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L’Encéphale (2008) 34, 82—92
Disponible en ligne sur www.sciencedirect.com
journal homepage: www.elsevier.com/locate/encep
THÉRAPEUTIQUE
Données actuelles et modalités d’utilisation de
l’aripiprazole dans le traitement de la schizophrénie
Present data and treatment schedule of aripiprazole
in the treatment of schizophrenia
F. Limosina,∗, J.M. Azorinb, M.O. Krebsc, B. Milletd, J. Glikmane,
V. Camusf, M.A. Crocqg, J. Costentinh, J. Daléryi
aService de psychiatrie des adultes, université de Reims, hôpital Robert-Debré, avenue du Général-Koenig, 51092 Reims cedex,
France
bSHU de psychiatrie adultes, hôpital Sainte-Marguerite, 270, boulevard Sainte-Marguerite, 13274 Marseille cedex 9, France
cService hospitalo-universitaire de psychiatrie, hôpital Sainte-Anne, 1, rue Cabanis, 75014 Paris, France
dService hospitalo-universitaire de psychiatrie, 108, avenue du Général-Leclerc, 35011 Rennes cedex, France
eEPS de Ville-Evrard, 202, avenue Jean-Jaurès, 93330 Neuilly-Sur-Marne, France
fClinique psychiatrique universitaire, hôpital Bretonneau, 37044 Tours cedex 9, France
gService de psychiatrie de l’adolescent, centre hospitalier, B.P. 29, 68250 Rouffach, France
hUnité de neuropsychopharmacologie F.R.E 2735 CNRS, faculté de médecine et pharmacie de Rouen et unité de neurobiologie
clinique, CHU Charles-Nicolle, 76000 Rouen, France
iCHS Le-Vinatier, 95, boulevard Pinel, 69500 Bron cedex, France
Rec¸u le 17 octobre 2007 ; accepté le 4 d´ ecembre 2007
MOTS CLÉS
Aripiprazole ;
Schizophrénie ;
Antipsychotique ;
Tolérance
Résumé Parmi les antipsychotiques de deuxième génération, l’aripiprazole dispose d’un nou-
veau profil pharmacologique, différencié principalement par un effet agoniste partiel des
récepteurs dopaminergiques D2 et D3. Cinq études d’efficacité à court terme, portant sur
1648 patients souffrant de schizophrénie ou de troubles schizoaffectifs en rechute aiguë, ont
démontré une efficacité supérieure au placebo et comparable à celle de l’halopéridol et de
la rispéridone. Le profil de tolérance à court terme se caractérise par une moindre incidence
des effets secondaires extrapyramidaux et de la somnolence que sous halopéridol. Deux mille
six cents quatre-vingt-cinq patients ont été suivis à long terme (26 à 52 semaines) dans cinq
études cliniques versus placebo et halopéridol, olanzapine, quétiapine et rispéridone : celles-
ci démontrent une efficacité comparable aux autres antipsychotiques sur le maintien de la
réponse au traitement et sur le délai avant rechute. Les effets secondaires classiques des
∗Auteur correspondant.
Adresse e-mail : fl[email protected] (F. Limosin).
0013-7006/$ — see front matter © L’Encéphale, Paris, 2008.
doi:10.1016/j.encep.2007.12.003

Données actuelles et modalités d’utilisation de l’aripiprazole dans le traitement de la schizophrénie 83
antipsychotiques diminuent à long terme ; versus olanzapine, un profil de tolérance glucidique
et lipidique nettement en faveur de l’aripiprazole est complété par une moindre incidence
de l’hyperprolactinémie. L’aripiprazole est efficace sur l’ensemble des dimensions de la schi-
zophrénie : symptomatologie positive et négative, dépressive et anxieuse. Il semble avoir un
intérêt tout particulier sur la dimension cognitive, ce qui devrait inciter à explorer plus complè-
tement sa place dans le traitement des schizophrénies débutantes. Son schéma thérapeutique
et ses modalités d’instauration sont des critères essentiels dans le succès du traitement, en
particulier lors des substitutions aux autres antipsychotiques. L’originalité pharmacologique et
clinique de l’aripiprazole pourrait justifier la terminologie d’ «antipsychotique de troisième
génération ».
© L’Encéphale, Paris, 2008.
KEYWORDS
Aripiprazole;
Schizophrenia;
Anti-psychotic;
Tolerance
Summary Among the second generation antipsychotics, aripiprazole presents a new phar-
macological profile, basically differentiated by a partial agonist effect on the D2 and D3
dopaminergic receptors. Five short-term efficacy studies, conducted on 1648 patients pre-
senting with schizophrenia or acute relapse of schizoaffective disorders, demonstrated the
greater efficacy of aripiprazole than the placebo and comparable efficacy to that of haloperi-
dol and risperidone. The short-term tolerance profile was characterised by a lesser incidence
of the extrapyramidal side effects and drowsiness than with haloperidol. Two thousand six hun-
dred and eighty five patients were followed-up over a period of 26 to 52 weeks in five clinical
trials versus a placebo and haloperidol, olanzapine, quetiapine and risperiodone: demonstrated
efficacy in maintaining the response to treatment and on the delay before relapse was compa-
rable to the other antipsychotics. The classical side effects of antipsychotics decreased in the
long-term. Versus olanzapine, a glucid and lipid profile, clearly in favour of aripiprazole, was
completed by a lesser incidence of hyperprolactinaemia. Aripiprazole is effective on all the
dimensions of schizophrenia: the positive and negative and depressive and anxious symptoma-
tology. It appears to be of interest, notably on the cognitive dimension, which should motivate
more in-depth exploration of its place in the treatment in the early stages of schizophrenia.
Its therapeutic schedule and the methods of initiation are an essential criterion to the success
of treatment, notably during the substitution of other antipsychotics. The clinical and phar-
macological originality of aripiprazole would justify the terminology of a ‘‘third generation
antipsychotic’’.
© L’Encéphale, Paris, 2008.
Introduction
En dépit des progrès récents dans la compréhension des pro-
cessus neurobiologiques impliqués, la schizophrénie reste
une maladie complexe dans ses déterminismes et difficile
à traiter. En 1952, l’utilisation des premiers neuroleptiques
définis par J. Delay et P. Deniker a considérablement amé-
lioré le pronostic à court et à long terme de cette pathologie
souvent invalidante.
D’emblée, les questions des résistances, partielles ou
totales, des effets secondaires, notamment neurologiques,
sont venues compliquer l’observance et le suivi des patients
porteurs de cette pathologie. Par la suite, l’arrivée des
«neuroleptiques atypiques », également dénommés anti-
psychotiques de deuxième génération, parallèlement au
développement des techniques de réhabilitation psychoso-
ciale et d’entraînement aux habilités sociales, a permis
d’améliorer l’observance et la qualité de la prise en charge
des patients, de limiter les effets secondaires gênants,
notamment neurologiques et de mieux repérer les cibles
thérapeutiques accessibles à ces nouveaux traitements,
telles les dimensions négatives et cognitives. Même si la
supériorité en terme thérapeutique de ces nouvelles théra-
peutiques par rapport aux produits de référence est de plus
en plus discutée, même si de nouveaux effets secondaires
comme la prise de poids sont maintenant bien connus, il
reste certain que ces produits constituent des progrès indé-
niables.
C’est dans ce contexte et par son mécanisme d’action ori-
ginal que le dernier-né des antipsychotiques, l’aripiprazole,
suscite de grands espoirs, aussi bien en termes d’efficacité
que de tolérance.
Rappels de pharmacologie
L’aripiprazole constitue une stratégie innovante dans la
prise en charge thérapeutique de la schizophrénie. Au
lieu d’annihiler, comme le font les neuroleptiques conven-
tionnels et les premiers «neuroleptiques atypiques »,la
transmission dopaminergique excessive qui sous-tend les
expressions productives de la schizophrénie, cet agoniste
partiel des récepteurs D2 et D3 de la dopamine fixe cette
transmission à un niveau modéré. Il réduirait, ce fai-
sant, les expressions positives et corrigerait, en partie, les
expressions déficitaires de l’affection. Cette caractéristique
de base s’enrichit d’autres propriétés pharmacologiques
(antagoniste des récepteurs 5HT2A et agoniste partiel
des récepteurs 5HT1A) qui épaulent et/ou complètent les

84 F. Limosin et al.
actions thérapeutiques ainsi développées. Cet antipsycho-
tique, doté d’un nouveau profil pharmacologique, affecte
peu certaines des cibles souvent atteintes par divers autres
antipsychotiques (récepteurs cholinergiques muscariniques,
récepteurs ␣1-adrénergiques) ou les modifie sur le mode
d’une stimulation légère et non d’un blocage complet
(récepteurs D2, D3) ; il s’affranchirait, de ce fait, d’un cer-
tain nombre de leurs effets indésirables.
Efficacité et tolérance de l’aripiprazole dans le
traitement de la schizophrénie
Le diagnostic de schizophrénie fait entrer le patient dans un
parcours de soins bien souvent long et difficile. Après une
phase de début pouvant s’exprimer par une symptomato-
logie variée, positive, négative ou cognitive, l’évolution de
la maladie est émaillée de recrudescences symptomatiques
d’expressions sémiologiques également diverses. Il semble
donc indispensable de démontrer l’efficacité d’une molé-
cule antipsychotique par des études à court et à long terme,
mais également d’évaluer ses effets thérapeutiques sur les
différentes dimensions de la schizophrénie.
Par ailleurs, le profil de tolérance des molécules reten-
tit sur leur efficience, l’apparition d’effets secondaires
en cours de traitement ayant un impact négatif sur
l’acceptabilité du traitement et sur l’observance du patient.
Seront donc abordées ci-dessous les données d’efficacité et
de tolérance de l’aripiprazole dans le traitement de la schi-
zophrénie, à court et à long terme, puis son activité sur
les dimensions positive et négative, sur la désorganisation,
sur les fonctions cognitives et sur la composante dépressive.
Une place particulière sera réservée à son intérêt dans les
schizophrénies débutantes.
Enfin, des recommandations pratiques d’utilisation per-
mettront au clinicien d’adapter, au cas par cas, les modalités
d’instauration et de maintien du traitement par aripipra-
zole.
Données d’efficacité et de tolérance à court terme
Efficacité à court terme de l’aripiprazole dans le
traitement de la schizophrénie
L’efficacité de l’aripiprazole dans le traitement de la schi-
zophrénie a été initialement établie par cinq études à
court terme (deux études de phase II et trois études de
phase III) (Tableau 1). Ces études, versus placebo, d’une
durée de quatre à six semaines, ont porté sur un total de
1648 patients, âgés de 18 à 65 ans et présentant une schi-
zophrénie ou un trouble schizoaffectif en rechute aiguë
nécessitant une hospitalisation.
Parmi les études de phase III, une avait comme bras
témoin l’halopéridol [16], et une la rispéridone [30]. Dans
ces deux études, les scores obtenus à l’échelle Positive and
Negative Syndrome Scale (PANSS) [19] et aux échelles Cli-
nical Global Impressions (CGI)-Sévérité et CGI-Amélioration
[13] ont montré que l’aripiprazole était significativement
plus efficace que le placebo et d’efficacité du même ordre
de grandeur que celle obtenue avec l’halopéridol (10 mg/j)
ou avec la rispéridone (6 mg/j). L’amplitude de variation
observée sur le score total de l’échelle PANSS était compa-
rable quelle que soit la posologie utilisée (15 mg/j, 20 mg/j
ou 30 mg/j), ce qui suggère que, dans cet intervalle de dose,
il n’existe pas en moyenne d’effet-dose avec l’aripiprazole.
Cependant l’expérience clinique montre, qu’au niveau indi-
viduel, il peut être bénéfique d’augmenter les doses jusqu’à
la posologie quotidienne de 30 mg.
Plus récemment, l’étude de Cutler et al. [11] a mon-
tré l’efficacité à court terme d’une posologie quotidienne
inférieure à celles initialement préconisées. Cette étude,
randomisée en double insu sur six semaines, réalisée chez
367 patients schizophrènes hospitalisés pour rechute aiguë,
a ainsi montré, sur le critère de diminution du score total à
l’échelle PANSS, une efficacité de la posologie de 10 mg/j,
et ce, dès la deuxième semaine de traitement. En revanche,
dans cette même étude, l’efficacité obtenue avec une poso-
logie de 5 mg/j n’était significativement supérieure à celle
obtenue sous placebo qu’au terme des troisième, quatrième
et cinquième semaines, mais pas à six semaines.
L’efficacité de l’aripiprazole à court terme a également
été étudiée dans différents essais en ouvert, notamment
chez des patients schizophrènes résistants à d’autres trai-
tements antipsychotiques. L’étude de Kane et al. [17] a
ainsi porté sur un échantillon de 300 patients répondant aux
critères de résistance à l’olanzapine ou à la rispéridone,
et traités par perphénazine ou aripiprazole. En retenant
comme critère d’efficacité une diminution d’au moins 30 %
du score total initial à l’échelle PANSS ou un score à l’échelle
CGI-Amélioration égalà1ou2,27%despatients traités
par aripiprazole (avec une posologie de 15 ou 30 mg/j) et
25 % de ceux traités par perphénazine (8—64 mg/j) étaient
considérés comme répondeurs à six semaines de traitement.
Tolérance à court terme de l’aripiprazole
Les effets indésirables le plus souvent rencontrés à court
terme avec l’aripiprazole sont les suivants : céphalées,
nausées, dyspepsie, vomissements, constipation, insomnie,
étourdissements, somnolence, akathisie et troubles de la
vision (Fig. 1). Certains d’entre eux, comme par exemple
les céphalées, les nausées ou les troubles du sommeil,
pourraient correspondre à l’activité sérotoninergique de
l’aripiprazole [23].
Le plus souvent, ces symptômes sont d’intensité modé-
rée et s’estompent spontanément à partir de la deuxième
semaine de traitement. Dans certains cas, ils peuvent tou-
tefois nécessiter la prescription ponctuelle d’un traitement
symptomatique, qu’il soit antalgique en cas de céphalées
importantes, antiémétique, ou encore hypnotique.
Il faut insister sur le caractère faiblement sédatif de
l’aripiprazole. L’analyse poolée des essais cliniques réali-
sés à court terme a ainsi permis de montrer que seuls 11 %
des patients sous aripiprazole avaient présenté une somno-
lence contre 20,5 % dans le groupe halopéridol et 8 % dans
le groupe placebo [25].
En pratique clinique, cet aspect particulier de la tolé-
rance à court terme de l’aripiprazole doit être pris en
considération chez les patients présentant des troubles du
comportement au premier plan et/ou lorsque l’aripiprazole
est substitué à un traitement plus sédatif. Dans ce cas, il
peut être envisagé d’associer transitoirement un traitement
sédatif à type de benzodiazépine ou de neuroleptique séda-
tif (par exemple, cyamémazine ou lévomépromazine). Il faut
préciser que si l’aripiprazole est un traitement peu séda-

Données actuelles et modalités d’utilisation de l’aripiprazole dans le traitement de la schizophrénie 85
Tableau 1 Méthodologie des études cliniques à court terme.
Étude 1 Étude 2 Étude 3 Étude 4 Étude 5
Méthodologie Études en double insu, randomisées, multicentriques
Lieu d’étude États-Unis États-Unis États-Unis États-Unis Etats-
Unis—Canada
23 centres 36 centres 40 centres 57 centres
Diagnostic patients Schizophrénie Schizophrénie Schizophrénie Schizophrénie Schizophrénie
Trouble
schizoaffectifa
Trouble
schizoaffectifa
Trouble
schizoaffectifa
Durée de l’étude 4 semaines 4 semaines 4 semaines 4 semaines 6 semaines
Dosages/j Augmentation
progressive
Fixe Fixe Fixe Fixe
Total patients 103 307 414 404 420
Randomisation Aripiprazole Aripiprazole Aripiprazole Aripiprazole Aripiprazole
5—30 mg/j— n= 34 2 mg/jb—n=59
10 mg/jb—n=60
30 mg/jb—n=61
15 mg/j—n= 102
30 mg/j—n= 102
20 mg/j—n= 101
30 mg/j—n= 101
10 mg/j—n= 106
15 mg/j—n= 106
20 mg/j—n= 100
Placebo Placebo Placebo Placebo Placebo
n=35 n=64 n= 106 n= 103 n= 108
Halopéridol Halopéridol Halopéridol Halopéridol
5—20 mg/j—n= 34 10 mg/jc—n= 63 10 mg/j—n= 104 6 mg/jd—n=99
Référence Marder et al. [25] Marder et al. [25] Kane et al. [16] Potkin et al. [30] McEvoy et al. [27]
aEnviron 30% des patients atteints de troubles schizoaffectifs (étude 3, n= 132 ; étude 4, n= 115).
bDemi-dose à J1.
cDemi-dose à J1 et J2.
d2 mg/j à J1, 4 mg/j à J2.
tif, il agit néanmoins sur les dimensions associées à certains
troubles du comportement, comme l’hostilité. L’analyse a
posteriori de Volavka et al. [34], qui incluait les données
de cinq études à court terme en double insu versus placebo
(trois d’entre elles comportaient l’halopéridol comme trai-
tement de référence), a ainsi montré qu’à quatre semaines
de traitement, la diminution du score de l’item hostilité
de la PANSS était significativement plus importante avec
l’aripiprazole que sous placebo et non-significativement dif-
férente de celle obtenue avec l’halopéridol.
Sur le plan neurologique, les études à court terme ont
mis en évidence le faible potentiel de l’aripiprazole à
induire des symptômes extrapyramidaux. En revanche, dans
l’étude de Potkin et al. [30], l’akathisie avait une incidence
d’environ deux fois plus élevée dans le groupe aripiprazole
(20 %) que dans le groupe placebo (8,7 %). Si on se réfère à
l’analyse poolée des études à court terme [25], l’incidence
de l’akathisie avec l’aripiprazole était néanmoins infé-
rieure à celle retrouvée avec l’halopéridol (respectivement,
10 et 18 %). Il est nécessaire de souligner que l’akathisie
Figure 1 Analyse poolée de cinq essais court terme contrôlés versus placebo. Effets indésirables dont l’incidence est supérieure
ou égale à 10 % et supérieure à celle du placebo [25].

86 F. Limosin et al.
est probablement l’effet secondaire neurologique des anti-
psychotiques le moins bien «circonscrit ». D’une part, en
termes d’hétérogénéité clinique : même si classiquement
le concept d’akathisie correspond à l’incapacité de rester
en place et à la nécessité de se mouvoir, il englobe des
formes cliniques variées, plus ou moins sévères, du simple
sentiment d’«inconfort musculaire »aux formes extrêmes,
agitées, avec marche incessante. En pratique clinique,
l’agitation psychomotrice et l’anxiété peuvent également
être prises à tort pour des manifestations akathisiques.
D’autre part, sur le plan pharmacologique, le mécanisme
sous-tendant l’akathisie ne semble pas être uniquement le
résultat du blocage des récepteurs dopaminergiques, mais
pourrait être lié à la stimulation de récepteurs sérotoniner-
giques, comme celle des récepteurs 5HT2A au niveau des
ganglions de la base. En cas de survenue d’akathisie, il peut
être recommandé de diminuer la posologie de l’aripiprazole
ou d’associer un traitement par benzodiazépines, voire par
bêtabloquants (par exemple : propranolol).
Dans les études à court terme, le traitement par aripi-
prazole n’était pas associé à une élévation des taux sériques
de prolactine, à l’inverse de l’halopéridol. Dans l’étude de
Potkin et al. [30], la variation moyenne des taux sériques
de prolactine était significativement supérieure par rapport
au placebo dans le groupe rispéridone (p< 0,001), mais pas
dans le groupe aripiprazole.
Sur le plan cardiovasculaire, le pourcentage de patients
traités par aripiprazole présentant un allongement signi-
ficatif de l’espace QTc à l’électrocardiogramme était
comparable à celui du groupe placebo [25].
Au total, en termes d’effets indésirables à court terme,
l’aripiprazole présente un profil de tolérance principale-
ment caractérisé par une moindre incidence de symptômes
extrapyramidaux et de somnolence en comparaison avec
l’halopéridol, ainsi qu’une absence d’augmentation du taux
sérique de prolactine par rapport au traitement par halopé-
ridol ou rispéridone.
Données d’efficacité et de tolérance à long terme
Efficacité à long terme de l’aripiprazole dans le
traitement de la schizophrénie
Cinq études à long terme ont permis d’évaluer l’efficacité
à long terme de l’aripiprazole (trois études en double insu
et deux études en ouvert). Ces études, versus placebo et
comparateurs actifs (halopéridol, olanzapine, quétiapine et
rispéridone), d’une durée de 26 à 52 semaines, ont porté
sur un total de 2685 patients, âgés de 18 à 65 ans et pré-
sentant une schizophrénie en rechute aiguë ou en phase
chronique stabilisée ayant nécessité une hospitalisation ou
pouvant être suivie en consultation externe (Tableau 2).
L’étude de Kasper et al. [18] montre l’existence d’un
délai d’échec avant rechute qui tend à être plus long avec
l’aripiprazole comparativement à l’halopéridol, lorsque la
réponse est définie par une amélioration supérieure à 30 %
à la PANSS maintenue pendant plus de 28 jours. Le délai
avant arrêt du traitement pour une raison quelconque est
significativement plus long chez les patients traités par ari-
piprazole. L’efficacité à long terme de l’aripiprazole s’avère
comparable, voire supérieure à celle de l’halopéridol avec,
en particulier, une amélioration supérieure significative des
scores de la sous-échelle des symptômes négatifs de la PANSS
et du score total de l’échelle MADRS (Montgomery—Asberg
Depression Rating Scale) par rapport à l’état initial.
L’étude de Pigott et al. [32] met en évidence, après
randomisation des patients, un délai avant rechute signifi-
cativement plus long dans le groupe traité par aripiprazole,
par rapport à celui du groupe recevant le placebo. Les taux
de rechute sont significativement plus élevés sous placebo.
L’aripiprazole apparaît significativement supérieur au pla-
cebo sur le score total de l’échelle PANSS, le score de la
sous-échelle des symptômes positifs de la PANSS, le score
total de l’échelle Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) et
sur la CGI, outils mesurant le degré sévérité de la maladie.
L’étude de McQuade et al. [26] montre une efficacité
comparable de l’aripiprazole et de l’olanzapine, tant au
niveau des scores de la PANSS, de la CGI que des taux de
répondeurs (analyse per protocole).
L’étude de Chrzanowski et al. [7] met en évidence une
amélioration comparable des scores de la PANSS dans les
groupes traités par l’aripiprazole et l’olanzapine, que ce soit
chez les patients cliniquement stabilisés à l’instauration du
traitement ou chez les patients ayant présenté une rechute
de la maladie.
L’étude de Kerwin et al. [22] aborde un aspect intéres-
sant des bénéfices attendus d’un traitement antipsychotique
au travers d’une évaluation de l’efficience s’appuyant
sur l’Investigator’s Assessment Questionnaire (IAQ) [32].
Elle montre l’existence d’une efficience supérieure de
l’aripiprazole par rapport à une stratégie de soins standard
utilisant d’autres antipsychotiques atypiques (olanzapine,
quétiapine ou rispéridone), avec une amélioration signifi-
cative du score total de l’IAQ, comparativement à sa valeur
initiale. Dans cette étude, les scores de l’échelle CGI vont
dans le sens d’une amélioration, de même que ceux éva-
luant la qualité de vie (Quality of Life Scale) dans le groupe
aripiprazole et le groupe de soins standards. Le délai avant
interruption du traitement est comparable dans les deux
groupes. Cette étude montre également qu’une plus grande
proportion de patients traités par l’aripiprazole manifeste
une préférence pour le traitement à l’étude par rapport au
traitement antérieur, comparativement aux patients traités
par un autre antipsychotique atypique.
Les études cliniques à long terme démontrent une effica-
cité au minimum comparable aux autres antipsychotiques,
que ce soit sur le maintien de la réponse au traite-
ment [18,26] ou sur le délai avant rechute [29]. Lorsqu’on
s’intéresse à la préférence au traitement exprimée par
les patients, critère d’acceptabilité et de bonne obser-
vance, la supériorité d’aripiprazole sur le groupe composé
de l’olanzapine, la quétiapine et la rispéridone est aussi
démontrée [22].
Tolérance à long terme de l’aripiprazole
La tolérance extrapyramidale de l’aripiprazole s’avère supé-
rieure à celle de l’halopéridol dans l’étude de Kasper et
al. [18] et comparable à celle du placebo dans l’étude de
Pigott et al. [29]. Il n’existe pas de différence significa-
tive avec l’olanzapine tant dans l’étude de McQuade et al.
[26] que dans l’étude de Chrzanowski et al. [7]. L’incidence
des effets extrapyramidaux est en revanche supérieure avec
l’aripiprazole (versus autres atypiques) dans l’étude de Ker-
win et al. [22].