VIH - IFSI

Infection par le
VIH
Pr Christine Katlama
University Pierre et Marie Curie Paris VI
Pitié-Salpêtriere Hospital, Paris
IFSI, oct 2015
Plan du cours
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•
Le virus VIH
Diagnostic
Modes de Transmission
Physiopathologie et Histoire naturelle de
l’infection VIH
Epidémiologie du VIH
Les stades de l’infection VIH
Traitement de l’infection VIH
Prévention
• Un virus dont la cible est le
système immunitaire
• Un virus qui s’intègre dans le
génome de la cellule lymphocytaire Un
virus qui se réplique – 10 milliards de
virus /j - silencieusement pendant
des années
• Un virus contre lequel n’existe aucune
immunité naturelle
• Un virus qui ne peut être
éradiqué
VIH: un prédateur unique
Un virus découvert en 1983
•
Image de microscopie électronique à transmission provenant de la première
publication ayant mis en évidence le VIH, appelé à cette époque LAV,
pour lymphadenopathy associated virus. © Barré-Sinoussi et al., Science
Qu’est ce que l’infection VIH ?
• Infection virale à un rétrovirus VIH
• Virus Immunodeficience Humaine Virus à ARN
replication massive ++ 1 à 10 milliards de particules/jour
RETRO: rétrotranscription ADN
Intégration dans chromosome cellule infectée

Origine : singes
 Grande diversité variabilité génétique = virus « instable «

mutations ++ difficulté pour etablir vaccin
Cellules cibles du VIH :
Lymphocytes CD4 +, Monocytes, cellule dendritiques
Qu’est ce que l’infection VIH ?
• Mode de transmission :
- sécretions sexuelles ( sperme , secretions vaginales
- sang
• Destruction progressive de l immunité
• Pronostic :
- Infection mortelle sans traitement
- Survie « normale sous traitement efficace
Traitement à vie nécessaire
 Pas de guérison car pas d éradication du VIH
persistance du virus integré et silencieux dans la cellule
Cycle de réplication du VIH
Entrée
-Attachement CD4
-Corécepteur CCR5
-Fusion gp41
ARN
Transcriptase
Inverse
Maturation
RNA
Proteines
Protéase virale
RT
ARN
ARN
ADN
ADN
Intégrase
ADN
Provirus
Diagnostic de l’infection VIH:
Sérologie VIH
Tests de dépistage
Test ELISA
Excellente sensibilité et spécificité
Test 4° génération: incluent antigène p24 , anticorps IgG et IgM VIH1 et VIH2
Interprétation: 2 tests négatifs : pas d’infection
2 tests positifs ou discordants : faire un WB
Tests rapides /TROD
Technique Elisa : résultat en quelques minutes ; à utiliser si contexte d'urgence :
accidents d'exposition : sang, sexuelle, …) ; résultat à confirmer par technique
standard
Test Western Blot
- Permet identification des anticorps dirigés contre le virus
- Western blot positif :
- Ac contre enveloppe (gp160,gp120,gp41)
- Ac contre les protéines de core (p55,p24,p17, p66,p52,p81)
• Peut être incomplet au stade de primoinfection
• Tout nouveau cas de séropositivité est à déclaration obligatoire
Tests rapides
Principales caractéristiques

Test unitaire ou petites séries

Lecture visuelle et subjective

Pas d’équipements de laboratoire

Délai résultat < 30 mn

Détection Ac anti-VIH-1 et VIH-2.

Peut être confiée à des personnes
ayant une expertise technique
limitée

Processus de contrôle interne de
qualité : «antigène non VIH» qui lie
les Ig présentes dans le sérum
Positivité du contrôle interne
indispensable pour la validation
Inconvénients

Absence d’automatisation

Non adaptable à de grandes séries

Pas de lecture code barre

Risque d’inversion

traçabilité résultats ?

Temps technicien ++ si arrivage
séquentiel des tubes
sang total
– évite l’utilisation de centrifugeuse et matériel de laboratoire
– hémolyse des globules rouges peut gêner la réaction de
liaison anticorps-antigène.
– Moins sensible : 1 ml de sang total présente 50%
d’anticorps en moins qu’1 ml de plasma
salive :
- liquide craviculaire
- Non autorisé en France
- taux d’anticorps est 100 à 1000 fois inférieur à celui du plasma
Sérum ou plasma : meilleure sensibilité
Epidémiologie du VIH
Modes de transmission du VIH (1)
Secrétions sexuelles ++
Relation sexuelles
Mère-enfant
In utero
Accouchement
Allaitement
Sang
•
•
•
Toxicomanie
Transfusion
Exposition
accidentelle
Transmission du VIH
• Risque augmente avec le niveau de la
charge virale dans les secretions sexuelles /sang
:
• Transmission Sexuelle :
- maximum à la primo-infection ; stade SIDA
- Augmentée par IST , inflammation locale
• Transmission mere enfant :
in utero , stt accouchement , allaitement
25% à 40% SANS ARV ;
< 1% avec ARV et CV indetectable
Vue d’ensemble de l’épidémie de sida  2014
Nombre de
personnes vivant
avec le VIH
Total
Adultes
Femmes
Enfants (<15 ans)
36,9 millions [34,3 – 41,4 m]
34,3 millions [31,8– 38,5 millions]
17,4 millions [16,1 millions – 20,0]
2,6 millions [2,4 – 2,8 millions]
Personnes
nouvellement
infectées par le
VIH
en 2014
Total 2,0 millions [1,9 million – 2,2]
Adultes 1,8 million [1,7 million – 2,0 millions]
Enfants (<15 ans) 220 000 [190 000 – 260 000]
Décès liés au sida
en 2014
Total 1,2 million [980,000 – 1,6 million]
Adultes 1,0 million [760,000 – 1,8 million]
Enfants (<15 ans) 150 000 [140,000 – 170,000]
68 % des nouvelles infections ont lieu en Afrique
soit 1,6 million de nouveaux cas par an
Environ 5600 nouvelles infections à VIH
par jour en 2014
 Dont 66% environ en Afrique subsaharienne
 Touchant 600 enfants de moins de 15 ans environ
 Touchant 5000 adultes de 15 ans ou plus environ, dont :
─ près de 48% sont des femmes
─ près de 30% sont des jeunes (15-24 ans)
Enfants vivant avec le VIH :
2,6 millions
Nouvelles infections à VIH en 2014 220 000
Décès liés au sida en 2014 150 000
Epidémiologie VIH en France
• 150 000 personnes VIH+
• 30 000 ignorent leur VIH
40% infections en IDF
• Nouveaux Diagnostics :
6000 /an
1/3 HSH;
1/3 heterosexuels
1/3 Afrique
• Prise en charge trop
tardive :
50% avec < 350 CD4
• Prévalence élevée dans
HSH
Afrique DOM TOM
• ARV tardif augmente
risque mortalité
/comorbidité
Enjeux du dépistage
• Depistage insuffisant ;
ne cible pas assez les
populations les plus à
risques
 Enquete Occasions
manquées
- 50% HSH déclarés n’ont
jamais eu de test proposé
par MT
- 50% tests proposés
devant un symptome
evocateur
• Proposer un test
= naturel banalisé
- certaines Populations
- certaines situations
Eléments devant amener à proposer
un test de dépistage
Selon les populations
• HSH
• Hétéro avec > 1 part /an
• Originaire DOM TOM
DFA
• UDI
• Origine /Resident Afrique
• Travailleurs sexe
• Partenaires VIH
• Précarité /Pass
Selon circonstances
• IST hépatite
• Tuberculose
• Grossesse
• IVG
• 1° contraception
• Viol
• Incarcération
Prévention de la transmission du
VIH
 Transmission sexuelle
- préservatif (masculin/féminin)
- circoncision : réduction 40%
- couples serodifférénts : traitement du partenaire VIH +
- prophylaxie Post exposition
 Transmission sanguine
- dépistage don du sang
- précautions universelles soins
- programme échange seringues
• Transmission mère-enfant
- traitement femme enceinte : accoucher Indétectable
- prophylaxie enfant à la naissance
Le VIH atteint les Lt Cd4+
au centre du système immunitaire
VIH
champignons
mono
CD4
NK
parasites
PN
cancers
CD8-K
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virus
LB
bactéries
Histoire naturelle
de la maladie VIH
 Pénétration du virus dans l’organisme (même
muqueuses)
 Dissémination virus en 48-72h  ganglion, SNC,
tube digestif
 Primoinfection clinique en 8 à 10 jours
 Séroconversion  Ac HIV +
 Puis longue phase asymptomatique lors de laquelle
le virus se réplique et détruit progresssivement les
CD4 malgré une défense spécifique anti VIH ( CD4
et CD8 perte de 50 à 100 CD4/mm3/an
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Pathogénèse de l’infection VIH
VIH
Déficit
Immunitaire
Activation immune
Inflammation
Risque cardiovasculaire
Os
Troubles cognitifs
HBV/HCV
Cancers
Vieillissement
accéléré
SIDA
Cancers
Le VIH est délétère par l’immunodépression et par
l’immunoactivation /inflammation
Le deficit des lymphocytes CD4
conduit au Sida
SIDA
CD4
Immunité
Zona/candida
kaposi
CV
lymphomes
pneumocystis
toxo
200
CMV
MAC
mois
Primoinfection
Années
Maladie asymptomatique
SIDA
Comment évaluer la maladie VIH ?
Charge virale plasmatique
 Evalue la replication active du virus( virus sous forme ARN) en copies /ml
dans plasma; LCR, sperme , Mesurée par PCR;
 exprimée en copies ARN
- faible < 10 000 cp/ml
- élevée : > 50 000 cp/ml
-indétectable < 50 copies
• plus la charge virale est élevée, plus la destruction des lymphocytes CD4
est rapide et important
Numération lymphocytes CD4
• évalue le degré d'immunodépression : paramètre pronostique
- CD4 > 200 = pas/peu de risque d'IO
- CD4 100-200 = risque modéré d'IO
- CD4 < 100 = risque majeur d'IO
Faire le bilan lors d’une découverte de VIH
 Bilan maladie VIH




NFS Plaquettes : anémie , plaquettes, leucocytes
CD4
charge virale ARN VIH
Biochimie : créatinie , transaminases
Coinfections HBV , HCV, Syphilis,
Recherche infections antérieures : toxo CMV
Si CD< 200 /mm3 : recherche IO
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SIDA : un syndrome composé de
manifestations opportunistes
• SIDA : ensemble des manifestations survenant en
raison d une immuno dépression profonde liée à l
‘infection VIH
• Infections opportunistes
- Endogènes : réactivation d infections anciennes
auparavant controlée par le systeme immunitaire
toxoplasmose CMV
- Exogenes acquises et ne survenant que chez des
patients très ID Myc atypiques , PCP
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Primo-infection VIH
 Pénétration du virus dans l’organisme
 Symptomatique (80% des cas dont sevère 20%)
 Survenue : 10 à 15 jours apres contamination
 Tableau pseudogrippal +angine+AEG + céphalée
 Examen: ganglions, éruption maculopapuleuse,
parfois signes neurologiques ( méningite )
 Durée évolution : environ 2 semaines
 Biologie:- thrombopénie,lymphopénie; Sd
mononucleosique
Principales maladies opportunistes
au cours du sida
• Cerveau :
• Peau :
- toxoplasmose++
- lymphome
- LEMP
- cryptococcose
- CMV
•
•
Poumons :
- pneumocystose ++
- tuberculose
- Kaposi
Disséminée:
- virus CMV
- mycobactérie MAIC
Rétinite CMV Toxo
- Kaposi
- Herpès-virus
•Tube digestif :
- cryptosporidiose
- microsporidiose
- Kaposi
- CMV
•Ganglions :
- lymphome
- mycobactéries
- tuberculose
Principes du traitement ARV
Grands évènements thérapeutiques
• 1986 : le 1° traitement : AZT
efficacité transitoire
• 1990 : Bithérapies de 2
médicaments
• 1996 : Anti protéases trithérapies
• 2006/8 : Inhibiteurs entrée ,
inhibiteurs intégrase
Le traitement ARV effondre la charge virale
et restaure l’ immunité
ARV
SIDA
Candida
Zona
Kaposi
Lymphomes
Pneumocyst.
Toxoplasm.
200
CMV MAC
2
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BA/11.9
8
4
8
10
ans
Pourquoi traiter ?
 La réplication du virus – 1à 10 milliards / jour
est TOUJOURS délétère
 Meme , sans immunodepression , il existe un
bénéfice à controler le VIH et à traiter des que
le diagnostic est fait
- Bénéfice individuel sur santé
- Bénéfice sur transmission
 Recommendation de traitement universel
USA France (2013) Europe , UK , OMS (2015)
Molécules antirétrovirales
Mature
virus
PIs
Atazanavir
Darunavir
Lopinavir
Entry
inhibiteurs
CCR5
inhibiteurs
Maraviroc
Inhibiteurs de Reverse
transcriptase
tenofovir abacavir 3TC FTC AZT
INNTI
Efavirenz
Nevirapine
Etravirine
Rilpivirine
Integrase
inhibitors
Raltegravir
Elvitegravir
Dolutegravir
Developpement des antirétroviraux
DLV
NVP
ddC
ZDV
ddI
d4T
3TC
TDF
ABC
EFV
FTC
’87 ’88 ’89 ’90 ’91 ’92 ’93 ’94 ’95 ’96 ’97 ’98 ’99 ’00 ’01 ’02 ’03 ’04 ’05’06’07 08
NRTI
NFV
SQR
LPV/r
NNRTI
PI
RTV
Entry
inhibitor
IDV
ATV
ETV
FPV
DRV
RAL
TPV
APV
T-20
25 molécules , 6 classes médicaments
MVC
Antirétroviraux : 2015
NRTI
NNRTI
TDF VireadR Nevirapine
TDF/FTC
viramuneR
ABC Ziagen Efavirenz6
sustiva
ABC/3TC
Kivexa
3TC/FTC
Rilpivirine
Protease
Lopinavir
Kaletra
Etravirine
CCR5
Raltegravir
Maraviroc
isentress
celsentri
Atazanavir Elvitegravir
Reyataz
Darunavir Dolutegravir
Prezista
Combinaisons fixes
TDF/FTC/EFV
TDF/FTC/RPV
TDF/FTC/cobi/EVG …
Inhib
Integrase
tivicay
 Malgré puissance et simplicité des
combos fixes
• Standard ART est toujours une
STR trithérapie
• Innovation nécessaire
Objectif du traitement ARV
Charge virale
Objectif : stopper la réplication virale
10 6
1 000 000
10 5
100 000
Quelque soit la charge virale initiale
La puissance du TAR doit amener à l
indétectabilité
10 4
10 000
10 3
1 000
C
10 2
100
20
Charge virale indétectable < 50 copies/ml
Le traitement ARV
une arme clé de la prévention
HPTN 052
Essai randomisé
1763 HIV couples hétero sérodifférents avec
entre 350 et 550 CD4
Preservatif recommandé
Afrique ++/ Asie
ART immédiat vs ART différé
96% suppression viro
Transmission : 1 vs 27
96% réduction transmission
Beatriz Grinsztejn et al.
Lancet Infect Dis 2014;14: 281–90
PARTNER
• Etude observationnelle europe
• 767 couples sérodifférents
(homo masculins et hétéro)
Rapports occasionnels non protégés
Pas d’utilisation de PEP ni de PrEP
• Après 894 couple-années de
suivi et med 15 000 RS non
protégees
Transmission : 0
Suivi nécessaire / ET du %
Rodger A, CROI 2014, Abs. 153LB
Objectif Traitement ARV
Controler maximalement
la réplication virale pour





Restaurer les fonctions immunitaires
Diminuer l activation et l inflammation liée
à la réplication
Maximiser la survie et espérance de vie
Minimiser le réservoir
Bloquer la transmission interindividuelle
Contrôle de la réplication virale
 Pour prévenir les
dommages irréversibles de
la réplication
 Pour libérer la personne
VIH du stress contagiosité
 Pour stopper la
transmission entre individus
Une protection optimale pour soi et pour l’autre
Arrêter la progression de l’épidémie
Recommandations Françaises 2013
Quand débuter un traitement antirétroviral ?
Débuter un traitement antirétroviral
chez toute personne vivant avec le VIH
Quelque soit le nombre de CD4
Un traitement efficace permet de prévenir
la transmission à son partenaire sexuel
09/10/2015
Recommendations 2014 :
Une avancée majeure vers un traitement universel
AIDS or HIV-Related
Symptoms
CD4+ Cell Count
<350/mm3
DHHS-USA, 2013
Yes
Yes
Yes
Yes
International AIDS
Society-USA, 2013
Yes
Yes
Yes
Yes
Yes
Yes
Yes
Yes
Yes
Yes
2015
Yes
Yes
2015
Guideline
France, 2013
European AIDS
Clinical Society, 2015
World Health
Organization, 2015
Yes
Yes
Yes
Yes
CD4+ Cell Count 350- CD4+ Cell Count
500/mm3
> 500 cells/mm3
Guidelines. February 2013. EACS. February 2013. DHHS. WHO. ART Guidelines. June 2013.
Recommandations Françaises 2013
Quand débuter un traitement antirétroviral ?
 Expliquer le bénéfice du traitement
- individuel
- prevention de la transmission à son partenaire
sexuel
 Expliquer Suivi du traitement
 Débuter
- dans les 15 jours meme avec IO sf meningite
tuberculeuse ou cryptococoque
- très vite en primo infection ; grossesse
- recours éducation thérapeutique
 Revoir à 15 jours ; M1; M3 ; M6 avec CV
09/10/2015
Bilan pré-thérapeutique 1
 VIH
charge virale ARN VIH
Lymphocytes CD4/CD8
sensibilité du VIH : génotype de résistance
 Co infections
HBV- HCV- HAV Syphilis – toxoplasmose – CMV
 Terrain
fonction rénale; proteinurie
bilan hépatique
bilan lipidique – glycemie
Bilan pré-thérapeutique 2
 Si CD4 < 200 / mm3 ou personne provenant d’une zone
d’endémie tuberculeuse : radiographie thoracique
 Si CD4 < 100 / mm3 :
- dosage de l’antigène cryptoccoque,
- PCR CMV
- fond d’œil (si sérologie CMV positive)
 Chez les femmes n’ayant pas eu de bilan dans l’année : bilan
gynéco avec frottis cervico-vaginal
 Chez les HSH et les PVVIH ayant ATCD lésions à HPV :
consultation proctologique pour le dépistage des lésions
Quel traitement débuter ?
Inhib non Nucleosidiques INNTI
Efavirenz (EFV)
Nevirapine (NVP)
Etravirine (ETV)
Rilpivirine (RPV)
Inhibiteurs de TI
INTI
Inhibiteurs Protease IP
Abacavir (ABC)
Emtricitabine (FTC)
Lamivudine (3TC)
Tenofovir (TDF)
2 NRTI + 1 IP
Atazanavir/r (ATV)
Lopinavir/r (LPV)
Darunavir/r (DRV)
Inhibiteurs Integrase
Recommendations françaises
Raltegravir (RGV)
Elvitegravir (EVG)
Dolutegravir (DGV)
Objectifs de la thérapeutique antirétrovirale
•
•
•
•
•
•
Contrôle de la progression VIH
Restauration immunitaire
Réduction de l’inflammation
Prévention de la résistance
Prévention de la transmission
Réduction du réservoir
Ceci implique de minimiser au maximum la
réplication virale : indétectabilité max
Et de traiter le plus précocément
Patients sous ARV
Efficacité immuno virologique
Données de la Base Hospitalière Française
Initier un traitement ARV 1
• La plupart des trithérapies marchent ! :
charge virale indétectable en 3 à 6 mois
• Observance au traitement = clé du succès
du traitement initial`
- Expliquer bénéfice santé / sexualité
- Eduquer
- Simplifier les traitements : trithérapie
combinée en 1 seule gélule
Etre contrôlé = vie normalisée
- Accompagner
Points clés
 VIH : infection grave détruisant immunité mais
parfaitement maitrisable si dépistée
 VIH : réplication massive
 VIH : très longue phase sans symptôme
Réplication VIH est contrôlable
 Dépister : offrir l’opportunité du traitement et
donc bénéfice personnel double
 Développer et banaliser le dépistage dasn un
parcours de soins