Le destin de l’épisode dépressif
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Le destin de l’épisode dépressif P. GORWOOD (1) La dépression a une destinée, c’est-à-dire une vie en soi, qui dépasse le rôle évident de l’histoire individuelle : c’est l’intérêt de l’épidémiologie, qui fournit des informations, au-delà de la psychopathologie. Les études récentes sur le devenir de l’épisode dépressif majeur sont nombreuses et fournissent un éclairage sur la pratique quotidienne. Il apparaît ainsi de plus en plus clairement que le traitement de l’épisode dépressif doit prendre en compte le parcours de la maladie dépressive sur la vie entière. Une étude épidémiologique Suisse (5) a l’intérêt d’une certaine exhaustivité, puisque l’ensemble de la population d’un Canton se fait hospitaliser dans un petit nombre de lieux d’hospitalisation. Les auteurs ont retenu les 560 premières hospitalisations pour un épisode dépressif majeur sur un an, et ont suivi les patients sur 5 ans. L’étude montre que la grande majorité des sujets (80 %) n’est pas réhospitalisée dans les 5 ans qui suivent cette première admission, ceux qui avaient déjà eu un épisode dépressif majeur ayant le risque de récidive le plus élevé. Néanmoins, la manière dont s’est passé ce premier séjour à l’hôpital est prédictive du risque de récidive avec ré-hospitalisation dans les cinq ans, avec deux indices assez nets : d’une part, la longueur de l’hospitalisation (une courte hospitalisation initiale, de moins de 30 jours, est prédictive d’un moindre risque de réhospitalisation), et d’autre part la qualité de l’amélioration symptomatique (la baisse de la sévérité entre la sortie et l’entrée), c’est-à-dire l’impact qu’a eu la prise en charge sur l’épisode dépressif majeur pendant cette première hospitalisation. Les facteurs de risque usuels (âge, emploi, situation maritale, comorbidité, antécédents de dépression, sévérité initiale) ne sont pas apparus impliqués dans le risque de ré-hospitalisation. Dans les critères de destinée de la dépression, la précocité du traitement et sa durée sont des éléments essentiels. Une étude (11) a été menée sur des groupes de sujets jeunes, en les stratifiant sur cette dimension de pré- cocité de la dépression ou de durée d’évolution. L’objectif de cette étude était d’éviter la confusion habituelle entre dépression à début précoce et dépression de longue durée. Quatre groupes de patients déprimés ont été constitués, dont trois selon l’âge de début de la dépression (en début d’adolescence, en fin d’adolescence, au début de l’âge adulte), le quatrième groupe étant constitué de patients souffrant de dépressions persistantes (évoluant depuis plus de deux ans au moment de l’inclusion) ; enfin, il existait un groupe de sujets-contrôle. Dans ces quatre populations, l’impact des troubles de l’humeur sur différents domaines du fonctionnement psycho-social et mental des sujets a été évalué. Le fonctionnement psychosocial et la qualité de vie des individus (nombre et impact des événements de vie, capacité à faire face, qualité du réseau social et familial, fonctionnement psychique…) sont ainsi apparus de plus mauvaise qualité chez les patients souffrant de dépression persistante que dans les trois autres groupes de déprimés. L’impact de la chronicité de la dépression est donc bien plus marqué sur la trajectoire de vie des individus que celui du début précoce du trouble dépressif. Parmi les données étudiées, l’estime de soi est plus altérée dans les groupes de dépression à début chez l’adulte jeune et de dépression persistante. En ce qui concerne l’image maternelle qui renvoie aussi à l’image de soi, le sentiment d’avoir été l’objet d’un rejet maternel est de plus en plus fréquent dans les groupes contrôle, puis de dépressions à début prépubère, puis de dépressions ayant débuté lors de l’adolescence, puis de dépressions ayant débuté à l’âge adulte, et enfin le plus fréquent dans les dépressions persistantes. L’ensemble de ces résultats confirme l’impact majeur de la durée passée en dépression, et donc l’intérêt d’une rémission la plus précoce et la plus complète possible pour diminuer le retentissement sur la vie. La prévention de la rechute est une préoccupation importante dans le traitement de l’épisode dépressif majeur. Une large étude a inclus environ 560 patients trai- (1) Hôpital Louis Mourier, 92000 Colombes. L’Encéphale, 33 : 2007, Septembre, cahier 4 S 709 P. Gorwood L’Encéphale, 2007 ; 33 : 709-12, cahier 4 Survie tés pour un épisode dépressif majeur par IRS durant trois mois (6). Les 300 répondeurs sous traitement ont ensuite été randomisés, avec poursuite de l’IRS ou passage sous placebo durant un an. Les facteurs liés au taux de rechute (qui a été élevé, même dans le groupe maintenu sous IRS) ont été analysés. Les résultats montrent que la rapidité de la réponse n’était pas prédictive d’un moindre risque de rechute. En revanche, outre la sévérité initiale du tableau, le sexe féminin, et la présence de symptômes neuro-végétatif, on retrouve un impact important du temps passé en dépression, puisque la chronicité du tableau est associée à un plus fort taux de récidive. Ainsi, plus un sujet est traité précocement, moins il existe de risques de rechute et de récidive : une réponse plus rapide, de meilleure qualité, permet de réduire la rechute et la récidive. Les courbes de survie illustrant le délai avant récidive selon le nombre d’épisodes antérieurs (4) montrent bien l’augmentation du risque de récidive (figure 1). Une étude danoise sur la population nationale, donc exhaustive, montre que le risque de récidive après un premier épisode dépressif majeur est d’environ 50 % après vingt ans de suivi, et que l’on passe, entre le deuxième et le troisième épisode, de 50 à 65 % de taux de récidive, la fréquence augmentant au fur et à mesure de la répétition des épisodes. Il existe donc une accélération des cycles des épisodes dépressifs majeurs dans le cadre de l’évolution du trouble unipolaire. Ainsi, il est important de mettre en place rapidement, dès le deuxième ou troisième épisode, des traitements non plus curatifs, mais aussi préventifs, pour éviter l’accélération des cycles, et la restriction de l’intervalle intercritique d’épisode en épisode. Une étude importante de Judd sur plus de 500 sujets unipolaires (2) portant sur le décours de l’épisode dépressif majeur, montre que les symptômes résiduels ont également tendance à s’accumuler d’épisode en épisode. Le temps passé en rémission complète est limité (50 %), et décroît avec le nombre d’épisodes. 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 Trouble unipolaire 0 5 10 15 Fréquence (an) 20 25 Fréquence de la récidive du trouble affectif unipolaire • 50 % après 1 épisode • 70 % après 2 épisodes • 90 % après 3 épisodes • Agency for Health Care Policy and Research • NIMH 431 EDM • 60 % à 5 ans • 85 % à 15 ans FIG. 1. — La récidive comme destin ? (d’après 4) S 710 Mises en parallèle avec le travail précédent, ces données suggèrent que cette accélération des épisodes puisse provenir de la persistance des symptômes résiduels. En dehors de la rechute et de la récidive, la préoccupation principale dans l’épisode dépressif majeur est le risque suicidaire. Une étude publiée en 2005 (10), a suivi durant un an et demi 200 patients, tous traités pour dépression, dont 8 % ont présenté une récidive. En fixant à 1 le risque relatif de suicide pour les patients en rémission complète, les auteurs retrouvent un risque relatif de 7,5 pour les patients qui conservent ou ont de nouveau, après un an et demi, les critères d’épisode dépressif majeur. Et surtout, les répondeurs, (qui ont été en rémission et qui n’ont pas eu de récidive dépressive), ont un risque relatif suicidaire de 2,5 si leur rémission est incomplète. Dans cette étude, le réseau social, les antécédents de tentative de suicide, et le temps cumulatif de dépression, faisaient partie des facteurs prédictifs intermédiaires impliqués. L’évaluation des patients après un épisode dépressif doit donc aller au-delà de la simple estimation d’une réponse au traitement, pour rechercher l’ensemble des symptômes dépressifs, conduisant le cas échéant à modifier la stratégie thérapeutique. On vise ainsi à améliorer l’état du patient, mais aussi à réduire le risque de rechute et de récidive, à atténuer l’impact sur la qualité de vie ou sur des événements de vie négatifs, et à réduire le risque de tentatives de suicide. LE DESTIN DU PSYCHIATRE DANS L’ÉPISODE DÉPRESSIF MAJEUR La densité de psychiatres est moins importante dans les autres pays européens qu’en France, ce qui conduit à des propositions de réseau de soins dans lequel le psychiatre est moins directement impliqué avec le patient. Une publication récente du BMJ (20 janvier 2006) décrit un réseau composé d’un psychiatre coordinateur joignable par téléphone, auquel sont rattachés 200 référents infirmiers, travailleurs sociaux… et qui gèrent, en ce qui concerne la prévention et le traitement, 2 000 personnes âgées présentant un épisode dépressif majeur. Les infirmiers et les travailleurs sociaux se rendent chez les patients ou dans les institutions, et rendent compte de l’état du patient à un médecin généraliste, qui, lorsqu’il rencontre une difficulté sortant de la conduite hiérarchique proposée sur les arbres décisionnels, contacte téléphoniquement le psychiatre pour élaborer des solutions thérapeutiques alternatives adaptées. Ces structures, articulées autour du psychiatre, apparaissent très efficaces, avec pour les patients traités une meilleure réponse au traitement : jusqu’à un suivi de deux ans, les taux de rechutes et de récidives sont moindres, et le fonctionnement est meilleur. S’il faut éviter le destin de la récidive et de la rechute, il est également important d’évaluer si les traitements antidépresseurs prescrits par le psychiatre permettent une L’Encéphale, 2007 ; 33 : 709-12, cahier 4 réelle prévention. Un travail de 1998 (8) montre de façon claire que chaque passage de l’antidépresseur vers le placebo augmente rapidement le risque de rechutes : plus le traitement est conservé longtemps, plus faible est le taux de récidive. Le maintien du traitement est donc bien une des stratégies importantes dans la prévention de la rechute et de la récidive. L’INTÉRÊT DE « L’ACHARNEMENT THÉRAPEUTIQUE » DANS L’EDM L’étude STAR-D détaille plusieurs étapes et différents niveaux hiérarchiques dans le soin des patients (figure 2) (9). Il s’agit d’une très belle étude, portant sur plus de 3 600 sujets, et dans laquelle les stratégies thérapeutiques sont très rigides : tous les patients ont le même type de prise en charge et, en cas de non-réponse à une étape, le passage à l’étape suivante est systématique. Le taux de perdus de vue a été relativement faible, rendant cette étude informative. Les résultats montrent que la proportion de patients considérés comme répondeurs (c’est-à-dire ayant une rémission stable suffisamment longue) est plutôt faible. Mais l’intérêt essentiel de cette étude est de montrer que chaque changement de stratégie permet de faire passer de nouveaux patients du groupe non-répondeurs vers le groupe répondeur : chaque étape permet effectivement de recruter des patients qui vont être répondeurs, alors qu’ils ne l’étaient • Quatre étapes proposées face à un EDM par des Alternatives Thérapeutiques Séquentielle pou le Soulagement de l’HUmeur (ATTSHU... STAR*D). • 3671 consultants pour EDM non psychotique traité par 1 à 4 étapes de traitement. • Suivi 12 mois à chaque étape fixée. • Les taux de rémission à chaque étape sont de • 36,8 % • 30,6 % • 13,7 % • 13,0 % • Taux cumulatif de rémission de 67 %. • Plus tardive, et incomplète, est la rémission, plus fréquente est la rechute. FIG. 2. — Le destin favorable de l’acharnement thérapeutique dans l’EDM (d’après 9). Le destin de l’épisode dépressif pas à l’étape précédente. Les différentes stratégies « d’acharnement thérapeutique » (augmenter les doses, changer le traitement, mettre en place des traitements d’aide au maintien, comme le lithium ou les extraits thyroïdiens) sont donc efficaces. Ce que font exactement les antidépresseurs pour protéger les sujets reste mystérieux. L’équipe de Goodwin, à Londres, travaille sur les effets des antidépresseurs chez les sujets sains. Une étude réalisée selon une double approche, cognitive et en imagerie, montre que la manière de percevoir l’émotion exprimée par un visage est modifiée par la prise d’antidépresseurs, y compris chez les patients non déprimés. Des étudiants ont reçu pendant sept jours un traitement antidépresseur : ils reconnaissent un visage exprimant la colère, ou le dégoût, de manière comparable, qu’ils soient ou non sous IRS ; en revanche, ils identifient moins facilement un visage qui exprime la peur quand ils sont sous antidépresseur que lorsqu’ils n’en prennent pas (1). De plus, l’activation amygdalienne et préfrontale est différente chez les sujets sous IRS. La capacité à reconnaître l’émotion d’autrui est donc modifiée par un antidépresseur, sans que cela passe par des modifications de l’humeur : cette modification apparaît quasiment neurobiologique. LE DESTIN EST-IL GÉNÉTIQUE OU ENVIRONNEMENTAL ? L’héritabilité des troubles bipolaires est d’environ 80 %, celle des troubles de l’humeur en général de 40 à 50 % : il y a donc une vulnérabilité individuelle génétique. Mais les événements de vie stressants et l’environnement jouent également un rôle important. Une étude parue en 2006 (3) a porté sur une population de 200 enfants, dont 100 avaient été maltraités de manière violente et précoce, et placés en familles d’accueil. Les sujets contrôles étaient comparables mais non maltraités. Ce travail a montré d’une manière explicite que le cadre de vie, en particulier la qualité du support social de la famille adoptive, étaient très importants dans la gestion du stress, et que le fait d’avoir été maltraité dans l’enfance avait un rôle considérable dans la détermination de la dépression au moment de l’évaluation. Mais il a aussi montré que certains facteurs génétiques (les facteurs neurotrophiques comme le BDNF, ou le gène transporteur de la sérotonine) pouvaient être impliqués dans la réponse aux antidépresseurs non pas seulement de manière isolée, mais également en interaction avec l’existence d’une maltraitance infantile. Il s’agit d’un nouvel exemple d’interaction gènes-environnement : des gènes participent à l’expression du trouble, mais pour les analyser, les comprendre, retrouver leur rôle, il faut le faire dans le cadre d’autres événements avec lesquels ils interagissent. La prédictivité de l’épisode dépressif apparaît ainsi, dans cet exemple, un mélange subtil entre la maltraitance, la qualité du milieu de vie, et des facteurs de vulnérabilité génétiques. S 711 P. Gorwood LE DESTIN PRÉCOCE DE LA DÉPRESSION AU NIVEAU DU STRESS De très nombreuses études cherchent à comprendre comment le stress précoce peut avoir un rôle, à terme, sur l’émergence de l’épisode dépressif majeur. Elles portent par exemple sur les facteurs précurseurs de l’axe hypothalamo-hypophyso-corticosurrénalien (axe HPA) et notamment le CRF qui est un de ses précurseurs et qui peut rendre compte de nombreux symptômes affectifs, qu’ils soient anxieux ou thymiques. Or la capacité à moduler cet emballement de l’axe HPA au moment du stress dépend également des récepteurs au CRF, qui doivent être capables de freiner l’axe lorsqu’il s’emballe. Un travail récent (7), a montré que le fait de séparer les souriceaux de leur mère à la naissance et de les manipuler de main en main (handling) réduit le niveau d’expression de ces récepteurs, peut-être par des phénomènes apoptotiques, venant expliquer que des facteurs précoces peuvent avoir des effets à très long terme. Une des explications possibles de ces phénomènes est liée aux processus de méthylation. Lorsqu’existent des facteurs stressants, la nécessité d’exprimer les récepteurs aux glucocorticoïdes ou au CRF fait que l’organisme sollicite ces gènes pour transcrire les protéines correspondantes. Mais lorsque le stress survient, certaines régions du gène sont méthylées, le rendant alors inaccessible pour la transcription, et empêchent ainsi donc l’expression du récepteur aux glucocorticoïdes (ou au CRF) qui permettrait pourtant d’éviter l’emballement de l’axe HPA. Or les interactions précoces de la mère avec le petit conduisent à une déméthylation des récepteurs, permettant donc un accès aux facteurs génétiques, et autorisant l’expression de ces gènes. Ces interactions des mères avec leurs petits qui conduisent à une déméthylation des récepteurs, font intervenir les facteurs neurotrophiques, et les jeunes souriceaux auront une réactivité au stress moindre sur toute leur vie, et donc une réaction de maternage avec leurs propres petits qui sera de meilleure qualité. On explique ainsi une transmission intergénérationnelle non génétique, mais fondée sur l’expression des facteurs génétiques. C’est cette nouvelle approche qu’on appelle l’épigénétique. S 712 L’Encéphale, 2007 ; 33 : 709-12, cahier 4 CONCLUSION La destinée de la dépression apparaît donc complexe, avec des manifestations précoces et aspécifiques de l’épisode dépressif majeur, des facteurs de risques intriqués, donc difficiles à identifier, et des possibilités thérapeutiques avant, pendant et après l’épisode. La notion d’« acharnement thérapeutique » est importante : nous avons tout à gagner au fait que les patients soient répondeurs, qu’ils soient pris en charge précocement, mais aussi qu’ils sortent de l’épisode avec une qualité de rémission telle que leur pronostic au long cours s’améliore. Références 1. HARMER et al. Antidepressant drug treatment modifies the neural processing of nonconscious threat cues. Biol Psychiatry 2006 ; 59 : 816-20. 2. JUDD et al. A prospective 12-year study of subsyndromal and syndromal depressive symptoms in unipolar major depressive disorders. Arch Gen Psychiatry 1998 ; 55 : 694-700. 3. KAUFMAN et al. Brain-derived neurotrophic factor-5-HTTLPR gene interactions and environmental modifiers of depression in children. Biol Psychiatry 2006 ; 59 : 673-80. 4. KESSING et al. Recurrence in affective disorder. I. Case register study. Br J Psychiatry 1998 Jan ; 172 : 23-8. 5. LAUBER et al. Lenght of first admission and treatment outcome in patientes with unipolar depression. J Affec Disord 2006 ; 93 : 43-51. 6. MCGRATH et al. Predictors of relapse in a prospective study of fluoxetine treatment of major depression. Am J Psychiatry 2006 ; 163 : 1542-8. 7. PLOTSKY et al. Long-term concequences of neonatal rearing on central corticotrophin-releasing factor systems in adult male rat offspring. Neuropsychopharmacology 2005 ; 30 : 2192-204. 8. REIMHERR et al. Optimal length of continuation therapy in depression : a prospective assessment during long-term fluoxetine treatment. Am J Psychiatry 1998 ; 155 : 1247-53. 9. RUSH et al. Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment step : a STAR*D report. Am J Psychiatry 2006 ; 163 : 1905-17. 10. SOKERO et al. Prospective study of risk factors for attempted suicide among patients with DSM IV major depressive disorder. Br J Psychiatry 2005 ; 186 : 314-8. 11. STEINHAUSEN et al. The outcome of episodic versus persistent adolescent depression in young adulthood. J Affec Disord 2006 ; 96 : 49-57.
