THÈSE pour le DIPLÔME D`ÉTAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE

UNIVERSITÉ DE NANTES
FACULTÉ DE PHARMACIE
ANNÉE 2012 N° 20
THÈSE
pour le
DIPLÔME D’ÉTAT
DE DOCTEUR EN PHARMACIE
par
Camille Gros
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Présentée et soutenue publiquement le 1
er
Mars 2012
Traitement de l’infection à Pseudomonas aeruginosa dans la
mucoviscidose : état actuel et perspectives
Président : M. Alain REYNAUD, Professeur de Bactériologie
Membres du jury : Mme Christine HERRENKNECHT, Professeur de Chimie Analytique
Mme Michèle GERMAN, Professeur d’Immunologie

2
Sommaire
Sommaire ................................................................................................................................... 2
Liste des abréviations ................................................................................................................. 5
Liste des tableaux ....................................................................................................................... 8
Liste des figures ......................................................................................................................... 9
Introduction .............................................................................................................................. 10
1 La mucoviscidose, une maladie génétique ........................................................................ 12
1.1 Définition ................................................................................................................... 12
1.2 Etiologie : les mutations CFTR ................................................................................. 15
1.2.1 Le gène CFTR .................................................................................................... 15
1.2.2 La protéine CFTR ............................................................................................... 16
1.2.3 Différentes classes de mutation .......................................................................... 19
1.3 Epidémiologie ............................................................................................................ 22
1.3.1 Contexte mondial ............................................................................................... 22
1.3.2 Epidémiologie en France .................................................................................... 22
1.4 Manifestations cliniques multi-viscérales ................................................................. 26
1.4.1 L’atteinte pulmonaire ......................................................................................... 26
1.4.2 L’atteinte digestive ............................................................................................. 29
1.4.3 Autres perturbations ........................................................................................... 32
1.5 Dépistage et diagnostic .............................................................................................. 33
1.5.1 Recherche génétique prénatale ........................................................................... 33
1.5.2 Dépistage néonatal ............................................................................................. 33
1.5.3 Méthodes diagnostiques ..................................................................................... 35
1.5.4 Examens paracliniques ....................................................................................... 37
1.6 Prise en charge globale .............................................................................................. 39
1.6.1 Principes généraux ............................................................................................. 39
1.6.2 Pulmonaire ......................................................................................................... 40
1.6.3 Digestive ............................................................................................................. 44
2 Infection pulmonaire à Ps. aeruginosa chez le patient atteint de mucoviscidose ............ 46

3
2.1 Contexte : physiopathologie de l’atteinte respiratoire ............................................... 46
2.1.1 Mécanismes de défense pulmonaire chez le sujet sain ...................................... 46
2.1.2 Conséquences de la mutation du gène CFTR : déshydratation du liquide de
surface des voies aériennes ............................................................................................... 48
2.1.3 Résultante : obstruction des voies aériennes, infection, inflammation .............. 49
2.2 Physiopathologie de l’infection à Ps. aeruginosa chez le patient atteint de
mucoviscidose ...................................................................................................................... 50
2.2.1 Présentation de la bactérie .................................................................................. 50
2.2.2 De la primo-colonisation à l’infection chronique .............................................. 56
2.3 Mise en évidence de Ps. aeruginosa ......................................................................... 62
2.3.1 Prélèvements ...................................................................................................... 62
2.3.2 Identification ...................................................................................................... 64
2.3.3 Un suivi régulier ................................................................................................. 65
2.4 Mesures de prévention ............................................................................................... 65
2.4.1 Mesures d’hygiène ............................................................................................. 66
2.4.2 Mesures de prévention épidémiques .................................................................. 67
2.4.3 Surveillance de la contamination microbienne dans les centres spécialisés ...... 68
3 Antibiothérapie anti-Pseudomonas chez le patient atteint de mucoviscidose .................. 70
3.1 Antibiothérapie : intérêt et difficultés rencontrées .................................................... 70
3.1.1 Quel bénéfice pour les patients ? ........................................................................ 70
3.1.2 Un objectif majeur : atteindre une concentration locale suffisante en antibiotique
............................................................................................................................ 70
3.1.3 Choix de l’antibiotique ....................................................................................... 72
3.1.4 Développement de résistances ........................................................................... 74
3.2 Principaux antibiotiques recommandés dans les infections à Ps. aeruginosa dans la
mucoviscidose ...................................................................................................................... 76
3.3 Voies d’administration .............................................................................................. 78
3.3.1 Voie orale ........................................................................................................... 78
3.3.2 Voie intraveineuse .............................................................................................. 81
3.3.3 Voie inhalée ........................................................................................................ 85
3.4 Primo-infection et éradication précoce ...................................................................... 89
3.4.1 Eradication précoce ............................................................................................ 89

4
3.4.2 Intérêt d’une éradication précoce ....................................................................... 89
3.4.3 Stratégie thérapeutique ....................................................................................... 89
3.5 Infection chronique .................................................................................................... 91
3.5.1 But d’un traitement chronique ............................................................................ 91
3.5.2 Stratégie thérapeutique ....................................................................................... 91
3.6 Exacerbation .............................................................................................................. 92
3.6.1 Définition ........................................................................................................... 92
3.6.2 Stratégie thérapeutique ....................................................................................... 93
4 Perspectives thérapeutiques dans le traitement des infections pulmonaires à Ps.
aeruginosa chez le patient atteint de mucoviscidose ............................................................... 95
4.1 Antibiotiques par voie inhalée ................................................................................... 96
4.1.1 Solutions pour inhalation ................................................................................... 96
4.1.2 Poudres pour inhalation .................................................................................... 112
4.1.3 Formulations liposomales pour inhalation ....................................................... 118
4.2 Immunothérapie ....................................................................................................... 123
4.2.1 Anticorps polyclonaux anti-Pseudomonas ....................................................... 123
4.2.2 Anticorps monoclonal anti-PcrV ...................................................................... 126
4.3 Inhibiteur du « quorum sensing » ............................................................................ 128
4.4 Perturbation de la formation du biofilm par l’oligo-G CF-5/20, fragment d’alginate
oligosaccharide ................................................................................................................... 131
Conclusion .............................................................................................................................. 133
Bibliographie .......................................................................................................................... 136

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Liste des abréviations
3-oxo-C12-HSL N-(3-oxododecanoyl)-L-homosérine lactone
ABC ATP Binding Cassette
ACMG American College of Medical Genetics
ADN Acide Désoxyribonucléique
ADN
C
Acide Désoxyribonucléique cyclique
AFDPHE Association Française pour le Dépistage et la Prévention des Handicaps
de l’Enfant
AHL Acyl Homosérine Lactone
AMEs Aminoglycoside-Modifying Enzymes
AMM Autorisation de Mise sur le Marché
AMP
C
Adénosine Monophosphate cyclique
ANAM Acide N-acétylmuraminique
ARN
m
Acide Ribonucléique messager
ASC Aire Sous la Courbe
ATP Adénosine Triphosphate
AUDC Acide Ursodésoxycholique
C4-HSL N-butyryl-L-homosérine lactone
CFQ Cystic Fibrosis Quality of Life Questionnaire
CFQ-R Cystic Fibrosis Questionnaire Revised
CFTR Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator