L Les génériques en cardiologie : le point de vue du cardiologue

MISE AU POINT
Les génériques en cardiologie :
le point de vue du cardiologue
Generics in cardiology: the cardiologist’s point of view
Y. Juillière*, F. Claudot**
L
* Professeur des universités en cardiologie et maladies vasculaires,
faculté de médecine de Nancy et
expert en cardiologie près la cour
d’appel de Nancy.
** Avocat au barreau de Nancy,
maître de conférence de médecine
légale à la faculté de médecine de
Nancy, responsable des affaires juridiques du CHU de Nancy.
a médecine a énormément progressé au cours
des 20 dernières années, notamment dans le
domaine de la cardiologie. La mortalité cardiovasculaire n’est plus la première cause de mortalité en
France (1). Ce succès est le fait de multiples facteurs, au
premier rang desquels on trouve la prise en charge des
facteurs de risque mais aussi les prescriptions médicamenteuses. La cardiologie est en effet la première
discipline ayant bénéficié de la médecine fondée sur
les preuves (evidence-based medicine) et des résultats
des grands essais cliniques ayant démontré la diminution de la mortalité totale grâce à une thérapeutique médicamenteuse bien conduite, notamment
dans l’infarctus du myocarde ou dans l’insuffisance
cardiaque (2). Toutefois, cette efficacité a un coût qui
s’avère extrêmement élevé pour les organismes de
santé, les médicaments étant onéreux et prescrits à
des patients qui vivent plus longtemps. C’est dans ce
contexte économique que s’est développé et généralisé
le principe de la prescription générique, initialement
envisagée pour les pays pauvres mais qui s’est rapidement étendue aux pays développés. Les génériques
n’ont qu’un seul intérêt : celui de faire économiser de
l’argent à la branche “médicaments” des systèmes de
sécurité sociale (3). Récemment, des crises convulsives survenues avec des génériques de médicaments
antiépileptiques (4, 5) ont conduit l’Afssaps à recommander la prudence en cas de substitution (6). À côté
de l’unique intérêt économique, la question qui se pose
est de savoir si les génériques peuvent être à l’origine
d’une moindre efficacité en cardiologie.
Définition
Le générique est défini comme étant la copie identique ou équivalente du produit princeps, c’est-à-dire
du produit de marque qui a fait ses preuves au cours
28 | La Lettre du Cardiologue • n° 430 - décembre 2009 d’études animales puis au cours d’essais randomisés
et qui, au final, a obtenu une autorisation de mise
sur le marché. Il existe trois types de générique (7) :
– le générique “copie” : même molécule, même
quantité, même forme galénique, même excipient
et souvent même fabricant ;
– le générique “essentiellement similaire”, où l’excipient change, mais pas le principe actif ni la forme
galénique, et qui doit être bioéquivalent à l’original ;
– le générique “assimilable”, où la forme galénique
change (gélule à la place de comprimé) et où la
forme chimique du principe actif change souvent
aussi (sel au lieu de base).
De ce fait, il existe, pour un même principe actif, de
multiples génériques, sous forme de comprimés ou
de gélules, parfois associés à des excipients extrêmement variables.
Fondement pharmacologique
Sur le plan pharmacologique, le générique peut
soulever plusieurs problèmes (8).
Le principe actif, tout d’abord, qui représente le
produit chimique à la base des actions pharmacologiques, peut être modifié de plusieurs façons : un
changement chimique dans sa cascade de formation
peut modifier son activité lors de sa production, lors
de son association avec un excipient différent de l’excipient habituel, ou lors de l’utilisation d’une forme
galénique différente. Bien entendu, on n’évoquera
pas ici les problèmes liés à une contrefaçon toujours
possible et qui peuvent concerner tout médicament.
L’excipient peut être dit “à effet notoire”, responsable
à lui seul d’effets indésirables (digestifs, cutanés,
allergiques, etc.) et donc d’une moins bonne tolérance. Il existe de très nombreux excipients pour un
même principe actif. Un risque d’interaction propre
Points forts
»» Le générique n’est pas toujours une copie exacte du médicament princeps.
»» Des variations de bioéquivalence sont tolérées dans des marges fixées par les autorités
de santé.
»» La substitution peut être pratiquée entre deux génériques et au profit d’un générique
plus cher.
»» Une étude bénéfice/risque prenant en compte la baisse du prix du générique mais aussi le
coût des effets indésirables et collatéraux est nécessaire.
entre le principe actif et l’excipient est toujours
possible. Cette interaction peut être responsable
d’effets indésirables, voire d’une diminution de l’efficacité. On y associera les interactions qui peuvent
également exister avec l’agent de cohésion parfois
utilisé pour stabiliser l’association de l’excipient avec
le produit chimique, et qui peut induire des effets
indésirables, parfois simplement du fait d’une incompatibilité avec l’excipient et non le principe actif.
La forme galénique peut jouer un rôle majeur. En ce
qui concerne le générique, il est admis que toutes
les formes galéniques orales à libération immédiate
sont considérées comme des formes pharmaceutiques similaires. On comprend alors mal la nécessité de choisir un comprimé plutôt qu’une gélule
ou l’inverse, si les deux formes sont similaires en
termes d’efficacité. En matière de générique, l’efficacité similaire est déterminée par l’existence d’une
bioéquivalence comparable, indépendamment de la
forme galénique choisie.
La bioéquivalence est l’équivalence des biodisponibilités des médicaments comparés. La biodisponibilité se caractérise par la mesure de la vitesse et de
l’intensité de l’absorption corporelle à partir d’une
forme galénique, d’un produit actif ou d’une fraction
thérapeutique d’un médicament. Pour établir une
bioéquivalence, il est nécessaire de réaliser une étude
de pharmacocinétique en mesurant la concentration sérique maximale (Cmax), le temps nécessaire
à l’obtention de la concentration maximale (Tmax),
et l’aire sous la courbe (AUC) fondée sur la concentration sérique en fonction du temps. Des variations
sont tolérées dans les intervalles de confiance de
ces paramètres, dans des limites définies par les
autorités de santé (9) [figure].
Effets indésirables
et effets collatéraux
Les médicaments génériques ont les mêmes effets
indésirables que les médicaments princeps. Mais ils
peuvent en développer d’autres. Les excipients “à effet
notoire” ont des effets indésirables, qui sont la plupart
du temps banals, souvent d’ordre digestif. Mais il peut
s’agir d’autres effets (allergiques, dermatologiques,
etc.) qui, parfois, peuvent s’avérer graves (10).
L’efficacité peut aussi être mise en cause dans certains
cas. Cela a été rapporté pour les médicaments antiépileptiques pour lesquels la marge thérapeutique
est étroite, avec un risque élevé de sortir facilement
de cette marge pour des variations très faibles de
concentration sérique, occasionnant alors une perte
d’efficacité et la survenue de crises convulsives (4).
Ces variations d’efficacité sont bien connues avec
les médicaments génériques qui ne doivent garantir,
pour être commercialisés, qu’une biodisponibilité
similaire à la forme princeps dans une marge de
manœuvre prédéfinie. Le laboratoire qui envisage de
commercialiser un générique va effectuer des études
de bioéquivalence en se mettant dans les conditions
les plus simples : sujets jeunes, souvent masculins,
indemnes de toute pathologie (11). Le prescripteur
utilise le générique dans une tout autre population,
surtout en cardiologie : patients âgés, souvent féminins, souffrant non seulement de la pathologie à
l’origine de la prescription mais aussi de plusieurs
autres pathologies induisant une polymédication qui
va générer un risque d’interaction médicamenteuse
avec le générique (12, 13). L’utilisation en pathologie et les associations médicamenteuses n’ont
alors jamais fait l’objet d’études antérieures avec le
générique, et, notamment, avec sa nouvelle forme
galénique ou son nouvel excipient. En cardiologie, il
a bien été montré, il y a plus de 15 ans, que certains
génériques du vérapamil pouvaient entraîner une
variation très importante de pharmacocinétique
chez les sujets âgés par rapport aux sujets jeunes,
avec à la clé un risque accru d’effets indésirables,
dans ce cas potentiellement à risque de torsade de
pointe par allongement de l’espace QT (14).
À l’ensemble de ces remarques, il faut ajouter que
montrer une bioéquivalence chez un sujet sain ne
permet pas de présager avec certitude du maintien
d’une efficacité au long cours dans le cadre d’un
traitement chronique chez un patient. La littérature
récente s’est étayée d’une méta-analyse portant
sur les traitements à visée cardiovasculaire (15) et
leur comparaison aux génériques, concluant qu’il
n’y a pas d’élément pouvant laisser penser que les
génériques seraient moins efficaces que les médicaments princeps. Pour arriver à cette conclusion, après
avoir individualisé 47 études dont 38 randomisées,
les auteurs regroupaient 30 études comparatives
Mots-clés
Générique
Princeps
Bioéquivalence
Loi de substitution
Surcoût
Highlights
»» A generic is not always an
exact copy of the brand name
drug.
»» Variations in bioavailability
are tolerated within margins
defined by health authorities.
»» S u b s t i t u t i o n m a y b e
performed between two
generics and for the most
expensive generic.
»» A benefit/risk study taking
into account both the low price
of the generic and the cost of
adverse or collateral effects is
required.
Keywords
Generic
Brand name drug
Bioavailability
Substitution law
Overexpenditure
La Lettre du Cardiologue • n° 430 - décembre 2009 | 29 MISE AU POINT
Les génériques en cardiologie :
le point de vue du cardiologue
Principe et systèmes
de prescription
Bioéquivalence
80 %
100 %
125 %
(Intervalles tolérés [– 20 % /+ 25 %] de bioéquivalence proposés par l'EMEA)
Figure. Intervalles de confiance tolérés pour une bioéquivalence selon l’Agence européenne du médicament (EMEA). Les exemples en couleur montrent des résultats de
bioéquivalence satisfaisants (vert) et non satisfaisants (rouge).
testant 8 classes médicamenteuses (de 1 à 10 études
par classe) très différentes les unes des autres
(diurétiques, bêtabloquants, calcium bloquant,
antiplaquettaires, IEC, statines, alpha-bloquants,
anticoagulants), pour un total de 837 patients avec
une variation de 23 à 242 patients par étude. Le
petit nombre d’études concernées pour un faible
nombre de patients prenant en compte des classes
médicamenteuses très différentes rend cette métaanalyse très discutable, peut-être pas méthodologiquement mais en tout cas sur le message qu’elle
souhaite véhiculer.
Enfin, il ne faut pas oublier les effets collatéraux liés
à la pratique de plus en plus courante de la substitution de génériques aux produits princeps. Les
patients atteints de pathologie chronique, souvent
âgés, habitués à recevoir un médicament, se sentent
perdus face à une modification compliquant le nom
du médicament, et parfois face à plusieurs substitutions au sein d’une même liste de médicaments, la
plupart du temps assez longue. Des complications
auxquelles on peut s’attendre avec ces pratiques
peuvent survenir : erreurs de prises médicamenteuses, altération de l’observance, mélange de
plusieurs produits identiques mais que les patients
n’identifient pas, etc. Le corollaire se traduit finalement par des frais médicaux supplémentaires,
voire des hospitalisations avec un surcoût facilement imaginable.
30 | La Lettre du Cardiologue • n° 430 - décembre 2009 Pour favoriser la prescription des génériques, le
système mis en place par la politique de maîtrise des
dépenses de santé réside dans le droit de substitution
qui a été accordé aux pharmaciens, puis à l’incitation à substituer dont ils bénéficient. La possibilité
de remplacer un médicament par un autre a toujours
existé, mais sous une autre appellation et à certaines
conditions (l’exception du contrôle technique de la
prescription).
Le Code de santé publique (CSP) a repris le principe
de cette exception en ajoutant une autorisation pour
le pharmacien à substituer la spécialité prescrite par
une spécialité du même groupe générique, à condition
toutefois que le prescripteur n’ait pas exclu cette possibilité pour des raisons particulières tenant au patient,
par la mention manuscrite “non substituable”. Le pharmacien peut non seulement substituer un médicament princeps par un médicament générique, mais
également des médicaments génériques entre eux,
à condition qu’ils appartiennent à un même groupe
générique (article L. 5125-23 du CSP). Lorsqu’on substitue un générique à un princeps, on peut comprendre
que cela revienne effectivement moins cher à l’Assurance maladie en termes de dépense immédiate, mais
la légitimité de la substitution de deux génériques
entre eux est plus difficile à comprendre en termes
d’économie. D’après le Code de la Sécurité sociale
(CSS), le prix du générique substituable par le pharmacien ne doit pas entraîner une dépense supplémentaire supérieure à la dépense qu’aurait entraînée la
délivrance de la spécialité générique la plus chère du
même groupe (article L. 162-16 du CSS). On remarque
d’emblée que le prix de référence n’est pas le moins
cher, mais le plus cher, ce qui conditionne le choix du
médicament générique et offre toutes possibilités de
substitution entre génériques selon des critères alors
purement commerciaux. D’ailleurs, la mesure a gagné
en importance à partir du moment où le pharmacien a
été intéressé financièrement à la vente des génériques
grâce à sa marge bénéficiaire.
Aspects financiers
Le prix du générique est en moyenne inférieur de 40 %
à celui du médicament de marque. Les génériques ont
ainsi permis d’économiser 1 milliard d’euros en 2006
puis la même somme en 2007 sur le remboursement
des médicaments. Mais ces chiffres ne prennent aucunement en compte les effets indésirables induits par
MISE AU POINT
le générique et les frais occasionnés par leur prise en
charge (16). À titre d’exemple, la prescription au long
cours d’un générique peut faire économiser jusqu’à
10 € par mois de traitement, soit 120 € par an pour
un patient. Si le patient présente un effet indésirable
lié au générique ou commet une erreur de prise médicamenteuse et que cela conduit à une journée d’hospitalisation dans un service de médecine, soit un coût
de 1 100 €, il faut qu’il suive son traitement pendant
10 ans pour qu’il y ait une économie effective ! Ou bien
il faudra traiter 10 patients pendant 1 an en espérant
qu’un seul de ces patients sera hospitalisé et que cette
hospitalisation ne durera qu’un jour ! De ce fait, ce
chiffre de 1 milliard est probablement à pondérer, pour
peu qu’il demeure effectivement dans la case bénéfice
après une réelle enquête de santé publique. Il convient
également d’ajouter que certains génériques ont un
prix de vente à peine inférieur à celui du médicament
princeps, et parfois même supérieur. Une évaluation
économique précise du rapport bénéfice/risque devrait
être réalisée, afin que l’on puisse très clairement savoir
si les efforts des uns et des autres (patients, médecins,
pharmaciens) ont vraiment un sens (17).
Conclusion
Les génériques représentent une des pierres angulaires sur lesquelles est construite notre économie de
santé, et leur prescription est fondée sur le principe
de substitution. Les chiffres bruts laissent espérer un
réel bénéfice. Mais aucune étude épidémiologique
de santé publique évaluant le réel rapport bénéfice/
risque n’a été réalisée afin d’apporter des preuves
tangibles. Il serait souhaitable que les pouvoirs
publics financent une telle étude plutôt que d’imposer la substitution en génériques en attendant
que survienne un effet indésirable grave.
Pour terminer, un des systèmes de défense des génériques consiste à sous-entendre que les professionnels de santé émettant des doutes sur les génériques
ou sur le principe de substitution sont des personnes
liées à l’industrie du médicament par des conflits
d’intérêt notoires (15). Si les conflits d’intérêt existent pour la plupart des experts et sont d’ailleurs de
notoriété publique, ceux concernant les défenseurs
des génériques sont probablement aussi importants
et tout aussi notoires.
■
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