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L’Encéphale (2010) 36, 77—81
Disponible en ligne sur www.sciencedirect.com
journal homepage: www.em-consulte.com/produit/ENCEP
THÉRAPEUTIQUE
Intérêt des anticholinestérasiques dans les
dépressions du sujet âgé
Cholinesterase inhibitors and depression in the elderly
G. Amara , W. Saada , S. Ben Nasr , B. Ben Hadj Ali ∗
Service de psychiatrie, CHU Farhat Hached, faculté de médecine Ibn Jazzar,
université de Sousse, avenue Ibn Jazzar, 4000 Sousse, Tunisie
Reçu le 23 septembre 2008 ; accepté le 3 février 2009
Disponible sur Internet le 31 août 2009
MOTS CLÉS
Dépression ;
Sujet âgé ;
Altération cognitive ;
Anticholinestérasiques ;
Traitement
∗
Résumé La dépression du sujet âgé est caractérisée par l’association fréquente de symptômes
non typiques et peu sensibles aux antidépresseurs, tels que le délire, l’anxiété majeure, les
troubles du comportement, les plaintes somatiques multiples ou encore l’altération des fonctions cognitives. S’il est habituel d’associer aux antidépresseurs un traitement sédatif dans
les formes anxieuses ou encore un traitement antipsychotique dans les formes délirantes, il
n’est pas encore établi de façon consensuelle le recours aux anticholinestérasiques dans les
formes associant une altération cognitive marquée. L’objectif de ce travail était de préciser, à travers une revue de la littérature et l’illustration par un cas clinique, l’intérêt des
anticholinestérasiques dans le traitement des dépressions du sujet âgé.
Observation. — Nous rapportons le cas d’un homme âgé de 68 ans qui a présenté, il y a quatre
ans, un épisode dépressif majeur avec altération cognitive. La réponse aux antidépresseurs seuls
n’était que partielle. L’association d’un anticholinestérasique a permis une rémission complète
de sa dépression et une restitution de ses capacités intellectuelles. Cette évolution favorable
est maintenue jusqu’à ce jour.
Conclusion. — Devant une dépression du sujet âgé avec altération cognitive, l’association d’un
anticholinestérasique semble être une alternative intéressante en cas de réponse partielle aux
antidépresseurs. Cependant, des essais thérapeutiques sont nécessaires, dans l’avenir, afin de
mieux préciser l’indication des anticholinestérasiques dans la dépression du sujet âgé.
© L’Encéphale, Paris, 2009.
Auteur correspondant.
Adresse e-mail : bechir [email protected] (B. Ben Hadj Ali).
0013-7006/$ — see front matter © L’Encéphale, Paris, 2009.
doi:10.1016/j.encep.2009.02.004
78
G. Amara et al.
KEYWORDS
Depression;
Elderly;
Cognitive
impairment;
Treatment;
Cholinesterase
inhibitors
Summary
Background. — Depression in the elderly is characterized by an atypical expression with delusion, major anxiety, behaviour disorders, somatic complains or cognitive impairment. These
clinical aspects are suspected to be at the origin of the poor response to antidepressants observed in these cases. It is currently indicated to add sedative medicines to antidepressants,
when a major anxiety is associated with depression, or an antipsychotic in the delusional forms
of the depression. However, it is not consensually established that cholinesterase inhibitors
can be helpful in depression with cognitive impairment. Cholinesterase inhibitors are efficient
among patients with Alzheimer disease. They improve cognitive performances and slow down
the degenerative process during the first years of treatment. Today, new findings on neurobiological mechanisms of depression involve a located degenerative process, with some similar
anomalies in the brain in both depression and pre-Alzheimer states. New therapeutic trials
have shown that cholinesterase inhibitors can be also efficient on depressed symptoms among
patients with Alzheimer disease. These evidences support the hypothesis that the association
of cholinesterase inhibitors to antidepressants can bring more benefits to depressed elderly
patients.
Aim. — Through a review of the literature and a case report, we tried to specify whether
cholinesterase inhibitors can be useful in the treatment of depression among the elderly.
Case report. — We report the case of a 68-year-old man who had presented, four years ago,
a second episode of major depression with a cognitive impairment. Treated with an antidepressant (venlafaxine), the improvement was poor with major anxiety, slow thoughts, and
an evidence of a persistent cognitive impairment. Despite normal cerebral scanning images,
we decided to add a cholinesterase inhibitor (donepezil) to the same antidepressant. With
this association, we rapidly obtained a total remission from depression with restitution of
cognitive performances. This state is still maintained until today (four years after the last
depressive episode) with no new mood relapses. Recent cerebral scanning images did not show
any degenerative process.
Conclusion. — The association of cholinesterase inhibitors and an antidepressant seems a good
alternative, when the response to antidepressant is partial in depression with cognitive impairment in the elderly. However, further therapeutic trials are still needed, to prove the usefulness
of cholinesterase inhibitors among depressed elderly patients.
© L’Encéphale, Paris, 2009.
Introduction
La dépression du sujet âgé se caractérise par une expression
clinique très variée. Cela peut être à l’origine de difficultés thérapeutiques lors de sa prise en charge [1,26].
Cette difficulté serait expliquée par l’association fréquente
de symptômes non typiques peu sensibles aux antidépresseurs, tels que le délire, l’anxiété majeure, les troubles du
comportement, les plaintes somatiques multiples ou encore
l’altération des fonctions cognitives [26].
S’il est habituel d’associer aux antidépresseurs un traitement sédatif dans les formes anxieuses ou encore un
traitement antipsychotique dans les formes délirantes [1], il
n’est pas encore établi de façon consensuelle le recours aux
anticholinestérasiques dans les dépressions avec altération
cognitive marquée.
Plusieurs arguments scientifiques peuvent aujourd’hui
plaider en faveur d’un effet bénéfique des anticholinestérasiques dans cette indication. En effet, plusieurs études
récentes ont montré l’existence d’anomalies dégénératives
cérébrales chez les déprimés [5,7,13], en particulier chez
le sujet âgé [3,22,33,35]. Par ailleurs, la dépression est de
plus en plus suspectée d’être un facteur de risque de survenue d’une maladie d’Alzheimer [25,27,31]. Enfin, certaines
études ont montré l’efficacité des anticholinestérasiques sur
les symptômes dépressifs des patients atteints de démence
[9,30,34].
L’objectif de ce travail est de préciser, à travers une
revue de la littérature et l’illustration par un cas clinique,
l’intérêt des anticholinestérasiques dans le traitement des
dépressions du sujet âgé.
Observation clinique
M. T., âgé de 68 ans, a été adressé à notre consultation par
un autre service de psychiatrie pour un suivi après une hospitalisation de deux semaines pour un deuxième épisode
dépressif majeur.
M. T. est illettré, marié et retraité depuis huit ans. Il a
présenté un premier épisode dépressif majeur à l’âge de
60 ans, traité par des antidépresseurs avec une bonne évolution. M. T. avait retrouvé une euthymie, la même énergie
d’autrefois, et il ne gardait qu’une réduction modérée de
ses activités sociales. Toutefois, sa femme rapporte qu’il a
ouvert un petit commerce avec son fils il y a trois ans dont
il assumait l’entière responsabilité jusqu’à la survenue de
l’épisode actuel.
L’examen psychiatrique de M. T. trouvait un patient
bien orienté, réactif, mais présentant une humeur encore
Intérêt des anticholinestérasiques dans les dépressions du sujet âgé
Tableau 1
79
Évaluation psychiatrique et cognitive du patient avant et après traitement par donépézil.
Échelle de Hamilton (21 items)
Fluence verbale (dénomination d’animaux)
Épreuve des 5 mots
Rappel immédiat sans indiçage
Rappel immédiat avec indiçage
Rappel différé sans indiçage
Rappel différé avec indiçage
Mini Mental State Examination
Sous venlafaxine seule
Sous venlafaxine et donépézil
18
8
14
3
4
3
4
19
4
14
18
4
5
4
5
26
morose, des affects anxieux et un ralentissement idéique
avec un score à l’échelle de dépression de Hamilton à 18
(Tableau 1). M. T. était instable sur le plan moteur, inquiet
et sollicitait régulièrement sa femme à chaque question
formulée par le médecin examinateur. L’évaluation cognitive a mis en évidence des difficultés de l’attention, de la
mémoire et aux épreuves de dénomination et de compréhension. En effet, M. T. avait un déficit patent de l’attention
soutenue avec quatre erreurs à l’empan numérique inverse
(Tableau 2) et des troubles de la mémoire de travail qui se
sont traduits par deux erreurs aussi bien au rappel immédiat qu’au rappel différé lors de l’épreuve des cinq mots
sans indiçage. L’indiçage a permis une récupération partielle
des mots oubliés (Tableau 1). De même, les performances de
M. T. étaient affaiblies au test de fluence verbale avec dénomination de huit noms d’animaux retrouvés en une minute
(Tableau 1). Enfin, le patient a eu trois erreurs aux épreuves
de compréhension du Mini Mental State Examination (MMSE)
dont le score global était de 19/30 (Tableau 2).
La décision initialement prise était d’augmenter la posologie de l’antidépresseur (venlafaxine), passant de 100 à
150 mg/j et de pratiquer un scanner cérébral à la recherche
d’une atrophie cérébrale. Le tableau de M. T. est resté stationnaire après quatre semaines de traitement ambulatoire
et son scanner cérébral ne montrait pas d’anomalies particulières.
À ce stade, une détérioration cognitive débutante a été
fortement suspectée et il a été décidé d’associer un anticholinestérasique (donépézil) à l’antidépresseur. L’évolution de
l’état de M. T. était spectaculairement favorable, au bout
de six semaines de traitement avec amélioration de son
Tableau 2 Scores aux différents tests du MMSE avant et
après traitement par donépézil.
Sous
venlafaxine
seule
Sous
venlafaxine
et donépézil
Orientation temporelle
Orientation spatiale
Apprentissage
Attention et calcul mental
Rappel
Langage
Praxies constructives
4/5
5/5
2/3
1/5
1/3
5/8
1/1
5/5
5/5
3/3
4/5
2/3
6/8
1/1
Total
19/30
26/30
humeur, réduction marquée de son anxiété et une restitution de ses capacités cognitives (Tableau 1). Un mois plus
tard, il a ouvert son commerce de nouveau et a retrouvé
son activité sociale antérieure.
Cette association thérapeutique est maintenue jusqu’à
ce jour chez M. T., c’est-à-dire quatre ans après sa mise
en route. La rémission du trouble est toujours conservée
avec absence de récidives dépressives et maintien du même
niveau d’amélioration cognitive. Un scanner cérébral réalisé
récemment ne montre pas d’atrophie corticale ou souscorticale.
Discussion
Chez le sujet âgé, la relation entre la dépression et la survenue de démence du type Alzheimer a été suspectée depuis
la fin du siècle précédent. En effet, des études cliniques ont
montré que les sujets âgés ayant des antécédents personnels de dépression avaient un risque supérieur aux témoins
de développer plus tard un état démentiel [12]. Ce lien a été
confirmé par Ownby et al. dans une méta-analyse des études
les plus récentes ayant éliminé les facteurs confondants
[27]. L’étude des populations à risque de développer une
maladie d’Alzheimer a montré que la dépression ne constituait un facteur de risque de démence que chez les patients
ayant un état prédémentiel. Il s’agit essentiellement de
l’altération cognitive légère (mild cognitive impairment
[MCI]) [2,4,8,14,25,31] ou encore de l’altération cognitive
subjective (subjective cognitive impairment) considérée
aujourd’hui comme un stade plus précoce précédent le MCI
[29]. Même si ces deux entités sont caractérisées par la
présence d’altérations exclusives des fonctions mnésiques,
leur préexistence à la dépression peut aboutir à un tableau
clinique marqué par l’altération de plusieurs fonctions cognitives notamment exécutives [20]. Le lien entre ces entités
et la dépression fait de plus en plus l’objet d’études ces
dernières années. Dans une étude récente, Houde et al.
[19] ont noté que c’est la qualité mélancolique de l’humeur
ainsi que le caractère traînant et persistant de la dépression
qui prédiraient l’évolution vers la démence des MCI, plutôt que l’antécédent de dépression en lui-même. De même,
d’autres études ont noté que la mauvaise réponse aux antidépresseurs chez les patients déprimés ayant un MCI est
prédictive d’une évolution vers la démence [11,25].
Certaines de ces études ont démontré, même en tenant
compte des facteurs de confusion, que le risque de détérioration lié à la dépression existait indépendamment des
80
autres facteurs de risque, notamment les facteurs cardiovasculaires [4,31].
Cette prédisposition de la dépression à la démence
a été aussi étayée par des arguments neurobiologiques.
En effet, plusieurs différences morphologiques cérébrales
entre les déprimés et les témoins, tout âge confondu, ont
été retrouvées. Il s’agissait essentiellement d’une réduction du volume de l’amygdale [7], de l’hippocampe [7]
du striatum et du cortex préfrontal [12], ainsi qu’une
réduction de l’échogénicité des structures du raphé [5].
Chez le sujet âgé déprimé, il s’agissait surtout d’une
atrophie de l’hippocampe [3] et du cortex orbitofrontal
[22,35].
Ces atrophies localisées des structures cérébrales
seraient dues à un déficit de synthèse en facteurs neurotrophiques, à une accélération de l’apoptose [10,13], voire
même à une accumulation excessive des ␤ amyloïdes. En
effet, Butters et al. [6] ont recruté six patients âgés déprimés ayant gardé des altérations cognitives. Ils ont noté chez
trois parmi eux des anomalies au PET scan avec ligands spécifiques pour les ␤ amyloïdes, équivalentes à celles observées
chez les patients ayant une maladie d’Alzheimer. De même,
Sun et al. [33] ont récemment démontré que certains
␤ amyloïdes (Abeta 40) avaient un taux plasmatique plus
élevé chez les sujets âgés déprimés par rapport aux témoins.
La coexistence d’une dépression et d’un taux plasmatique
élevé de ␤ amyloïdes était associée à des troubles mnésiques
marqués par rapport aux sujets déprimés n’ayant pas ces
anomalies.
De même, certaines anomalies cérébrales du métabolisme sérotoninergique, habituellement observées chez les
déprimés [32], ont été mises en évidence chez les sujets
ayant un MCI. En effet, Hasselbalch et al. [17] ont montré,
dans une étude comparative, l’existence d’un déficit des
transporteurs sérotoninergiques (5HT2 A) cérébraux chez 16
patients présentant un MCI. Le déficit de ces transporteurs
dans le striatum était corrélé aux scores de dépression et
d’anxiété chez ces patients.
Enfin, plusieurs études ont montré l’existence d’une altération des fonctions exécutives chez les sujets suivis pour
un trouble récurrent de l’humeur. Cette altération, qui
serait en rapport avec un dysfonctionnement frontostriatal,
semble plus marquée chez les sujets déprimés bipolaires et
expliquerait les troubles mnésiques et les troubles de dénomination fréquemment observés chez ces derniers [15,18].
Si les antidépresseurs permettent souvent de corriger les
anomalies anatomiques et biologiques observées chez les
déprimés [13], leur effet sur les altérations cognitives observées chez le sujet âgé déprimé est incertain. Dans ce cas,
un véritable processus démentiel débutant est fortement
suspecté [11].
Les anticholinestérasiques, connus pour leurs effets cognitifs stimulants, démontrés dans la maladie d’Alzheimer
[16,24] mais aussi dans les troubles cognitifs de certaines
affections neurologiques [21,23], pourraient s’avérer utiles
dans les dépressions avec altération cognitive. En effet,
les anticholinestérasiques ont montré des effets thymiques
chez les patients déments [9,34]. Rozzini et al. [30], dans
un essai thérapeutique mené chez 135 patients atteints
d’une maladie d’Alzheimer d’intensité légère ou modérée,
ont évalué l’effet des anticholinestérasiques sur les symptômes dépressifs. Ils ont noté une amélioration significative
G. Amara et al.
indépendamment du niveau d’amélioration cognitive. Cummings et al. [9], dans une revue récente de la littérature
qui s’est intéressée aux effets des anticholinestérasiques sur
les symptômes psychiatriques dans la maladie d’Alzheimer,
ont noté leur efficacité sur les symptômes affectifs et en
particulier sur l’apathie.
Chez M. T. nous avons retenu une démence débutante
devant le déficit cognitif persistant et la réponse partielle
aux antidépresseurs. Nous avons, ainsi, décidé d’associer un
anticholinestérasique à l’antidépresseur qui lui a été déjà
prescrit. L’évolution actuelle de M. T. n’est pas en faveur
du diagnostic initialement porté. Si le diagnostic de dépression est certain chez ce patient, le diagnostic étiologique
de l’altération cognitive chez lui est moins évident (MCI
préexistant ? syndrome dysexécutif associé ?).
L’association
d’un
anticholinestérasique
à
l’antidépresseur prescrit chez notre patient avait permis de rétablir ses capacités cognitives détériorées et
d’améliorer ses symptômes dépressifs.
Dans la littérature, une seule étude publiée récemment
s’est intéressée à l’effet des anticholinestérasiques dans la
dépression associée à une détérioration cognitive. Il s’agit
d’une étude contrôlée en double insu, réalisée sur 23 sujets
déprimés dont l’âge est supérieur à 50 ans et dont le
trouble associe une altération cognitive. Après 12 semaines
de traitement, les patients sous antidépresseur et donépézil ont montré une meilleure amélioration cognitive dans
les tests neuropsychologiques (particulièrement les tests de
mémoire), comparés aux patients sous antidépresseurs et
placebo [28].
Conclusion
Plusieurs anomalies neurobiologiques surviennent chez le
sujet âgé déprimé. Ces anomalies augmenteraient le risque
de développer plus tard un état démentiel en particulier
chez les patients présentant un MCI.
Devant une dépression du sujet âgé avec altération
cognitive, l’association d’un anticholinestérasique semble
être une alternative intéressante en cas de réponse partielle aux antidépresseurs. Elle permettrait d’une part,
l’obtention d’une rémission, et d’autre part, la prévention
de l’évolution vers la démence.
Des essais thérapeutiques sont nécessaires, dans l’avenir,
afin de mieux préciser l’indication des anticholinestérasiques dans la dépression du sujet âgé.
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