Symposium Tuberculose et VIH CONGRÈS RÉUNION Institut Pasteur, Paris, 28 mars 2011

82 | La Lettre de l’Infectiologue • Tome XXVI - n° 3 - mai-juin 2011
CONGRÈS
RÉUNION
Symposium Tuberculose et VIH
Institut Pasteur, Paris, 28 mars 2011
J.L. Meynard*, P. Tattevin**
* Service des maladies infectieuses,
hôpital Saint-Antoine, Paris.
** Service des maladies infectieuses
et réanimation médicale, CHU de
Rennes.
Épidémiologie
La première présentation (Sophie Abgrall, hôpital
Avicenne, Bobigny) a permis de revoir les principales
données épidémiologiques en France. Il a été rappelé
qu’on assiste à une diminution du taux d’incidence
de la tuberculose dans la population générale en
France (8,2/100 000 habitants en 2009). L’Île-de-
France et la Guyane restent les deux régions les plus
touchées, avec respectivement une incidence de
15,8 et 23,9 cas/100 000 habitants. Dans la popu-
lation générale, ces tuberculoses sont observées
dans 50 % des cas chez des patients nés en France.
Le taux d’incidence est multiplié par huit chez les
patients nés à l’étranger.
Les données de déclaration du VIH permettent de
noter que quatre régions sont particulièrement
touchées par l’infection à VIH : l’Île-de-France, la
Guyane, la Martinique et la Guadeloupe. Dans la
population VIH, la tuberculose est la deuxième
pathologie inaugurale la plus fréquente (18 %), en
particulier chez les hommes et les femmes hété-
rosexuels nés à l’étranger (33 et 41 %). Au cours
de la même présentation, S. Abgrall a rapporté les
résultats de l’étude sur la tuberculose au sein de
la base hospitalière VIH française (French Hospital
Database on HIV [FHDH]). Entre 1997 et 2008, le
risque relatif (RR) de développer une tuberculose
augmentait aussi bien chez les migrants (taux d’in-
cidence à 1,94/100 patients-année [PA]) que chez
les non-migrants (0,86/100 PA). Dans les deux
groupes (migrants et non-migrants), un taux de
CD4 bas (RR à 1,62 pour un taux de CD4 compris
entre 350 et 500/mm
3
, RR à 7,69 pour un taux de
CD4 < 50/ mm
3
), une charge virale élevée, l’absence
de traitement antirétroviral et une prise en charge
tardive étaient des facteurs de risque de développer
une tuberculose. Cette augmentation de l’incidence
de la tuberculose dans la population VIH a égale-
ment été retrouvée en Espagne et au Royaume-Uni.
Les données épidémiologiques doivent nous amener,
selon l’auteur, à mettre en place de manière plus
systématique des stratégies préventives (prise en
charge de l’infection tuberculeuse latente), soit pour
l’ensemble des patients infectés par le VIH, soit pour
ceux dont le risque semble le plus important, à savoir
les migrants.
Histoire naturelle
Blandine Denis (hôpital Necker, Paris) a présenté une
revue de la littérature sur l’histoire naturelle de la
tuberculose au cours de l’infection par le VIH. Elle a
tout d’abord rappelé qu’après une primo-infection
tuberculeuse chez un patient non infecté par le VIH,
le risque de passage de la tuberculose latente à la
tuberculose-maladie était de 5 à 10 % au cours de
la vie entière. En zone d’endémie tuberculeuse, chez
les patients infectés par le VIH, ce risque est de 10 %
par an. Il est également décrit plus de réactivations
et plus de réinfections chez les patients VIH. Dans les
pays du Sud, l’accès aux HAART permet de diminuer
le risque de tuberculose de 70 % et la mortalité de
64 à 95 %.
Critères diagnostiques
Yazdan Yazdanpanah (hôpital Gustave-Dron, Tour-
coing) a exposé les difficultés diagnostiques de la
L’incidence de la tuberculose continue à baisser dans la population générale en France,
tandis qu’elle augmente dans la population infectée par le VIH et que beaucoup d’in-
connues persistent sur la meilleure manière de prévenir, de dépister et de traiter la
tuberculose dans cette population. Le but de ce symposium, parrainé par la Société
de pathologie infectieuse de langue française (SPILF), avec le soutien financier des
laboratoires Cellestis et Janssen, était de faire le point sur le diagnostic et la prise en
charge de la tuberculose (TB) au cours de l’infection par le VIH.

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CONGRÈS
RÉUNION
tuberculose-maladie chez les patients infectés par
le VIH. Le premier point à souligner est la propor-
tion importante de patients ayant un examen direct
négatif, y compris en cas de lésions pulmonaires à
type d’infiltrat ou de cavité (de l’ordre de 50 %). Une
étude réalisée en Ouganda montre que la sensibilité
de l’examen microscopique des crachats varie en
fonction du niveau de l’immunodépression. Ainsi,
au cours de la tuberculose pulmonaire, lorsque les
CD4 sont supérieurs à 400/mm3, la proportion d’exa-
mens directs positifs est identique chez les patients
VIH+ et VIH−. Une deuxième caractéristique de la
tuberculose-maladie au cours de l’infection par le
VIH est la proportion élevée de patients avec des
formes extrapulmonaires associées à une forme
pulmonaire (35 % chez les VIH+ versus 7 % chez les
VIH−). Cette présentation de la maladie ne semble
pas modifiée par l’introduction des HAART. La radio-
graphie de thorax est plus souvent normale chez
les patients VIH, et la présence d’une caverne est
moins fréquente. Là encore, la présentation radio-
logique est corrélée au niveau des CD4. Lorsque les
CD4 sont supérieurs à 300/mm3, la proportion de
cavernes et d’atteintes du lobe supérieur est équi-
valente chez les patients VIH+ et VIH−. L’accès au
diagnostic microbiologique étant souvent difficile
dans les pays du Sud, il est intéressant d’évaluer la
valeur prédictive négative d’algorithmes combinant
plusieurs manifestations cliniques. Dans une étude
réalisée en Asie du Sud-Est entre 2006 et 2008,
l’absence de fièvre, de toux, quelle qu’en soit la
durée, ou de sueurs nocturnes pendant plus de trois
semaines a une valeur prédictive négative de 97 %
et une valeur prédictive positive de 21 % en zone
d’endémie (prévalence de 15 %). L’auteur a conclu sa
présentation sur les difficultés à prendre une décision
de traitement empirique pour les patients VIH+, en
insistant sur la nécessité de considérer le taux de
CD4 et le caractère urgent ou non de l’intervention.
Syndrome de restauration
immunitaire
Guillaume Breton (hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris) a
rappelé les principaux facteurs de risque et les mani-
festations cliniques du syndrome de restauration
immunitaire (Immune Reconstitution Inflammatory
Syndrome [IRIS]). Comme l’a souligné l’auteur, le
diagnostic d’IRIS est souvent difficile à réaliser, car
il n’existe pas d’outils diagnostiques spécifiques.
Les critères diagnostiques comportent l’association :
➤d’un traitement antirétroviral efficace ;
➤ de la survenue de manifestations cliniques
inflammatoires et atypiques ;
➤ du fait que ces manifestations cliniques ne
doivent pas être expliquées par une autre infection,
par des effets indésirables des traitements, par une
résistance ou par une inobservance au traitement.
On distingue deux formes d’IRIS : tout d’abord, la
forme “paradoxale”, définie par l’aggravation ou
l’exacerbation d’une tuberculose déjà traitée. Son
incidence en France est estimée à 33 % dans une
étude récente. Il existe une autre forme appelée
“unmasking” par les Anglo-Saxons, où la tuberculose
est “démasquée” après la mise en route du trai-
tement antirétroviral. Son incidence semble plus
faible, de l’ordre de 1 à 6 %. Les principaux facteurs
prédictifs d’IRIS sont l’existence d’une immunodé-
pression sévère (CD4 < 50/mm
3
), une charge virale
élevée et une introduction précoce des antirétro-
viraux par rapport à la date d’instauration du trai-
tement de la tuberculose-maladie. Les principaux
facteurs associés à la survenue d’un IRIS-TB sont une
réponse immunovirologique rapide et efficace. La
mortalité attribuable à l’IRIS-TB semble faible (1 à
3 %), en dehors des atteintes neurologiques, où elle
atteint 30 % malgré un traitement par corticoïdes.
Les recommandations thérapeutiques sont de
poursuivre les antirétroviraux et de ne pas arrêter
le traitement anti-infectieux. Selon la gravité des
symptômes, la place des anti-inflammatoires ou des
corticoïdes peut être discutée. Dans les formes non
sévères, une étude prospective récente a montré
qu’une corticothérapie (prednisone 1,5 mg/kg/j
pendant 14 jours puis 0,75 mg/kg/j pendant 14 jours)
diminuait la durée cumulative d’hospitalisation et les
signes cliniques à S2 et S4, mais qu’il n’y avait pas
de bénéfice à plus long terme (S8, S12). G. Breton a
discuté le caractère délétère potentiel de la cortico-
thérapie sur la restauration immune à 1 an (données
non publiées) et le risque d’effet rebond à l’arrêt. En
conclusion, la place des corticoïdes doit clairement
être restreinte aux formes sévères d’IRIS.
Traitements
François-Xavier Blanc (hôpital Bicêtre, Le Kremlin-
Bicêtre) a ensuite présenté les modalités de traite-
ment de la tuberculose-maladie chez les patients
infectés par le VIH. Le traitement de la tubercu-
lose-maladie au cours de l’infection par le VIH
doit reposer sur les mêmes modalités que dans la
population générale. Il n’y a aucun argument solide
pour prolonger le traitement, sauf en cas de réponse

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CONGRÈS
RÉUNION
suboptimale (cultures encore positives après deux
mois de traitement), nécessitant alors un traitement
de neuf mois. Le problème posé est surtout celui des
interactions entre les antituberculeux et les antiré-
troviraux. Cette interaction ne concerne en fait que
la rifampicine (RMP), qui ne peut pas être utilisée
avec les inhibiteurs de protéase. Dans ce cas, c’est
la rifabutine qui doit être prescrite à la posologie de
150 mg × 3/sem. Pour les inhibiteurs non nucléosi-
diques de la transcriptase inverse (INNTI), l’efavirenz
(EFV) peut être associé à la RMP. Cette dernière
semble aussi pouvoir être utilisée avec la névirapine
(NVP), mais on dispose de moins de données.
Les durées de traitement sont identiques à celles
de la population générale, à savoir six mois en cas
de tuberculose pleurale, péricardique, ganglion-
naire ou osseuse, neuf mois en cas de tubercu-
lose méningée, aucune étude n’ayant montré de
bénéfice pour des traitements plus prolongés. La
dernière partie de la présentation de F.X. Blanc a
été centrée sur la question : “Quand commencer les
antirétroviraux ?”, chez un patient VIH+ traité pour
une tuberculose. Trois études prospectives récentes
(SAPIT, CAMÉLIA, STRIDE) apportent le même type
d’informations. Chez les patients ayant moins de
50 CD4/mm
3
, on constate un réel bénéfice clinique
(réduction significative de la mortalité) à instaurer
le traitement antirétroviral deux semaines après le
début du traitement antituberculeux versus huit à
douze semaines. Dans ces trois essais, il existe une
augmentation significative des IRIS dans le bras
précoce (RR = 4,71 dans l’étude SAPIT, 11 % versus
5 % dans l’essai STRIDE, RR = 3,76 versus 1,53 dans
l’étude CAMÉLIA) mais sans impact sur la mortalité.
En conclusion, ces études plaident pour un début
précoce (J14) des antirétroviraux en cas de tubercu-
lose pulmonaire ou ganglionnaire chez les patients
VIH+ immunodéprimés (taux de CD4 < 50/mm
3
).
Chez des patients moins sévèrement immunodé-
primés, un délai d’un mois semble raisonnable.
Élisabeth Bouvet (hôpital Bichat, Paris) était chargée
de préciser la place des tests fondés sur la libération
de l’interféron gamma (IFNγ) dans le diagnostic
de l’infection tuberculeuse latente chez le patient
VIH+. Ces tests, couramment dénommés “IGRA” (IFN
Gamma Release Assay), avaient fait l’objet d’un avis
favorable de la Haute Autorité de santé dès 2006
pour une inscription sur la liste des actes pris en
charge par l’Assurance maladie (article L. 162-1-7 du
code de la Sécurité sociale), sous réserve d’un recueil
obligatoire de données supplémentaires. Cinq ans
plus tard, alors que l’expérience des équipes s’est
étoffée, que de nombreuses publications ont tenté
d’évaluer le rôle de ces tests chez le patient VIH et
que plusieurs pays ont émis des recommandations,
la situation en France n’a pas tellement évolué : les
tests IGRA n’ont pas été inscrits à la nomencla-
ture par l’Union nationale des caisses d’assurance
maladie. Les avantages théoriques des tests IGRA par
rapport à l’intradermoréaction (IDR) sont connus:
une meilleure spécificité (absence d’impact d’une
vaccination BCG préalable, peu d’interactions avec
les autres mycobactéries) ; l’existence de contrôles
internes qui permettent de dépister une anergie
(le contrôle positif est alors aréactif) ou des états
d’hyper réactivité (le contrôle négatif devient réactif) ;
l’absence d’effet booster (l’exposition aux antigènes
ayant lieu ex vivo) ; la nécessité d’une seule visite
(versus deux pour l’IDR) ; l’absence d’effet “obser-
vateur-dépendant” ; enfin, le support des résultats
(document écrit, informatisé, plus facile à récupérer
qu’un résultat d’IDR). Les inconvénients en sont le
coût, essentiellement, mais aussi des défauts, qui
sont pour la plupart d’entre eux les mêmes qu’avec
l’IDR : une valeur diagnostique mal précisée chez les
immunodéprimés et les enfants, ainsi que des diffi-
cultés pour différencier les tuberculoses latentes, les
tuberculoses-maladies et les tuberculoses guéries.
Malgré cela, il semble que la valeur prédictive néga-
tive de ces tests soit très bonne chez les patients
VIH+ au début de la prise en charge (un test négatif
rend très improbable l’éventualité d’une tuberculose
latente), ce qui a été clairement intégré dans les
recommandations anglaises publiées en 2011 par le
National Institute for health and Clinical Excellence
(NICE), selon lesquelles i) un test IGRA doit systéma-
tiquement être réalisé au début de la prise en charge
pour tout patient ayant un taux de CD4 inférieur à
500/ mm
3
(associé, ou non, à l’IDR) ; ii) toute infec-
tion tuberculeuse latente dépistée par ce test chez un
patient VIH doit être traitée. En France, les résultats
de deux études cliniques devraient être prochaine-
ment disponibles et permettre d’avancer : IGRAVIH
(évaluation médico-économique des nouveaux tests
diagnostiques mesurant les réponses immunitaires
spécifiques de Mycobacterium tuberculosis chez
des patients de plus de 18 ans infectés par le VIH)
et ANRS EP 40 QuantiSpot. Dans l’intervalle, les
recommandations du Haut Conseil de santé publique
seront publiées, probablement proches de celles
proposées par les Anglais.
Pierre Tattevin (hôpital Pontchaillou, Rennes) a
présenté les données actuellement disponibles sur
le traitement de l’infection tuberculeuse latente (ITL)
chez les patients VIH+. En préambule, il a défini l’ITL
comme la persistance de bacilles tuberculeux viables

12 000
10 000
8 000
6 000
4 000
2 000
0
16,5 15,4 14,7
12,9
11,4 11,1 11,1 11,1 10,6 10,3 9,9 9,0 8,6 8,4 8,8 9,0 8,2
Nombre de cas
Taux pour 100 000
9 707
9 093
8 723
7 656
6 832 6 651 6 674 6 714 6 465 6 322 6 098 5 578 5 368 5 323 5 574 5 758 5 276
Nombre de cas
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
Taux pour 100 000
1993
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
Année de déclaration de la maladie
Figure. Cas déclarés de tuberculose-maladie entre 1993 et 2009.
La Lettre de l’Infectiologue • Tome XXVI - n° 3 - mai-juin 2011 | 85
CONGRÈS
RÉUNION
dont le métabolisme est ralenti et qui, de fait, ne
causent aucun symptôme. Le mécanisme supposé
de ce métabolisme ralenti serait la conjonction des
conditions locales (acidose, hypoxie) et de l’efficacité
partielle du système immunitaire, insuffisant pour
éradiquer la tuberculose, mais permettant néan-
moins d’en limiter la croissance. Dans ce contexte, la
survenue d’un déficit immunitaire déséquilibrerait le
rapport de forces, et la tuberculose latente devien-
drait tuberculose-maladie (apparition de symptômes
liés à la croissance non contrôlée des bacilles). Pour
le diagnostic d’ITL, par définition asymptomatique,
les tests disponibles en 2011 reposent sur l’identifi-
cation d’une réponse immune anti-BK par l’IDR et/
ou un test IGRA. On ne dispose malheureusement
pas de test affirmant la persistance de BK viables
dans l’organisme. En pratique, trois critères doivent
être exigés pour poser le diagnostic d’ITL :
➤ l’exposition au BK doit être avérée (test immuno-
logique le plus souvent, mais la notion de contage
étroit suffit dans certaines populations, comme chez
les enfants de moins de deux ans) ;
➤ une tuberculose-maladie doit être éliminée
(absence de symptômes potentiellement reliés et
radiographie thoracique non évocatrice de tuber-
culose) ;
➤ une tuberculose guérie doit également être
éliminée (en pratique, un antécédent de tubercu-
lose bien traitée, avec au moins six mois d’isoniazide
[INH] + RMP).
La recherche de mycobactéries dans les prélève-
ments respiratoires est systématique en cas d’ano-
malie radiographique ou de symptômes douteux,
mais non recommandée en cas de suspicion d’ITL en
l’absence de symptôme et d’anomalie radiologique.
L’objectif du traitement est de passer du stade ITL
au stade tuberculose guérie, chez des patients à
risque de passer du stade ITL au stade tuberculose-
maladie. Selon ce critère, l’infection à VIH, quel
que soit le stade de la maladie, est une indication
à traiter systématiquement toute ITL. En effet, les
études ont montré que ces patients ont un risque
d’évolution de l’ITL vers une tuberculose-maladie
multiplié par 110-170 (au stade sida) ou 50-110 (au
stade de l’infection à VIH non sida) par rapport à
la population générale, soit un surrisque bien plus
élevé que chez un patient qui commencerait un trai-
tement par anti-TNF (risque multiplié par 1,5 à 4).
Pourtant, le dépistage et le traitement de toute ITL
avant l’instauration d’un anti-TNF sont aujourd’hui
de pratique courante en France.
Il existe, de plus, des données solides concernant
l’efficacité et la tolérance des traitements anti-ITL
chez les patients VIH+, soit par monothérapie INH
pendant au moins neuf mois (8 878 patients) [1]
soit par bithérapie INH + RMP pendant trois mois
(1 390 patients) [2]. Malgré la solidité de cette
littérature et les données très convaincantes de
la base FHDH (cf. présentation de S. Abgrall, p. 82)
ou d’autres bases européennes (Suisse, Royaume-
Uni), qui montrent une incidence très élevée de la
tuberculose chez les patients VIH+, même à l’ère
des HAART, les recommandations françaises ne
sont pas très encourageantes pour le dépistage et

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CONGRÈS
RÉUNION
le traitement systématique des ITL chez les patients
VIH+. Une enquête réalisée via la liste Infectio-Flash
suggère que le dépistage de l’ITL chez les patients
VIH+ n’est systématique que pour un quart des
médecins à orientation infectiologique, et dit “ciblé”
pour la moitié d’entre eux. Une ITL dépistée dans
cette population ne serait pas traitée dans un tiers
des cas selon cette même enquête, à laquelle ont
participé 71 médecins. À l’heure où l’incidence de
la tuberculose-maladie a atteint son niveau le plus
bas dans l’histoire en France (figure, p. 85), avec
en corollaire une diminution des risques d’acqui-
sition de la tuberculose à partir d’un sujet malade,
c’est pourtant bien par le dépistage et le traitement
systématique des ITL qu’on préviendra au mieux la
tuberculose chez nos patients VIH+.
Nouvelles perspectives
diagnostiques et thérapeutiques
Nicolas Véziris (hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris) était
chargé de présenter les avancées diagnostiques et
thérapeutiques dans le domaine de la tuberculose.
L’événement diagnostique a, sans conteste, été la
publication de l’évaluation des performances du test
Xpert
®
MTB/RIF, qui permet la détection molécu-
laire de la tuberculose et de sa résistance à la RMP
en 2 heures (3). Cette publication a été détaillée
dans le numéro de novembre-décembre 2010 de
La Lettre de l’Infectiologue (4). Pour N. Véziris, ce
nouvel outil diagnostique se caractérise par de
bonnes performances intrinsèques et une grande
simplicité d’utilisation, ce qui permet d’envisager
la mise en place effective de la biologie moléculaire
en dehors des centres de référence, dans les pays de
forte endémie, avec un diagnostic rapide et fiable de
la résistance à la RMP chez les malades suspects de
multirésistance. À l’inverse, dans une zone de faible
endémie avec une prévalence de la multirésistance
de l’ordre de 1 % comme en France, l’intérêt de ce
test n’est pas garanti et doit être évalué en termes de
performance diagnostique, d’efficience et de rapport
coût/bénéfice. Un projet de suivi des thérapeutiques
innovantes et coûteuses (STIC) a été déposé dans
cet objectif.
En ce qui concerne les perspectives de nouvelles
options thérapeutiques, elles sont attendues essen-
tiellement pour le traitement des tuberculoses ultra-
résistantes (XDR), c’est-à-dire présentant les critères
de multirésistance (résistance à l’INH et à la RMP),
ainsi qu’une résistance aux fluoroquinolones et à au
moins un médicament injectable de seconde ligne
(kanamycine, amikacine, capréomycine). Les deux
pistes les plus prometteuses sont la diarylquinoline
(TMC207), issue d’une nouvelle famille d’antituber-
culeux et très prochainement disponible en autorisa-
tion temporaire d’utilisation, ainsi que l’association
carbapénème (imipénème ou méropénème) et acide
clavulanique. ■
Références
bibliographiques
1. Akolo C, Adetifa I, Shep-
perd S, Volmink J. Treatment
of latent tuberculosis infec-
tion in HIV infected persons.
Cochrane Database Syst Rev
2010;(1):CD000171.
2. Ena J, Valls V. Short-course
therapy with rifampin plus
isoniazid, compared with stan-
dard therapy with isoniazid, for
latent tuberculosis infection: a
meta-analysis. Clin Infect Dis
2005;40:670-6.
3. Boehme CC, Nabeta P, Hille-
mann D et al. Rapid molecular
detection of tuberculosis and
rifampin resistance. N Engl J Med
2010;363:1005-15.
4. Tattevin P. Un test rapide
permet le diagnostic de tubercu-
lose pulmonaire en deux heures
et précise s’il s’agit d’une tuber-
culose multirésistante. La Lettre
de l’Infectiologue 2010;25:228.