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Récidive de la néphropathie
initiale après transplantation
rénale sur le greffon
Dossier thématique
Récidive de l’oxalose
après transplantation rénale
Post-transplant recurrence of primary hyperoxaluria type 1
Pierre Cochat*,**, Justine Bacchetta*, Anne-Laure Leclerc*
après transplantation rénale, avec un délai très variable, car elle ne
remplace que l’organe cible. Il est donc indispensable d’envisager
une transplantation combinée hépatique et rénale (simultanée
ou séquentielle) dans la plupart des cas, sauf peut-être lorsqu’il
existe une sensibilité documentée à la pyridoxine et une mutation
réputée sensible. En effet, seules l’hépatectomie du foie propre et
la greffe orthotopique du foie restaurent les fonctions de l’organe
source. La recherche actuelle s’oriente vers une alternative à la
greffe d’organes, encore illusoire.
Summary
Résumé
»»La récidive de l’hyperoxalurie primitive de type 1 est constante
Mots-clés : Hyperoxalurie primitive de type 1 – Récidive après transplantation – Transplantation combinée hépatique et rénale.
L
* Service de néphrologie,
rhumatologie et dermatologie pédiatriques,
hôpital Femme-MèreEnfant, Hospices civils
de Lyon, Bron.
** Centre de référence
des maladies rénales
rares Néphrogones,
IBCP-FRE 3310,
CNRS ; université ClaudeBernard Lyon-I.
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e terme “oxalose” désigne l’atteinte systémique
presque constante dans l’évolution des hyper­
oxaluries primitives, et c’est dans cette situation
que la greffe d’organes trouve sa place (1). En France, la
plupart des patients traités présentent une hyperoxalurie primitive de type 1 (HP1), mais, dans environ 10 %
des cas, il s’agit de types 2, 3 ou autres, indéterminés,
qui ne seront pas abordés ici, notamment du fait de
données trop anecdotiques en termes de transplantation d’organes.
L’HP1 est une affection de transmission récessive autosomique qui concerne 1 naissance vivante sur 120 000
en Europe occidentale. Elle est la conséquence du
déficit d’une enzyme normalement produite au niveau
des peroxysomes hépatocytaires, l’alanine glyoxylate
amino­transférase (AGT), dont la coenzyme est le phosphate de pyridoxine (vitamine B6). Les mutations du
gène AGXT sont nombreuses et généralement privées,
mais il existe plusieurs relations génotype-phénotype,
de sorte que la maladie s’exprime soit parce que la
production d’AGT par le peroxysome est déficiente
ou absente (déficit quantitatif ), soit parce qu’elle est
Primary hyperoxaluria always leads to recurrence after
renal transplantation, within a variable interval of time.
Most patients should therefore receive a (simultaneous or
sequential) combined liver-kidney transplantation, except
maybe in selected subjects with evidence of pyridoxin
responsiveness and appropriate genotype. Indeed, native liver
hepatectomy followed by orthotopic liver transplantation is
the only option to provide adequate enzyme source. Current
research relies on alternatives to organ transplantation that
cannot yet be considered in humans.
Keywords: Primary hyperoxaluria type 1 – Post-transplant
recurrence – Combined liver-kidney transplantation.
délocalisée dans la mitochondrie, ce qui rend l’AGT
inefficace (déficit fonctionnel), les déficits quantitatifs
étant généralement plus graves que les déficits fonctionnels (2). Ce déficit aboutit dans tous les cas à une
production massive d’oxalate, qui a d’abord des effets
sur le rein et les voies urinaires, puis sur l’ensemble
de l’organisme lorsque l’élimination de l’oxalate rénal
devient inférieure à sa production hépatique. Outre
les répercussions sur la qualité de vie, la mortalité
des patients atteints d’insuffisance rénale chronique
terminale (IRCT) est 3 fois plus élevée lorsque cette
dernière est due à une HP1 (3).
La récidive de la maladie sur le greffon rénal est fréquente et peut survenir dans 2 situations distinctes :
✓✓ en cas de greffe rénale isolée lorsque la source de
la production (foie) n’a pas été retirée ;
✓✓ lorsque l’accumulation systémique entraîne un
relargage d’oxalate avec dépôts dans le greffon rénal,
même en cas de greffe combinée hépatique et rénale (4).
Par ailleurs, la récidive sur un greffon rénal reste, de
nos jours, un mode de révélation de l’HP1 dans 10 %
des cas (2, 5, 6).
Le Courrier de la Transplantation - Vol. XII - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2012
Récidive de l’oxalose
Une fois l’HP1 confirmée par biologie moléculaire,
la stratégie de transplantation est dictée par le stade
de la maladie rénale chronique (MRC) et par l’évaluation du stock systémique d’oxalate qui s’ensuit,
estimé par la mesure répétée de la filtration glomérulaire (FG), de l’oxalémie et de l’atteinte systémique
(fond d’œil, imagerie et histomorphométrie osseuse).
Cette atteinte systémique, grossièrement corrélée
au temps passé au-delà des stades 3 et 4 de la MRC,
conditionne la morbidité et la mortalité ; idéalement,
toute transplantation doit donc être une démarche
précoce, dès que la FG est inférieure à 40 à 30 ml/
mn/1,73 m2 (7).
Transplantation rénale :
une option à abandonner ?
La transplantation rénale permet une élimination efficace de l’oxalate soluble ; cependant, le greffon doit
alors faire face non seulement à la production hépatique d’oxalate soluble mais aussi à la part d’oxalate
tissulaire libérée dans le plasma. Il s’ensuit une récidive
des dépôts d’oxalate de calcium dans le greffon rénal
dans 100 % des cas et une pérennisation de la surcharge
tissulaire. Ainsi, la survie du greffon rénal en l’absence
de transplantation hépatique est de 46 % à 1 an, 28 %
à 3 ans et 14 % à 5 ans (3). La transplantation rénale
isolée est donc a priori contre-indiquée en raison du
risque de récidive rénale et de l’absence d’efficacité sur
l’atteinte systémique (8).
Chez certains patients porteurs de la mutation
Gly170Arg ou Phe152Ile, il existe un degré variable
mais certain de sensibilité à la pyridoxine ; celle-ci
doit donc être systématiquement testée et validée, et
peut alors conduire à envisager une transplantation
rénale isolée associée à un traitement ininterrompu
par pyridoxine (2). Toutefois, cette stratégie n’est pas
appliquée dans les centres experts et n’est concevable
qu’en cas de réponse totale à la pyridoxine (4).
Dans les pays en développement, la transplantation rénale isolée est proposée soit en l’absence de
diagnostic précis, soit dans l’attente d’une transplantation combinée hépatique et rénale dans un
autre pays, soit, malheureusement, comme seule
alternative à la dialyse. Les échecs sont nombreux,
d’autant que les mutations associées à la sensibilité à
la pyridoxine sont peu fréquentes dans ces pays. Cela
pose d’importants problèmes éthiques et, parfois, de
santé publique (5). Ce constat permet d’insister sur la
nécessité d’entreprendre un traitement conservateur
(hydratation, citrate, pyridoxine) précoce et agressif,
mais aussi sur le fait qu’il est légitime de s’abstenir
de tout acharnement thérapeutique en l’absence de
ressources adaptées, notamment dans les formes
sévères d’oxalose infantile.
Argumentaire pour la transplantation
hépatique
Dans la mesure où la production d’oxalate est strictement limitée aux peroxysomes hépatocytaires, unique
site de détoxification du glyoxylate, seule l’hépatectomie permet de contrôler la situation métabolique.
Cette production est si importante que les tentatives de
remplacement enzymatique sont actuellement toutes
vouées à l’échec tant que le foie natif est présent ; certains espoirs sont néanmoins permis avec la greffe
d’hépatocytes (9, 10).
La transplantation hépatique orthotopique représente
donc une forme d’enzymothérapie substitutive en
apportant l’enzyme manquante au bon endroit, tant en
ce qui concerne l’organe (foie) que la cellule (hépato­
cyte) ou la structure intracellulaire (peroxysome).
L’objectif de la transplantation d’organes dans l’HP1
est donc de transformer un bilan d’oxalate inexorablement positif en un bilan progressivement négatif,
en interrompant la production hépatique (transplantation hépatique) et en restaurant l’épuration rénale
(transplantation rénale).
De manière anecdotique, l’utilisation du foie d’un “receveur-donneur” atteint d’HP1 dans le cadre d’une greffe
domino s’est soldée par une insuffisance rénale rapide
du fait de la précipitation massive d’oxalate dans le rein
propre du receveur non atteint d’HP1 (11).
Transplantation combinée hépatique
et rénale
L’HP1 représente actuellement la principale indication de transplantation combinée hépatique
et rénale (12, 13). Les résultats sont globalement
encourageants, tant chez l’enfant que chez l’adulte,
avec une survie des patients de 86 % à 1 an, 79 % à
3 ans et 76 % à 5 ans ; quant à la survie rénale, elle
est respectivement de 82, 79 et 76 % (3). Toutefois, la
transplantation combinée chez des patients en IRCT
avec thésaurismose significative expose au risque de
compromettre la fonction et la survie du greffon rénal
soumis à une élimination massive et brutale d’oxalate
dès le déclampage vasculaire (oxalate soluble circulant + oxalate libéré des tissus). Cette stratégie doit
donc être considérée et préparée relativement tôt
dans l’évolution de l’insuffisance rénale, afin de limiter
justement un stockage excessif (8). La transplantation
Le Courrier de la Transplantation - Vol. XII - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2012
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Dossier thématique
combinée peut être réalisée en un seul temps (foie et
rein) ou de manière séquentielle (foie puis rein ; mais
pas l’inverse).
Transplantation préemptive isolée du foie
Théoriquement, il est légitime de proposer une transplantation hépatique isolée lorsque la FG est encore
suffisamment bonne pour laisser espérer une stabilisation ou une amélioration après une greffe (14, 15).
Cette stratégie a été appliquée ponctuellement à des
receveurs dès le stade 3 de la MRC, avec des résultats
variables, et en tout cas suffisamment aléatoires pour
en limiter les indications. En effet, l’évolution est différente pour chaque malade, et, une fois atteint le
stade 3 de la MRC, le délai avant le stade terminal est
très variable d’un sujet à l’autre, de sorte que la transplantation hépatique peut introduire un risque vital
prématuré. Ce risque n’est pas comparable au risque
fonctionnel lié à la progression de la thésaurismose mais
impose d’éviter ou de limiter la surcharge systémique.
Les indications sont donc très limitées et doivent être
discutées par des experts (4).
En outre, il est important de rappeler que l’HP1 est
la seule maladie péroxysomale qui ne comporte pas
d’atteinte neurologique, et pour laquelle le traitement
conservateur s’est considérablement amélioré et a été
bien codifié au cours des 10 dernières années ; la notion
d’“urgence métabolique” n’intervient donc pas dans
ce cadre.
Évolution systémique
après transplantation
Après transplantation combinée hépatique et rénale,
l’oxalémie se normalise d’autant plus lentement que
le stockage tissulaire était important, nécessitant
des mois, voire des années. Le risque de néphrocalcinose et de lithiase est donc transposé au greffon
rénal. Aussi, lorsque l’exposition présumée du greffon
rénal est trop importante (oxalémie > 50 µmol/l), des
séances quotidiennes d’hémodialyse sont encore
nécessaires, à condition que les variations volémiques soient contrôlées pour ne pas provoquer,
après la transplantation, une oligurie qui pourrait
augmenter brutalement la saturation urinaire en
oxalate de calcium, et donc le risque de cristallisation. De même, l’hémodialyse après la transplantation
s’impose en cas de retard de fonction du greffon afin
de ne pas cumuler nécrose tubulaire aiguë et précipitation parenchymateuse d’oxalate de calcium.
En revanche, lorsque la diurèse est immédiate et
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Récidive de la néphropathie
initiale après transplantation
rénale sur le greffon
suffisamment abondante après la transplantation,
l’hémodialyse est inutile, et il est alors essentiel de
protéger le greffon rénal par une hydratation abondante (2 à 3 l/1,73 m2/j), des inhibiteurs de la cristallisation (citrate, 100 à 150 mg/kg/j) et, parfois, un
diurétique thiazidique en cas d’hypercalciurie (hydrochlorothiazide, 1 à 2 mg/kg/j) [8]. En revanche, il n’y a
pas lieu de poursuivre le traitement par pyridoxine,
dans la mesure où le foie a été greffé. Le suivi biologique repose alors essentiellement sur l’évolution
de l’oxalémie et du volume cristallin.
Après une transplantation combinée réussie, l’amélioration systémique peut être spectaculaire : amélioration
de l’atteinte ostéoarticulaire, de la fonction myocardique, des manifestations artéritiques et, surtout, de
la qualité de vie globale.
Quelle stratégie de transplantation
proposer en 2012 ?
Plusieurs cas de figure peuvent être envisagés (8, 14).
✓✓ Chez les patients dont la FG est supérieure à 30 à
40 ml/mn pour 1,73 m2 et pour lesquels une indication
de transplantation hépatique isolée pourrait être discutée, il semble préférable d’attendre que la FG diminue
davantage afin de proposer une transplantation combinée hépatique et rénale en un temps.
✓✓ Chez les patients suivis régulièrement et dont la
FG diminue progressivement, une transplantation
combinée hépatique et rénale en un temps doit
être considérée au stade 3b de la MRC et réalisée
idéalement au stade 4, avant le stade terminal, pour
éviter une transplantation à un stade trop avancé.
Il s’agit alors généralement d’un donneur décédé
unique, ce qui constitue un avantage immunologique
et logistique.
✓✓ Chez les patients ayant atteint le stade d’IRCT et
traités par dialyse, l’épuration doit tout d’abord être
optimisée (hémodialyse quotidienne ± dialyse péritonéale) avant d’envisager une transplantation combinée
hépatique et rénale. Toutefois, à ce stade, la transplantation peut être envisagée en 3 temps :
• transplantation hépatique ;
• période d’épuration optimale afin de stabiliser l’oxalémie en dessous de 50 µmol/l ;
• transplantation rénale.
Cette séquence pose problème sur le plan logistique,
mais est rationnelle du point de vue biochimique.
Cela concerne notamment les jeunes enfants qui présentent une forme infantile sévère. Le recours à un
donneur vivant n’est pas exclu dans ce contexte de
transplantation en 2 temps, soit pour un seul organe,
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Récidive de l’oxalose
soit pour les 2 organes (16) ; le donneur vivant apparenté
peut être hétérozygote pour PH1 et paucisymptomatique, ce qui nécessite une évaluation minutieuse et
spécifique avant la greffe. Si la transplantation combinée hépatique et rénale est réalisée en un seul temps,
l’épuration de l’oxalate doit être impérativement assurée
efficacement par le greffon ou, à défaut, par une hémodialyse périopératoire.
Le choix de la stratégie dépend évidemment des
moyens disponibles et de l’expérience de l’équipe,
mais tout doit être fait pour que le temps passé
au-delà du stade 3 de la MRC soit le plus bref possible.
La lourdeur de la prise en charge impose un accompagnement du patient dès le moment du diagnostic,
afin de lui permettre de comprendre au mieux sa
maladie pour qu’il puisse en saisir les risques et les
enjeux thérapeutiques.
Conclusion
Le problème de la récidive de la maladie initiale après
une transplantation d’organes pour oxalose ne devrait
plus concerner la transplantation rénale isolée, car les
indications en sont devenues confidentielles. Toutefois,
l’absence de diagnostic précis avant une transplantation rénale de novo expose encore au risque de ne
diagnostiquer une HP1 qu’après récidive et perte du
greffon. Dès lors que la transplantation hépatique
est envisagée, toutes les mesures diagnostiques et
thérapeutiques doivent être prises pour éviter – ou,
au moins, limiter – les dépôts rénaux d’oxalate issus du
relargage systémique, ce qui pose le problème d’une
priorité spécifique sur liste d’attente. Le recours à des
thérapeutiques substitutives permettant d’eviter ou de
différer la greffe d’organes est séduisant mais relève
encore du domaine de la recherche.
■
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