Lire l'article complet

La Lettre de L’Hépato-Gastroentérologue - n° 3 - juin 1998100
D
O S S I E R T H É M A T I Q U E
Les virus B, D, VIH ont des voies de contami-
n ation commu n e s , p a re n t é rale ou sex u e l l e. Le
virus C a une contamination surtout parentérale.
L’augmentation de la couverture vaccinale vis-à-vis du VHB
devrait limiter ces situations à l’avenir, mais il n’est actuelle-
ment pas exceptionnel qu’un sujet se co-infecte d’emblée avec
deux ou trois de ces virus ou, porteur chronique du VHB ou du
VIH, se surinfecte par le VHD, le VHB ou le VIH. Si la coïn-
fection B et D est de plus en plus rare, la co-infection B-VIH va
poser des problèmes thérapeutiques croissants avec les progrès
en matière de traitement de l’infection à VIH. Le traitement des
co-infections virales B-C, B-D, B-VIH n’a, à l’heure actuelle,
fait l’objet d’aucun consensus et reste l’objet de recherches,
d’autant plus que de nouveaux antiviraux oraux font la preuve
de leur intérêt pour le traitement des infections à VHB (1).
TRAITEMENT DES HÉPATITES CHRONIQUES DES
PATIENTS COÏNFECTÉS PAR LE VHB ET LE VHC
Chez le sujet immunocompétent, la plupart des auteurs attri-
buent à la co-infection virale B-C une gravité majorée,tant bio-
logique qu’histologique, en comparaison de l’infection par un
de ces deux virus isolé, en particulier pour le risque évolutif de
c i rrhose et d’hépat o c a rc i n o m e . Les auteurs dive rge n t , e n
revanche, quant à savoir s’il y a inhibition réciproque de la répli-
cation des deux virus ou si la réplication du VHC est principa-
lement inhibée par celle du VHB (2). Chez les transplantés
hépatiques, l’évolution des co-infections B-C semble moins
sévère que celle des hépatites B chroniques actives (3).
La co-infection inapparente par le VHB, avec des anti-HBc iso-
lés, est un motif de non réponse à l’interféron (IFN) ou de
rechute après arrêt du traitement des hépatites chroniques
virales C (4). Même si quelques réponses avec séroconversion
anti-HBs ont été décrites, la posologie de 3 MU à raison de 3
fois par semaine d’IFN durant 6 mois apparaît le plus souvent
insuffisante en cas de co-infection B-C. La stratégie thérapeu-
tique reste à définir : peut-être en adaptant le traitement à l’in-
fection prédominante (5 MU/m2 d’IFN 3 fois par semaine pen-
dant 6 à 12 mois si l’ADN-VHB sérique est positif,3 MU d’IFN
3 fois par semaine pendant 12 mois si l’ARN-VHC est seul
positif) ou avec une posologie quotidienne d’IFN,ou avec une
association d’antiviraux. Des essais thérapeutiques restent à réa-
liser.
TRAITEMENT DES HÉPATITES CHRONIQUES B-DELTA
Lors des co-infections B-D,les formes fulminantes sont beau-
coup plus fréquentes que lors des infections aiguës à VHB seul.
Lors des surinfections de porteurs chroniques du VHB par le
VHD, le passage à la chronicité est quasiment constant. Il se
produit alors une coopération virale, le VHB favorisant la répli-
cation du VHD. Il en résulte une beaucoup plus grande sévérité
clinique et histologique avec évolution vers la cirrhose,et la
défaillance hépato-cellulaire est beaucoup plus rapide qu’en cas
d’infection par le VHB seul (5). La survenue de carcinome
hépatocellulaire est possible.
Une étude multicentrique italienne a permis d’obtenir une amé-
lioration biologique (normalisation ou diminution de plus de
50 % des ALAT) chez 42 % des patients traités par 5 MU/m
2
d’IFN 3 fois par semaine,et une amélioration histologique dans
57 % des cas. Ce résultat était éphémère, suivi d’une rechute
Traitement des co-infections virales B-C, B-D, B-VIH
■
Le meilleur traitement des co-infections B-C, B-D, B-VIH
est leur prévention par la vaccination anti-VHB et la limita-
tion des comportements à risque parentéral ou sexuel.
■
Le traitement de ces co-infections n’a pas fait l'objet de
consensus et demeure l’objet de recherche.
■
En cas de co-infection B-C, le traitement repose sur l’in-
terféron dont la posologie et le mode d’administration sont
adaptés à l’infection qui s’exprime de manière prédominante.
■
Les hépatites chroniques B-D sont de plus en plus rarement
observées. Leur traitement, décevant, repose sur de fortes
doses d’interféron.
■
La lamivudine suscite des espoirs dans les co-infections B-
VIH, bien que les mutations virales B observées justifient une
certaine prudence.
P O I N T S F O R T S
P O I N T S F O R T S
* Service d'hépato-gastroentérologie, CHRO La Source, Orléans.
●
X. Causse, J.P. Lagasse*
L

La Lettre de L’Hépato-Gastroentérologue - n° 3 - juin 1998 101
quasi constante dans les 10 mois suivant l’arrêt du traitement.
Un an après, seuls 3 % des patients traités conservaient des
ALAT normales (6). La méta-analyse des essais publiés montre
que la mise en rémission de l’hépatopathie est plus fréquente
avec 5 MU d’IFN quotidiens ou 9 MU 3 fois par semaine,
durant un an (7). La normalisation de l’ALAT est insuffisante
pour prédire une réponse durable, la plupart des équipes éva-
luent l’efficacité sur la réplication delta par la recherche de la
négativation de l’ARN VHD. Certains cherchent également à
obtenir l’indétectabilité du VHB par la technique bDNA. La
lamivudine n’a été évaluée que de façon anecdotique dans cette
situation clinique.
En cas de triple infection B-D-VIH, la réplication du VHD est
exaltée, la réplication du VHB est également augmentée, son
inhibition par le VHD chutant parallèlement à l’immunosup-
pression attestée par le taux des CD4 ; la sévérité est encore
accentuée : les lésions histologiques sont plus rapidement évo-
lutives, la mortalité de ces infections triples est accentuée, des
formes fulminantes ou sub-fulminantes ont été décrites lors de
réactivations virales.
L’interféron a permis d’interrompre une évolution fulminante
dans quelques cas de réactivation et peut être proposé dans cette
situation (8).
TRAITEMENT DES HÉPATITES CHRONIQUES B
CHEZ LES PATIENTS CO-INFECTÉS PAR LE VIH
Dix pour cent environ des patients infectés par le VIH sont por-
teurs chroniques de l’antigène HBs, mais un marqueur du VHB
est présent chez 60 à 80 % d’entre eux. L’immunodépression
induite par le VIH stimule la réplication du VHB et favorise le
portage chronique du VHB ; lorsque la virémie est élevée, l’ac-
tivité biologique et histologique est habituellement faible (9).
L’immunodépression peut masquer l’infection par le VHB, le
titre des anticorps anti-HBc devenant indétectable. Même après
disparition de l’antigène HBs circulant, le VHB peut continuer
à se répliquer dans les cellules mononucléées. C’est ainsi que la
réapparition de l’antigène HBs et de l’ADN-VHB sérique peut
s’observer, quand les lymphocytes CD4 chutent au-dessous de
50/mm
3
, chez des patients chez lesquels ils avaient disparu. Ce
type de réactivation virale B peut s’accompagner d’un pic cyto-
lytique sévère et d’une dégradation brutale des fonctions hépa-
tocellulaires. Liée aux progrès thérapeutiques récents, l’aug-
mentation de l’espérance de vie des patients infectés par le VIH
incite désormais à ne plus négliger les hépatites virales asso-
ciées dont le traitement est compliqué par cette co-infection ;
d’autant plus que la restauration de l’immunité peut provoquer
un regain d’activité de l’hépatite à VHB et que des hépatites
cholestatiques fibrosantes conduisant à la constitution accélérée
d’une cirrhose ont été décrites.
L’analyse rétrospective des études publiées sur le traitement des
hépatites chroniques à VHB par la vidarabine a montré que la
co-infection par le VIH et une virémie B élevée étaient asso-
ciées à une mauvaise réponse au traitement. Il n’a donc pas été
conduit d’étude prospective sur l’efficacité de la vidarabine
chez les patients co-infectés par ces deux virus.
Avec l’interféron alpha recombinant, des annulations de répli-
cation virale,des séroconversions anti-HBe et même anti-HBs
ont été observées chez des patients co-infectés par le VHB et le
VIH. L’ADN du VHB est toutefois toujours resté détectable par
PCR et la co-infection par le VIH réduit très significativement
le taux de réponse prolongée (annulation persistante de l’ADN-
VHB dans moins d’un tiers des cas malgré de fortes posologies
et sérovonversion anti-HBe exceptionnelle). Les meilleures
réponses ont été observées avec des posologies élevées (9MU,
3 fois par semaine) (10). L’interféron est le plus souvent bien
toléré sur les plans clinique et immu n o l ogi q u e, bien que
quelques cas de chute des CD4 aient été rapportés.
La zidovudine n’a pas d’impact sur la réplication du VHB. Le
foscarnet et le ganciclovir ont été utilisés, dans des cas isolés,
pour interrompre des réactivations virales B sévères. Leur utili-
sation par voie parentérale et leurs effets secondaires potentiels
en cas d’utilisation prolongée n’ont pas incité à la réalisation
d’études contrôlées.
La lamivudine, un inhibiteur des reverses transcriptases des VIH
1 et 2, s’est révélée très efficace pour inhiber l’activité trans-
criptase inverse de l’ADN-polymérase du VHB. Dans cette
situation de co-infection virale, elle a permis d’interrompre la
réplication du VHB après échec de l’interféron ou après réacti-
vation B brutale liée à l’immunodépression et ce, presque
constamment. L’utilisation d’une posologie journalière de 300 à
600 mg permettrait un arrêt plus précoce de la réplication que la
posologie de 100 mg/j. La tolérance,au cours de traitements
d’un an, a été excellente. La disparition de l’ADN-VHB est tou-
tefois isolée, avec séroconversion anti-HBe dans moins de 10 %
des cas, et le rebond à l’arrêt du traitement très fréquent.
Surtout, la lamivudine semble favoriser des mutations virales,
avec apparition de résistance à la molécule,et son utilisation ne
se justifie qu’en cas d’hépatite active (11, 12).
L’association ou la succession de la lamivudine et de l’interfé-
ron mériterait d’être testée.
Le famciclovir n’a, pour l’instant, pas été bien évalué dans cette
situation.
Par ailleurs, l’introduction d’un traitement antirétroviral chez un
patient immunodéprimé co-infecté par le VHB devrait s’accom-
pagner d’une surveillance régulière des transaminases et de
l’ADN du VHB, parallèlement aux marqueurs immunitaires.
Enfin, chez des patients infectés par le VIH et non infectés par
le VHB, la vaccination anti-VHB est possible. La réponse séro-
logique vaccinale est corrélée avec le statut immunitaire, signi-
ficativement moins bonne que chez l’immunocompétent. Des

La Lettre de L’Hépato-Gastroentérologue - n° 3 - juin 1998102
D
O S S I E R T H É M A T I Q U E
rappels vaccinaux plus fréquents peuvent être conseillés quand
le titre d’anti-HBs est particulièrement faible.
En pratique, actuellement :
1. Il est recommandé d’inclure ces patients dans des essais
contrôlés chaque fois que c’est possible.
2. En cas de co-infection B-C : si l’ADN-VHB est présent : I F N
alpha.
5 MU/m
2
3 fois par semaine pendant 6 à 12 mois ; si l’ADN-
VHB est indétectable et l’ARN-VHC sérique positif : IFN alpha
3MU 3 fois par semaine pendant 12 à 18 mois.
3. En cas de co-infection B-D : IFN alpha 9 à 10 MU 3 fois par
semaine ou 5 MU/j pendant 12 mois. En cas de persitance d’une
élévation de l’ALAT et d’un ARN du VHD détectable, il est rai-
sonnable d’interrompre le traitement après 6 mois. En cas de
normalisation de l’ALAT, de négativation de l’ARN VHD, le
traitement durera 1 an.
4. En cas de co-infection B-VIH, si l’hépatite B est active :
lamivudine 300 mg/j pour une durée > 1 an. ■
Mots-clés. Hépatite delta - HIV - Lamivudine - Hépatite C -
Interféron.
R
É F É R E N C E S B I B L I O G R A P H I Q U E S
1.
Zoulim F., Trepo C. Effets et risques des traitements antiviraux prolongés :
l’exemple de l’hépatite B chronique. Gastroentérol Clin Biol 1997 ; 21 : 843-7.
2.
Zarski J.P., Bohn B., Bastie A. et coll. Characteristics of patients with dual
infection by hepatitis B and C viruses. J Hepatol 1998 ; 28 : 27-33.
3.
Huang E.J., Wright T.L., Lake J.R. Hepatitis B and C co-infections and persis -
tent hepatitis B infections : clinical outcome and liver pathology after transplan -
tation. Hepatology 1996 ; 23 : 396-404.
4.
Zignego A.L., Fontana R., Puliti S. et coll. Relevance of inapparent coïnfection
by hepatitis B virus in alpha interferon-treated patients with hepatitis C virus
chronic hepatitis. J Med Virol 1997 ; 51 : 313-8.
5.
Weltman M.D., Brotodihardjo A., Crewe E.B. et coll. Coïnfection with hepati -
tis B and C or B,C and delta viruses results in severe chronic liver disease and
responds poorly to interferon-alpha treatment. J Viral Hepatitis 1995 ; 2 : 39-45.
6.
Rosina F., Pintus C., Meschievitz C., Rizzetto M. A randomized controlled trial
of a 12-month course of recombinant human interferon-a in chronic Delta (type
D) hepatitis : a multicenter italian study. Hepatology 1991 ; 13 : 1052-6.
7.
Hadziyannis S. Use of a-interferon in the treatment of chronic delta hepatitis.
J Hepatol 1991 ; 13 : S21-S26.
8.
Gaudin J.L., Causse X., Zoulim F. et coll. Guérison d’une hépatite virale B-
delta chronique par l’association zidovudine et interféron alpha recombinant chez
un sujet ayant un sarcome de Kaposi associé au VIH. Gastroenterol Clin Biol
1992 ; 16 : 468-72.
9.
Vuitton D.A., Chossegros P., Bresson-Hadni S. et coll. Foie, voies biliaires et
infection par le virus de l’immunodéficience humaine. Première partie : foie, VIH
et virus des hépatites B,C et D. Gastroenterol Clin Biol 1996 ; 20 :269-80.
10.
Marcellin P., Boyer N., Colin J.F et coll. Recombinant alpha interferon for
chronic hepatitis B in anti-HIV positive patients receiving zidovudine. Gut 1993 ;
S106.
11.
Benhamou Y., Katlama C., Lunel F. et coll. Effects of lamivudine on replica -
tion of hepatitis B virus in HIV-infected men. Ann Intern Med 1996 ; 125 : 705-
12.
12.
Gil H., Vuitton D. A . , R o zenb aum A . , B r esson-Hadni S. , Dupond J. L .
E fficacité de la lamivudine sur la réplication du virus de l’hépatite B chez un
malade atteint de syndrome d’immu n o d é ficience acquise. Gastro e n t é rol Clin
Biol 1997 ; 21 : 9 9 7 - 1 0 0 5 .
Pancréatites aiguës
Le prochain dossier
thématique...
Coordinateur : X. Hébuterne