Avancées et recherches REVUE DE PRESSE dans le cerveau d’enfants

L’Encéphale (2008) 34, 2-7
REVUE DE PRESSE
Chefs de rubrique : D. Gourion
Ph. Gorwood
Avancées et recherches
D. Gourion (1)
Ce que le visage de l’autre active
dans le cerveau d’enfants
et d’adolescents vulnérables
face à la dépression : le modèle
d’hyper-réactivité émotionnelle.
Amygdala and Nucleus Accumbens Acti-
vation to Emotional Facial Expressions in
Children and Adolescents at Risk for Major
Depression.
Monk et al., Am J Psychiatry 2008 ; 165 :
90–98.
INTRODUCTION
Les enfants de parents déprimés sont
plus vulnérables face au risque de
dépression. L’hypothèse d’une trans-
mission génétique du support de vulné-
rabilité est clairement admise mais on
ignore de quelle façon elle influence le
fonctionnement neurobiologique de ces
enfants. L’environnement affectif pré-
coce – au-delà de toute composante
génétique, joue également un rôle
fondamental –.
Les auteurs se sont basés sur les don-
nées disponibles chez l’adulte déprimé,
qui montrent l’existence d’une hyper-
réactivité émotionnelle qui se traduit, en
imagerie cérébrale, par une hyper-activa-
tion, un « flash », au niveau du système
limbique (amygdale et noyau accumbens)
lors de l’induction d’émotions négatives,
par exemple lors de la présentation au
sujet de visages tristes ou effrayés.
L’hypothèse était que cette hyper-
réactivité émotionnelle liée aux structures
méso-limbiques pourrait s’observer pré-
cocément chez des enfants vulnérables,
bien avant l’entrée dans la psychopatho-
logie dépressive.
MÉTHODE
39 jeunes, dont 17 enfants de parents
déprimés et 22 enfants de parents non
déprimés ont été inclus. Une imagerie
cérébrale fonctionnelle en IRM était
réalisée durant une tâche qui consistait,
pour ces enfants, à regarder des visages
dont l’expression émotionnelle variait en
intensité.
RÉSULTATS
Les enfants de parents déprimés pré-
sentaient une hyper-réactivité amygda-
lienne et du noyau accumbens lorsqu’on
leur présentaient des visages effrayés. À
l’inverse, ils montraient une moins bonne
activation que les autres enfants lorsqu’on
leur présentait des visages joyeux.
CONCLUSION
L’hyper-réactivité émotionnelle liée à
une mauvaise régulation des structures
mésolimbiques pourrait donc constituer
le support de la vulnérabilité face à la
dépression, et ce, avant toute manifes-
tation psychopathologique dépressive.
COMMENTAIRE
Deux limites dans cette étude passion-
nante : l’absence de visages tristes présen-
tés aux enfants, et l’existence chez certains
enfants d’antécédents de troubles anxieux.
Cependant, si ces résultats méritent d’être
confirmés, ils ouvrent des perspectives
physiopathologiques saisissantes : identi-
fication des circuits cérébraux liés à la vul-
nérabilité dépressive, et peut-être demain,
nouvelles pistes préventives de la dépres-
sion chez les jeunes à risque.
(1) CH Sainte-Anne, Paris.

Revue de presse 3
La méningite infantile augmente
t’elle le risque de schizophrénie
à l’âge adulte ?
Une étude sur une cohorte
de un million de Suédois.
Infections in the CNS During Childhood and
the Risk of Subsequent Psychotic Illness :
A Cohort Study of More Than One Million
Swedish Subjects.
Dalman et al., Am J Psychiatry 2008 ; 165 :
59–65.
INTRODUCTION
L’hypothèse neurodéveloppemen-
tale de la schizophrénie, née dans les
années 1970, est en partie basée sur
l’existence d’un lien entre affections pré-
natales et la maladie. Ce facteur de risque
a donné lieu à l’hypothèse virale ou d’une
agression précoce du SNC du fœtus. Par
contre, le lien entre infections du SNC
plus tardives, durant l’enfance et schi-
zophrénie à l’âge adulte demeure
méconnu.
MÉTHODE
La Suède dispose de registres natio-
naux de santé dont elle peut disposer
pour la recherche. Cela permet la mise
en œuvre d’études sur des cohortes pha-
raoniques de plusieurs centaines de mil-
liers d’individus. Dans la présente étude,
les auteurs ont collecté des données sur
1,2 millions d’enfants suédois nés entre
1973 et 1985. Ils ont croisés les données
portant sur l’admission hospitalière pour
une infection du SNC (méningites et
encéphalites virales et bactériennes)
entre 0 et 12 ans (N = 2 435 infections
bactériennes et N = 6 550 infections vira-
les) et hospitalisations pour psychoses
non affectives (principalement la schi-
zophrénie) à partir de l’âge de 14 ans (N
= 2 269).
RÉSULTATS
Il existait une association significative
entre infection du SNC durant l’enfance
et risque de psychose non-affective à
l’âge adulte. Le risque relatif global était
de 1,5 (1.0-2.4) pour les affections vira-
les, à la limite de la significativité. Ce ris-
que était encore plus élevé chez les fem-
mes (R.R = 2,3). Les infections les plus
fortement prédisposantes étaient liées au
cytomégalovirus et au virus des oreillons.
Par contre, les méningites et encéphali-
tes bactériennes n’entraînaient pas de
sur-risque dans cette population. Ces
résultats étaient ajustés sur la psychose
parentale, l’urbanicité, la saison de nais-
sance. L’âge de l’infection ne modifiait
pas le risque (âge moyen = 6 ans).
L’hypothèse cholinergique
de la schizophrénie :
une piste thérapeutique avec
la galantamine ?
Galantamine for the Treatment of Cognitive
Impairments in People With Schizophrenia.
Buchanan et al., Am J Psychiatry 2008 ;
165 : 82–89.
CONTEXTE
De nombreux auteurs pensent
aujourd’hui que la schizophrénie est avant
tout une maladie de la cognition. Cette
hypothèse n’est pas nouvelle, puisque
Bleuler le premier faisait l’hypothèse que
le « relâchement associatif » est l’anoma-
lie primaire dont découlent tous les autres
symptômes schizophréniques. La termi-
nologie des spécialistes de la cognition a
changé, mais l’idée reste la même : les
patients schizophrènes présentent tous,
peu ou prou, des déficits attentionnels,
mnésiques et des altérations des fonc-
tions exécutives de haut niveau. Par
ailleurs, la majorité des patients schizoph-
rènes fument, sans doute – en partie du
moins – pour stimuler les voies choliner-
giques préfrontales déficitaires via l’acti-
vation des récepteurs nicotiniques.
L’avènement des antipsychotiques
atypiques a permis un gain considérable
par rapport aux neuroleptiques
d’ancienne génération : ils n’aggravent
pas – en tout cas beaucoup moins – les
fonctions cognitives. Il n’existe cepen-
dant pas de rationnel scientifique solide
pour montrer qu’ils les améliorent réelle-
ment. Du reste, les patients même bien
stabilisés par ces nouvelles molécules,
continuent souvent de souffrir de déficits
cognitifs plus ou moins marqués. Par
ailleurs, l’imagerie cérébrale a montré
l’existence d’une diminution des récep-
teurs muscariniques dans le cortex, le
thalamus et les ganglions de la base de
patients schizophrènes.
L’idée centrale de la présente étude
est de tenter de montrer qu’un inhibiteur
de l’acétylcholinestérase, la galantamine,
molécule largement utilisée dans les
démences neurodégénératives de type
Alzheimer, est susceptible d’améliorer le
déficit cognitif des patients schizophrè-
nes. Par ailleurs, la galantamine, outre
l’inhibition de l’enzyme qui détruit l’acé-
tylcholine, présente un agonisme partiel
pour les récepteurs alpha-4 béta-2 et
alpha-7 nicotiniques.
MÉTHODE
86 sujets schizophrènes ont été ran-
domisés dans un protocole double-aveu-
gle sur douze semaines, comparant l’effet
de la galantamine (24 mg/j) à celui du pla-
cebo. Des mesures neuropsychologi-
ques de l’attention, de la fluence motrice
et des mémoires visuelles, verbales et de
travail ont été réalisées. Ces patients
étaient stables sur le plan clinique et
devaient présenter un score de déficit
cognitif minimal objectivé par une note
inférieure à 90 sur une batterie standardi-
sée (repeatable battery for the assess-
ment of neurosychological status de Gold
et Buchanan) dont le score moyen est
100 (SD = 15). Les sujets gardaient leur
traitement antipsychotique antérieur.
RÉSULTATS
Les sujets montraient une améliora-
tion numérique de leur score total à la bat-
COMMENTAIRE
Ainsi, même si le « schizocoque » n’existe
pas, certaines infections virales particuliè-
rement agressives sur le SNC de l’enfant
pourraient augmenter – quoi que très
modérément – le risque de schizophrénie
plus tard.
La particularité du virus des oreillons est
de coloniser les parois ventriculaires du
SNC et de proliférer dans les cellules
épendymaires. Les formes les plus neu-
rovirulentes pouvant même entraîner une
hydrocéphalie.

4P. Gorwood
terie cognitive, mais cette amélioration
n’était pas significative après l’applica-
tion des corrections de Bonferroni.
Par contre, certains tests étaient
significativement améliorés par la
galantamine : le WAIS III digit symbol (qui
évalue la rapidité exécutive) ainsi que des
mesures de mémoire verbale.
Plus bizarrement, les sujets sous
galantamine présentaient un moins bon
score à l’échelle GDS de distractibilité
que les sujets sous placebo.
En ce qui concerne les mesures de
psychopathologie (BPRS et SANS), les
deux groupes étaient comparables (pas
de différence significative à la 12e
semaine). Par contre, le sous-score
d’alogie de la SANS était amélioré dans
le groupe galantamine.
CONCLUSION
Il n’existe pas de bénéfice majeur à
l’adjonction de galantamine sur les fonc-
tions cognitives. Cependant, la galanta-
mine semble améliorer spécifiquement
certains sous-tests cognitifs (mémoire
verbale et rapidité exécutive). Par contre,
elle semble aggraver le déficit attentionnel.
Clinique et thérapeutique
Ph. Gorwood (1)
Garder ou arrêter
les thymorégulateurs en cas
de grossesse dans le trouble
bipolaire ?
Risk of recurrence in women with bipolar
disorder during pregnancy : prospective
study of mood stabilizer discontinuation.
Am J Psychiatry. 2007 Dec ; 164 (12) :
1817-24.
Viguera AC, Whitfield T, Baldessarini RJ,
Newport DJ, Stowe Z, Reminick A, Zurick
A, Cohen LS.
CONTEXTE
Que ce soit pour des raisons médico-
légales du prescripteur, ou d’inquiétu-
des « pharmacophobes » du patient,
l’interruption des thymorégulateurs lors
d’une grossesse déclarée chez une
patiente qui souffre de trouble bipolaire
est souvent observée. Une idée aussi
largement répandue est que la gros-
sesse est protectrice, et donc que les
rechutes thymiques y sont moins sou-
vent observées. Faire le point sur cette
question est complexe, du fait du man-
que d’études. Celles-ci sont essentielle-
ment rétrospectives, mais les plus
récentes seraient plutôt en défaveur
d’une telle hypothèse de protection hor-
monale, avec des fréquences de rechute
pendant la grossesse allant jusqu’à
50 %. Viguera (1) propose une des
toutes premières études prospectives,
qui reste bien sur observationnelle pour
des raisons de prudence médico-légale
assez compréhensible.
p = 0,66 (ajusté après corrections de Bonferroni)
p = 0,02 (ajusté après corrections de Bonferroni)
COMMENTAIRE
Seul un sous-groupe de patients schi-
zophrènes pourrait bénéficier de l’adjonc-
tion de la galantamine : ceux qui présen-
tent une lenteur exécutive importante,
associée à une chute de la mémoire ver-
bale, mais qui en revanche n’ont pas de
trouble attentionnel majeur. Cela limite
considérablement l’intérêt de cette molé-
cule, et confirme les données relatives au
donézépil qui montrent également
l’absence de bénéfice réel.
Il n’existe donc toujours pas de solution
pharmacologique efficace face au déficit
cognitif résiduel des patients schizophrè-
nes équilibrés par un antipsychotique.
D’autres pistes méritent donc d’être
explorées en termes de recherche,
comme l’utilisation d’agonistes nicotini-
ques puissants ou bien l’utilisation du
chlorhydrate de mémantine, autre molé-
cule utilisée dans les démences et qui pré-
sente un agonisme partiel pour les récep-
teurs glutamatergiques. En attendant, les
patients continuent de fumer et de souffrir
de leurs déficits cognitifs…
(1) Hôpital Louis Mourier, Colombes.

Revue de presse 5
MÉTHODE
89 femmes (1) souffrant de trouble
bipolaire, (2) ayant une grossesse décla-
rée (au maximum de 6 mois) et (3) con-
sultant pour avis un centre spécialisé
(menant l’étude) ont été recrutées, et
suivies pendant un an. Le centre expert
s’est contenté d’évaluer l’état thymique
pendant la durée de la grossesse et au
décours, et de noter toutes modifications
des psychotropes prescrits.
RÉSULTATS
Pour un tiers de l’échantillon seule-
ment, le prescripteur n’a pas interrompu
le thymorégulateur (lithium ou anticonvul-
sivant). Ces sujets avaient moins d’anti-
dépresseurs mais plus d’antipsychoti-
ques, avaient plus souvent un trouble
bipolaire de type I, plus souvent du lithium
comme thymorégulateur et avaient eu
plus souvent des symptômes psychoti-
ques. Les deux groupes ne sont donc
pas comparables, ce qui est attendu
dans une étude observationnelle.
Les deux stratégies (maintenir ou inter-
rompre le thymorégulateur) n’ont pas du
tout le même impact sur la grossesse
(tableau ci-contre), avec deux fois plus de
rechutes chez les sujets ayant interrompu
leur traitement. Ces rechutes sont essen-
tiellement dépressives ou mixtes, seules les
hypomanies sont, de manière surprenante,
plus fréquentes chez les sujets ayant
conservé leur thymorégulateur.
Cet excès de rechute est observé de
manière identique durant les trois trimes-
tres de la grossesse, sont plus précoces
chez ceux qui interrompent leur traite-
ment, avec un total de sujets en rémission
durant la grossesse beaucoup plus faible
(14 % versus 63 %). Les risques de
rechutes sont d’autant plus importants
que l’interruption du thymorégulateur a
été brutale (en moins de deux semaines).
Dans une analyse multivariée qui cher-
chait à maîtriser les nombreux facteurs
confondants, seule la présence d’antidé-
presseurs et l’arrêt des thymorégulateurs
étaient prédictifs de la rechute.
CONCLUSIONS
La grossesse n’est pas protectrice du
risque de rechutes chez les sujets souf-
frant de trouble bipolaire (70 % de rechu-
tes ici), et la prudence qui amène une
majorité des psychiatres à interrompre
l’antipsychotique pendant la grossesse
ne peut se justifier par une absence
d’impact explicite de cet arrêt sur le ris-
que de rechute durant la grossesse.
Un traitement spécifique
pour les troubles cognitifs
dans la schizophrénie
A review of the effects of modafinil on cognition
in schizophrenia.
Schizophr Bull. 2007 Nov ; 33 (6) : 1298-306.
Morein-Zamir S, Turner DC, Sahakian BJ.
CONTEXTE
Le FDA a modifié ses possibilités de
mise sur le marché pour la schizophrénie,
acceptant dorénavant des indications
Morbidity during pregnancy versus teatment status
Variable All subjects (N = 89) Subjects who maintained
treatment (N = 27)
Subjects who discontinued
treatment (N = 62)
N%N%N%
Risk of at least one recurrencea63/89 70.8 10/27 37.0 53/62 85.5
First recurrence risk by trimester
First 42/89 47.2 6/27 22.2 36/62 58.1
Second 15/47 31.9 3/21 14.3 12/26 46.2
Third 6/32 18.8 1/18 5.6 5/14 35.7
Recurrence polarity (all recurrences)b
Depression 34/89 38.2 5/27 18.5 29/62 46.8
Mixed state 26/89 29.2 0/27 0.0 26/62 41.9
Hypomania 15/89 16.8 7/27 25.9 8/62 12.9
Mania 6/89 6.7 2/27 7.4 4/62 6.5
Percent of pergnancy weeks ill Mean SD Mean SD Mean SD
All casesc32.8 31.5 8.8 21.3 43.3 29.6
Stable subjects (%)d26/89 29.2 17/27 63.0 9/62 14.5
FIG. 1. — Kaplan-Meier survival functions
for pregnant patients with bipolar disorder
who maintained or discontinued treatmenta
COMMENTAIRE
Si l’on ne peut concevoir que le choix de
maintenir ou de continuer un thymorégula-
teur durant la grossesse soit indépendant
du type de trouble bipolaire dont il s’agit,
cette étude n’en reste pas moins très éclai-
rante sur l’importance des rechutes thymi-
ques (essentiellement dépressives) durant
la grossesse qui ne doit définitivement plus
être considérée comme une période
d’accalmie dans le trouble bipolaire. Qui
plus est, si le choix de maintenir ou non un
thymorégulateur reste de la décision de la
patiente (bien informée) d’abord, et du
prescripteur ensuite, les données purement
cliniques sont en faveur de son maintien.

6P. Gorwood
dans des domaines spécifiques, sans
forcément avoir d’impact sur la maladie
elle-même. C’est une mini-révolution, pro-
bablement non indépendante du dévelop-
pement de l’efficacité des tri-thérapies
dans le SIDA, qui laisse entrevoir des
traitements spécifiques développés pour
améliorer les fonctions cognitives de la
schizophrénie. Pour plusieurs traitements,
une certaine efficacité a été démontrée,
les résultats les plus détaillés concernant
probablement le Modafinil, traitement
dont l’indication porte normalement
sur la narcolepsie, psychostimulant non
amphétaminique de mécanisme d’action
mal connu (agissant vraisemblablement
comme agoniste hypocrétine/orexine
avec des effets excitateurs sur les neuro-
nes adrénergiques du locus coeruleus).
MÉTHODE
Morein-Zamir a fait une revue de la
littérature exhaustive et de qualité sur
l’impact du Modafinil dans les troubles
cognitifs de la schizophrénie. Sans éviter
l’éternel « d’autres études sont nécessai-
res », les auteurs nous font part de trois
études sponsorisées par le NIMH dépo-
sées sur le site maintenant célèbre du
www.ClinicalTrial.Gov. Toute étude con-
trôlée doit en effet y être décrite avant
l’inclusion du premier patient, avec les
hypothèses et le plan d’analyse. Cette
stratégie a trois avantages majeurs. Tout
d’abord, les études négatives ne peuvent
plus être « oubliées ». Ensuite, les résul-
tats post-hoc ne peuvent plus être con-
fondus avec la vérification des hypothè-
ses initiales. Enfin, le public (donc nous) a
un accès systématique et exhaustif à tou-
tes les études en cours, ce qui est extrê-
mement intéressant à plusieurs égards.
RÉSULTATS
Tout d’abord le Modafinil a une effi-
cacité sur les fonctions cognitives qui
n’est pas spécifique de la schizophrénie,
puisque ce traitement est déjà utilisé
dans l’hyper-activité avec déficit de
l’attention, et même dans les dépres-
sions résistantes. Dans la schizophrénie,
il semble que l’amélioration obtenue con-
cerne surtout les tâches exécutives et les
capacités attentionnelles. Le plus sou-
vent ce traitement était proposé en asso-
ciation (add-on) avec un antipsychotique,
et les quelques études contrôlées (voir
tableau ci-contre pour exemple) mon-
trent bien un avantage explicite sur les
fonctions cognitives.
Les inquiétudes compréhensibles sur
la tolérance et les risques de rebond hal-
lucinatoire liées à tous psychostimulants
sont en partie rassurées du fait de la
rareté des effets indésirables (céphalées,
insomnie, bouche sèche), et surtout de
l’augmentation moindre (mais non nulle)
des résurgences délirantes (par rapport
aux amphétamines). Il semble que les
sujets qui bénéficieraient le plus de ce
Characteristics, baseline measures, and treatment response of 67 outpatients with
schizophrenia receiving selegiline or placebo augmentation of antipsychotic medication
Characteristic
Selegiline
(N = 33)
Placebo
(N = 34) Analysis
Mean SD Mean SD zbp
Symptom ratingsa
SANS
Affective flattening 1.15 0.25
Baseline 3.48 1.03 3.53 0.71
Endpoint 2.78 1.14 3.00 1.10
Avolition-apathy 2.63 0.009
Baseline 3.64 0.74 3.68 0.68
Endpoint 2.82 1.04 3.15 0.96
Alogia 0.20 0.84
Baseline 2.94 1.29 2.79 1.09
Endpoint 2.06 1.22 2.29 1.27
Anhedonia 2.15 < 0.04
Baseline 3.85 0.57 3.85 0.66
Endpoint 3.33 0.82 3.56 0.99
Attention 0.74 0.46
Baseline 2.48 1.39 2.38 1.16
Endpoint 1.79 1.32 1.85 1.26
Total 1.98 < 0.05
Baseline 16.40 3.69 16.20 3.15
Endpoint 12.80 3.71 13.90 4.15
Brief psychiatric rating scale
Thought disturbance 0.05 0.96
Baseline 7.27 3.25 7.26 3.32
Endpoint 6.94 2.90 7.06 2.90
Total score 2.47 < 0.02
Baseline 41.40 9.70 40.80 10.1
Endpoint 37.20 8.80 40.40 10.4
Clinical Global Impression (CGI)
Severity scale
Baseline 4.48 0.91 4.34 0.94
Endpoint 4.42 0.94 4.47 0.86
Improvement scale at endpointc3.30 1.33 3.76 1.13 3.71 < 0.001
Simpson-angus rating scale total 1.00 0.32
Baseline 3.79 2.83 3.47 2.42
Endpoint 2.91 3.20 2.91 2.85
Hamilton depression rating scale total 1.86 < 0.07
Baseline 15.60 6.89 18.30 7.38
Endpoint 13.10 6.36 16.60 8.13