon, iléon (rat, cobaye) UES 18 (2012) – développement médicaments (VLB) CM essais cliniques – VLB 2010 Mesure Détermination d'un effet agoniste ou antagoniste sur un récepteur Effets sur la contraction et la relaxation musculaire; sélectivité pour les récepteurs vasculaires III. ESSAIS PRE-CLINIQUES ETUDES PHARMACODYNAMIQUES Exemples d'examens pharmacologiques d'orientation ETUDE IN VIVO Choisir le bon modèle animal Modèles de systèmes ou de maladies Pression artérielle Espèces Chat, Chien Rat hypertendu Mesure Modification systolique et diastolique Effets antihypertenseurs UES 18 (2012) – développement médicaments (VLB) CM essais cliniques – VLB 2010 III. ESSAIS PRE-CLINIQUES ETUDES PHARMACODYNAMIQUES Exemple d'étude de la pression artérielle chez le rat hypertendu Mesure des pressions systoliques et diastoliques "brassard" Pression contrôlée appliquée sur Cage de contention l'artère de la queue du rongeur (2012) – développement médicaments (VLB) par un "brassard"UES 18CM essais cliniques – VLB 2010 III. ESSAIS PRE-CLINIQUES ETUDES PHARMACODYNAMIQUES Exemples d'examens pharmacologiques d'orientation ETUDE IN VIVO Modèles de systèmes ou de maladies Pression artérielle Tractus gastrointestinal Système nerveux central Espèces Chat, Chien Mesure Modification systolique et diastolique Rat hypertendu Effets antihypertenseurs Rat Motilité séctrétion gastro-intestinale Souris, Rat UES 18 (2012) – développement médicaments (VLB) CM essais cliniques – VLB 2010 Degré de sédation, activité locomotrice, mémorisation, mesure de l'anxiété III. ESSAIS PRE-CLINIQUES ETUDES PHARMACODYNAMIQUES Exemples d'études sur le SNC du rongeur Test de la boîte noire et blanche Mesure de l'anxiété comportementale et évaluation de substances potentiellement anxiolytiques Test de la Piscine de Morris Apprentissage spatial, évaluation de différent type de mémoire UES 18 (2012) – développement médicaments (VLB) CM essais cliniques – VLB 2010 III. ESSAIS PRE-CLINIQUES ETUDES PHARMACODYNAMIQUES Recherche : des effets propres à la molécule (pharmacodynamie spécifique) - mise en évidence d'une relation effet-dose et/ou effet-temps - détermination de la DE50 (Dose Efficace 50 ou dose entraînant 50% de l'effet maximum) exprimée en mg/kg - recherche molécule du mécanisme d'action des éventuelles interactions avec substances médicamenteuses ou non UES 18 (2012) – développement médicaments (VLB) CM essais cliniques – VLB 2010 de la d'autres III. ESSAIS PRE-CLINIQUES ETUDES PHARMACOCINETIQUES Etude du devenir de la molécule dans l'organisme Doit être étudiée chez l'animal avant les essais de phase I La voie d'administration étudiée doit tenir compte de la voie d'administration clinique UES 18 (2012) – développement médicaments (VLB) CM essais cliniques – VLB 2010 III. ESSAIS PRE-CLINIQUES ETUDES PHARMACOCINETIQUES Pré-requis Disposer d’une méthode analytique permettant de quantifier le/les composes dans les matrices biologiques Robuste / fiable / sensible / spécifique HPLC / GC Optimisation des conditions d’analyse UES 18 (2012) – développement médicaments (VLB) CM essais cliniques – VLB 2010 III. ESSAIS PRE-CLINIQUES ETUDES PHARMACOCINETIQUES 4 phases : " ADME " pour : Absorption, Distribution, Métabolisme et Elimination. Modèles de pharmacocinétique et équations Etude du métabolisme in vitro Mise en évidence des principaux métabolites (actifs, toxiques…) En fonction des résultats de ces études, des modifications chimiques complémentaires peuvent être envisagées afin d'améliorer les propriétés pharmacocinétiques de la molécule UES 18 (2012) – développement médicaments (VLB) CM essais cliniques – VLB 2010 III. ESSAIS PRE-CLINIQUES SECURITE/TOXICITE Etudes à réaliser une fois le profil initial de la molécule établi (cultures cellulaires / modèles animaux) Mais, en principe avant les études PK 1. TOXICITE AIGUË (à dose unique) 2. TOXICITE CHRONIQUE (à dose réitérée) 3. FONCTION DE REPRODUCTION 4. MUTAGENESE 5. CANCEROGENESE UES 18 (2012) – développement médicaments (VLB) CM essais cliniques – VLB 2010 III. ESSAIS PRE-CLINIQUES SECURITE/TOXICITE 1. TOXICITE AIGUË (à dose unique) 2 mammifères (rongeur++) 2 voies d'administration Escalade de dose Détermination de la dose létale 50 Détermination de la DL50 (dose létale tuant la moitié des animaux) non obligatoire depuis 1991 Exemples UES 18 (2012) – développement médicaments (VLB) CM essais cliniques – VLB 2010 III. ESSAIS PRE-CLINIQUES SECURITE/TOXICITE 1. TOXICITE AIGUË (à dose unique) Détermination de la NOAEL (No observable Adverse Effect Level) cad dose maximale sans effet toxique ou dose maximale tolérée Celle-ci permettra de calculer la dose initiale qui sera essayée chez l'homme: de 1/100ème à 1/10ème de la NOAEL Chien ++ UES 18 (2012) – développement médicaments (VLB) CM essais cliniques – VLB 2010 III. ESSAIS PRE-CLINIQUES SECURITE/TOXICITE 2. TOXICITE SUBAIGUË ET CHRONIQUE (à doses réitérées) 2 espèces animales dont un non-rongeur Voie d'administration: celle choisie pour les indications humaines 3 doses Durée recommandée: dépend de la durée des essais cliniques futurs (qui sont eux même fonction des indications futures chez l'homme) En général 3 à 6mois UES 18 (2012) – développement médicaments (VLB) CM essais cliniques – VLB 2010 III. ESSAIS PRE-CLINIQUES SECURITE/TOXICITE 2. TOXICITE SUBAIGUË ET CHRONIQUE (à doses réitérées) Objectif de ces essais: détermination d'organes sensibles à l'action toxique du médicament ainsi que la nature et la fréquence des effets toxiques Nature des examens: biochimie, signes physiologiques, autopsie des animaux, études hématologiques, histologiques… UES 18 (2012) – développement médicaments (VLB) CM essais cliniques – VLB 2010 III. ESSAIS PRE-CLINIQUES SECURITE/TOXICITE 3. FONCTION DE REPRODUCTION Etudes de segment I, II, III: - I: fertilité et développement embryonnaire précoce jusqu'à implantation (sur 1 espèce de rongeur) - II: développement embryo-fœtal (sur une espèce de rongeur et de non-rongeur) - III: développement pré et post-natal (sur une espèce de rongeur) + Etude de toxicologie: examen des gonades mâles et femelles systématiquement effectué. UES 18 (2012) – développement médicaments (VLB) CM essais cliniques – VLB 2010 III. ESSAIS PRE-CLINIQUES SECURITE/TOXICITE 4. MUTAGENESE Essais réalisés dans le but de détecter un effet mutagène ou clastogène de la molécule Avant toute administration à l'homme, deux types de tests sont obligatoirement réalisés : - 1 test de mutation génique (test d’AMES) - 1 test d'aberration chromosomique UES 18 (2012) – développement médicaments (VLB) CM essais cliniques – VLB 2010 III. ESSAIS PRE-CLINIQUES SECURITE/TOXICITE 4. MUTAGENESE ± tests supplémentaires (en cas de doute et dans tous les cas avant les essais cliniques de phase II) - 1 test de mutation génique sur bactéries - 1 test d'aberrations chromosomiques in vitro sur cellules de mammifères ou sur lymphomes murins - 1 test d'aberrations chromosomiques in vivo sur cellules hématopoïétiques de rongeur UES 18 (2012) – développement médicaments (VLB) CM essais cliniques – VLB 2010 III. ESSAIS PRE-CLINIQUES SECURITE/TOXICITE 5. CANCEROGENESE En général, ces essais sont réalisés en parallèle des essais cliniques Etude à long terme chez le rongeur: Trois doses pendant: 24 à 30 mois chez le rat 18 à 24 mois chez la souris Voie d'administration la même que celle utilisée en clinique UES 18 (2012) – développement médicaments (VLB) CM essais cliniques – VLB 2010 IV. ESSAIS CLINIQUES UES 18 (2012) – développement médicaments (VLB) CM essais cliniques – VLB 2010 IV. ESSAIS CLINIQUES Ces études, demandées par un promoteur, se font sur des personnes volontaires* selon trois phases principales qui doivent se dérouler selon les règles de Bonnes Pratiques Cliniques. * Loi HURIET : protection des personnes se prêtant aux essais CPP (Comité de Protection des Personnes): contrôle de la rigueur des essais Elles sont réalisées en milieu hospitalier ou dans des centres d’étude et ceci sous la responsabilité de médecins experts : les investigateurs. UES 18 (2012) – développement médicaments (VLB) CM essais cliniques – VLB 2010 IV. ESSAIS CLINIQUES Buts multiples Evaluation de l’efficacité thérapeutique Détermination de paramètres pharmacocinétiques (absorption, distribution, métabolisme, excrétion …) Evaluation du mécanisme d’action Evaluation des effets indésirables UES 18 (2012) – développement médicaments (VLB) CM essais cliniques – VLB 2010 IV. ESSAIS CLINIQUES 1. ESSAI CLINIQUE DE PHASE I Innocuité 1ère administration chez l'homme Etude réalisée dans des centres dûment agréés Des quantités croissantes du traitement expérimental sont administrées à un petit nombre de personnes (de 10 à 40). - sur des volontaires sains (le plus souvent) - sur des patients dont la pathologie est avancée, et pour lesquels aucun autre traitement connu n'est efficace (pour des traitements toxiques) UES 18 (2012) – développement médicaments (VLB) CM essais cliniques – VLB 2010 IV. ESSAIS CLINIQUES 1. ESSAI CLINIQUE DE PHASE I Profil général Elle inclue : les premières administrations chez l'homme: ordre de grandeur des doses à administrer (dose maximale tolérée) des études de pharmacocinétique (administration, diffusion, métabolisme, excrétion) des études d'interactions enzymatiques (CYP3A4…) une surveillance de l'apparition d'éventuels effets secondaires (cliniques, biologiques) UES 18 (2012) – développement médicaments (VLB) CM essais cliniques – VLB 2010 IV. ESSAIS CLINIQUES 2. ESSAI CLINIQUE DE PHASE II Phase II-a Efficacité du produit sur de petites populations et recherche de doses Inclusion de 40 à 80 malades. Permet de confirmer l’efficacité thérapeutique dans l’indication envisagée Permet de définir la posologie optimale, c'est à dire celle pour laquelle l'effet thérapeutique est le meilleur pour le moins d'effets secondaires. UES 18 (2012) – développement médicaments (VLB) CM essais cliniques – VLB 2010 IV. ESSAIS CLINIQUES 2. ESSAI CLINIQUE DE PHASE II Phase II-b Recherche: - des effets toxiques - des effets indésirables - des modifications de constantes biologiques - des contre-indications Poursuite des études pharmacocinétiques dans les conditions particulières d’utilisation (personnes âgées, enfants, cancérologie…) UES 18 (2012) – développement médicaments (VLB) CM essais cliniques – VLB 2010 IV. ESSAIS CLINIQUES 3. ESSAI CLINIQUE DE PHASE III Études "pivot" Etude de grande envergure « multicentriques » (plusieurs centaines ou milliers de malades sur plusieurs années). Précède la commercialisation L'efficacité et la sécurité sont étudiées de façon comparative au traitement de référence ou à un placebo. Preuve d’efficacité UES 18 (2012) – développement médicaments (VLB) CM essais cliniques – VLB 2010 IV. ESSAIS CLINIQUES 3. ESSAI CLINIQUE DE PHASE III Recherche: - d’efficacité - des effets secondaires à long terme - des précautions d'emploi - des risques d'interactions avec d'autres produits UES 18 (2012) – développement médicaments (VLB) CM essais cliniques – VLB 2010 IV. ESSAIS CLINIQUES 3. ESSAI CLINIQUE DE PHASE III Méthodologie pour la phase III Objectifs précis Critères d’inclusion des sujets Essais randomisés: la répartition des participants dans les différents groupes se fait de façon aléatoire Essais en double aveugle (ou à double insu): ni les participants, ni le personnel encadrant ne savent qui reçoit quoi jusqu’à la fin de l’essai Méthodes statistiques adaptées à la question posée UES 18 (2012) – développement médicaments (VLB) CM essais cliniques – VLB 2010 IV. ESSAIS CLINIQUES 3. ESSAI CLINIQUE DE PHASE III Demande d’autorisation de mise sur le marché (AMM) à l’AFSSAPS (Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé) ou l’EMEA (Agence Européenne pour l’Evaluation de Médicament) - Evaluation du rapport Bénéfice / Risque - Evaluation de l’Amélioration du Service Médical Rendu (ASMR) UES 18 (2012) – développement médicaments (VLB) CM essais cliniques – VLB 2010 IV. ESSAIS CLINIQUES 4. ESSAI CLINIQUE DE PHASE IV Période suivant la commercialisation du médicament (indéfini!) Permet d’affiner les connaissances acquises: - études faites par les laboratoires qui les commercialisent: étude cliniques promotionnelles (études d'associations utiles, d'élargissement des indications) - études et enquête faites par les pouvoirs publics par le biais de l’AFSSAPS et des centres de pharmacovigilance (études de survenue d’effets indésirables) UES 18 (2012) – développement médicaments (VLB) CM essais cliniques – VLB 2010 IV. ESSAIS CLINIQUES 4. ESSAI CLINIQUE DE PHASE IV La pharmacovigilance a pour but d'actualiser en permanence l'évaluation des risques et d'identifier les éventuels effets inattendus (effets 2nd, interactions, mésusage…) à long terme. UES 18 (2012) – développement médicaments (VLB) CM essais cliniques – VLB 2010 V. CONCLUSION Essais Pré-cliniques Nombre d'animaux Données valides - Réduction du nombre d'animaux requis - Augmentation des études en cultures cellulaires ou sur tissus isolés, mais valeur prédictive encore limitée - Expérimentation animale reste nécessaire Prudence: Extrapolation des données de toxicité des animaux à l'homme: pas entièrement fiable UES 18 (2012) – développement médicaments (VLB) CM essais cliniques – VLB 2010 V. CONCLUSION Essais cliniques - gravité des conséquences de l’essai thérapeutique - règles d’organisation et de déroulement des essais cliniques très strictes (BPC) - garantie d’obtenir des résultats valables et de prévenir au maximum les risques inutiles UES 18 (2012) – développement médicaments (VLB) CM essais cliniques – VLB 2010 V. CONCLUSION MISE AU POINT D'UN NOUVEAU MEDICAMENT: QUELQUES CHIFFRES 2 ans 5 – 6 ans 10 molécules Pharmacologie fondamentale 6 molécules Pharmacologie expérimentale Toxicologie PRE-CLINIQUE 10 000 molécules actives 3 à 5 ans 5 molécules 3 molécules 2 molécules 1 molécules 1 médicament!! Essais chez l’homme Phase I, II, III AMM Coût: 800 millions de € UES 18 (2012) – développement médicaments (VLB) CM essais cliniques – VLB 2010 CLINIQUE Coût: 40 millions de € V. CONCLUSION MISE AU POINT D'UN NOUVEAU MEDICAMENT: QUELQUES CHIFFRES 3 nouveaux médicaments sur 10 rentabiliseront leurs investissements! UES 18 (2012) – développement médicaments (VLB) CM essais cliniques – VLB 2010 Progrès majeurs des dernières années • premiers traitements de la sclérose en plaque • nouveaux anticancéreux interférons Inhibiteurs des tyrosines kinases (« tinib ») • Anti-TNF dans les maladies autoimmunes Cytokines (« zumab ») (Psoriasis) • SIDA : trithérapie Antinucléosidiques / antiprotéases… • Cardiologie : prévention • premiers anti-Alzheimer Mémantine, anticholinestérasiques UES 18 (2012) – développement médicaments (VLB) CM essais cliniques – VLB 2010
