Le destin de l’épisode dépressif

L’Encéphale, 33 : 2007, Septembre, cahier 4 S 709
Le destin de l’épisode dépressif
P. GORWOOD (1)
(1) Hôpital Louis Mourier, 92000 Colombes.
La dépression a une destinée, c’est-à-dire une vie en
soi, qui dépasse le rôle évident de l’histoire individuelle :
c’est l’intérêt de l’épidémiologie, qui fournit des informa-
tions, au-delà de la psychopathologie.
Les études récentes sur le devenir de l’épisode dépres-
sif majeur sont nombreuses et fournissent un éclairage sur
la pratique quotidienne. Il apparaît ainsi de plus en plus
clairement que le traitement de l’épisode dépressif doit
prendre en compte le parcours de la maladie dépressive
sur la vie entière.
Une étude épidémiologique Suisse (5) a l’intérêt d’une
certaine exhaustivité, puisque l’ensemble de la population
d’un Canton se fait hospitaliser dans un petit nombre de
lieux d’hospitalisation. Les auteurs ont retenu les 560 pre-
mières hospitalisations pour un épisode dépressif majeur
sur un an, et ont suivi les patients sur 5 ans.
L’étude montre que la grande majorité des sujets (80 %)
n’est pas réhospitalisée dans les 5 ans qui suivent cette pre-
mière admission, ceux qui avaient déjà eu un épisode
dépressif majeur ayant le risque de récidive le plus élevé.
Néanmoins, la manière dont s’est passé ce premier séjour
à l’hôpital est prédictive du risque de récidive avec ré-hos-
pitalisation dans les cinq ans, avec deux indices assez
nets : d’une part, la longueur de l’hospitalisation (une courte
hospitalisation initiale, de moins de 30 jours, est prédictive
d’un moindre risque de réhospitalisation), et d’autre part la
qualité de l’amélioration symptomatique (la baisse de la
sévérité entre la sortie et l’entrée), c’est-à-dire l’impact qu’a
eu la prise en charge sur l’épisode dépressif majeur pen-
dant cette première hospitalisation. Les facteurs de risque
usuels (âge, emploi, situation maritale, comorbidité, anté-
cédents de dépression, sévérité initiale) ne sont pas appa-
rus impliqués dans le risque de ré-hospitalisation.
Dans les critères de destinée de la dépression, la pré-
cocité du traitement et sa durée sont des éléments essen-
tiels. Une étude (11) a été menée sur des groupes de
sujets jeunes, en les stratifiant sur cette dimension de pré-
cocité de la dépression ou de durée d’évolution. L’objectif
de cette étude était d’éviter la confusion habituelle entre
dépression à début précoce et dépression de longue
durée. Quatre groupes de patients déprimés ont été cons-
titués, dont trois selon l’âge de début de la dépression (en
début d’adolescence, en fin d’adolescence, au début de
l’âge adulte), le quatrième groupe étant constitué de
patients souffrant de dépressions persistantes (évoluant
depuis plus de deux ans au moment de l’inclusion) ; enfin,
il existait un groupe de sujets-contrôle.
Dans ces quatre populations, l’impact des troubles de
l’humeur sur différents domaines du fonctionnement psy-
cho-social et mental des sujets a été évalué. Le fonction-
nement psychosocial et la qualité de vie des individus
(nombre et impact des événements de vie, capacité à faire
face, qualité du réseau social et familial, fonctionnement
psychique…) sont ainsi apparus de plus mauvaise qualité
chez les patients souffrant de dépression persistante que
dans les trois autres groupes de déprimés. L’impact de la
chronicité de la dépression est donc bien plus marqué sur
la trajectoire de vie des individus que celui du début pré-
coce du trouble dépressif. Parmi les données étudiées,
l’estime de soi est plus altérée dans les groupes de
dépression à début chez l’adulte jeune et de dépression
persistante. En ce qui concerne l’image maternelle qui
renvoie aussi à l’image de soi, le sentiment d’avoir été
l’objet d’un rejet maternel est de plus en plus fréquent dans
les groupes contrôle, puis de dépressions à début pré-
pubère, puis de dépressions ayant débuté lors de l’ado-
lescence, puis de dépressions ayant débuté à l’âge adulte,
et enfin le plus fréquent dans les dépressions persistantes.
L’ensemble de ces résultats confirme l’impact majeur de
la durée passée en dépression, et donc l’intérêt d’une
rémission la plus précoce et la plus complète possible pour
diminuer le retentissement sur la vie.
La prévention de la rechute est une préoccupation
importante dans le traitement de l’épisode dépressif
majeur. Une large étude a inclus environ 560 patients trai-

P. Gorwood L’Encéphale, 2007 ; 33 : 709-12, cahier 4
S 710
tés pour un épisode dépressif majeur par IRS durant trois
mois (6). Les 300 répondeurs sous traitement ont ensuite
été randomisés, avec poursuite de l’IRS ou passage sous
placebo durant un an. Les facteurs liés au taux de rechute
(qui a été élevé, même dans le groupe maintenu sous IRS)
ont été analysés. Les résultats montrent que la rapidité
de la réponse n’était pas prédictive d’un moindre risque
de rechute. En revanche, outre la sévérité initiale du
tableau, le sexe féminin, et la présence de symptômes
neuro-végétatif, on retrouve un impact important du temps
passé en dépression, puisque la chronicité du tableau est
associée à un plus fort taux de récidive.
Ainsi, plus un sujet est traité précocement, moins il
existe de risques de rechute et de récidive : une réponse
plus rapide, de meilleure qualité, permet de réduire la
rechute et la récidive.
Les courbes de survie illustrant le délai avant récidive
selon le nombre d’épisodes antérieurs (4) montrent bien
l’augmentation du risque de récidive (figure 1). Une étude
danoise sur la population nationale, donc exhaustive,
montre que le risque de récidive après un premier épisode
dépressif majeur est d’environ 50 % après vingt ans de
suivi, et que l’on passe, entre le deuxième et le troisième
épisode, de 50 à 65 % de taux de récidive, la fréquence
augmentant au fur et à mesure de la répétition des épiso-
des. Il existe donc une accélération des cycles des épiso-
des dépressifs majeurs dans le cadre de l’évolution du
trouble unipolaire. Ainsi, il est important de mettre en place
rapidement, dès le deuxième ou troisième épisode, des
traitements non plus curatifs, mais aussi préventifs, pour
éviter l’accélération des cycles, et la restriction de l’inter-
valle intercritique d’épisode en épisode.
Une étude importante de Judd sur plus de 500 sujets
unipolaires (2) portant sur le décours de l’épisode dépres-
sif majeur, montre que les symptômes résiduels ont éga-
lement tendance à s’accumuler d’épisode en épisode. Le
temps passé en rémission complète est limité (50 %), et
décroît avec le nombre d’épisodes.
Mises en parallèle avec le travail précédent, ces don-
nées suggèrent que cette accélération des épisodes
puisse provenir de la persistance des symptômes rési-
duels.
En dehors de la rechute et de la récidive, la préoccu-
pation principale dans l’épisode dépressif majeur est le ris-
que suicidaire. Une étude publiée en 2005 (10), a suivi
durant un an et demi 200 patients, tous traités pour
dépression, dont 8 % ont présenté une récidive. En fixant
à 1 le risque relatif de suicide pour les patients en rémis-
sion complète, les auteurs retrouvent un risque relatif de
7,5 pour les patients qui conservent ou ont de nouveau,
après un an et demi, les critères d’épisode dépressif
majeur. Et surtout, les répondeurs, (qui ont été en rémis-
sion et qui n’ont pas eu de récidive dépressive), ont un
risque relatif suicidaire de 2,5 si leur rémission est incom-
plète. Dans cette étude, le réseau social, les antécédents
de tentative de suicide, et le temps cumulatif de dépres-
sion, faisaient partie des facteurs prédictifs intermédiaires
impliqués.
L’évaluation des patients après un épisode dépressif
doit donc aller au-delà de la simple estimation d’une
réponse au traitement, pour rechercher l’ensemble des
symptômes dépressifs, conduisant le cas échéant à modi-
fier la stratégie thérapeutique. On vise ainsi à améliorer
l’état du patient, mais aussi à réduire le risque de rechute
et de récidive, à atténuer l’impact sur la qualité de vie ou
sur des événements de vie négatifs, et à réduire le risque
de tentatives de suicide.
LE DESTIN DU PSYCHIATRE
DANS L’ÉPISODE DÉPRESSIF MAJEUR
La densité de psychiatres est moins importante dans
les autres pays européens qu’en France, ce qui conduit
à des propositions de réseau de soins dans lequel le psy-
chiatre est moins directement impliqué avec le patient.
Une publication récente du BMJ (20 janvier 2006) décrit
un réseau composé d’un psychiatre coordinateur joigna-
ble par téléphone, auquel sont rattachés 200 référents
infirmiers, travailleurs sociaux… et qui gèrent, en ce qui
concerne la prévention et le traitement, 2 000 personnes
âgées présentant un épisode dépressif majeur. Les infir-
miers et les travailleurs sociaux se rendent chez les
patients ou dans les institutions, et rendent compte de
l’état du patient à un médecin généraliste, qui, lorsqu’il ren-
contre une difficulté sortant de la conduite hiérarchique
proposée sur les arbres décisionnels, contacte téléphoni-
quement le psychiatre pour élaborer des solutions théra-
peutiques alternatives adaptées. Ces structures, articu-
lées autour du psychiatre, apparaissent très efficaces,
avec pour les patients traités une meilleure réponse au
traitement : jusqu’à un suivi de deux ans, les taux de
rechutes et de récidives sont moindres, et le fonctionne-
ment est meilleur.
S’il faut éviter le destin de la récidive et de la rechute,
il est également important d’évaluer si les traitements anti-
dépresseurs prescrits par le psychiatre permettent une
FIG. 1. — La récidive comme destin ? (d’après 4)
Trouble unipolaire
0 5 10 15 20
25
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
Survie
Fréquence (an)
• 50 % après 1 épisode
• 70 % après 2 épisodes
• 90 % après 3 épisodes
• Agency for Health Care
Policy and Research
• NIMH 431 EDM
• 60 % à 5 ans
• 85 % à 15 ans
Fréquence de la récidive du trouble affectif unipolaire

L’Encéphale, 2007 ; 33 : 709-12, cahier 4 Le destin de l’épisode dépressif
S 711
réelle prévention. Un travail de 1998 (8) montre de façon
claire que chaque passage de l’antidépresseur vers le pla-
cebo augmente rapidement le risque de rechutes : plus le
traitement est conservé longtemps, plus faible est le taux
de récidive. Le maintien du traitement est donc bien une
des stratégies importantes dans la prévention de la
rechute et de la récidive.
L’INTÉRÊT DE « L’ACHARNEMENT
THÉRAPEUTIQUE » DANS L’EDM
L’étude STAR-D détaille plusieurs étapes et différents
niveaux hiérarchiques dans le soin des patients
(figure 2) (9). Il s’agit d’une très belle étude, portant sur
plus de 3 600 sujets, et dans laquelle les stratégies thé-
rapeutiques sont très rigides : tous les patients ont le
même type de prise en charge et, en cas de non-réponse
à une étape, le passage à l’étape suivante est systéma-
tique. Le taux de perdus de vue a été relativement faible,
rendant cette étude informative. Les résultats montrent
que la proportion de patients considérés comme répon-
deurs (c’est-à-dire ayant une rémission stable suffisam-
ment longue) est plutôt faible. Mais l’intérêt essentiel de
cette étude est de montrer que chaque changement de
stratégie permet de faire passer de nouveaux patients
du groupe non-répondeurs vers le groupe répondeur :
chaque étape permet effectivement de recruter des
patients qui vont être répondeurs, alors qu’ils ne l’étaient
pas à l’étape précédente. Les différentes stratégies
« d’acharnement thérapeutique » (augmenter les
doses, changer le traitement, mettre en place des trai-
tements d’aide au maintien, comme le lithium ou les
extraits thyroïdiens) sont donc efficaces.
Ce que font exactement les antidépresseurs pour pro-
téger les sujets reste mystérieux. L’équipe de Goodwin,
à Londres, travaille sur les effets des antidépresseurs
chez les sujets sains. Une étude réalisée selon une double
approche, cognitive et en imagerie, montre que la manière
de percevoir l’émotion exprimée par un visage est modi-
fiée par la prise d’antidépresseurs, y compris chez les
patients non déprimés. Des étudiants ont reçu pendant
sept jours un traitement antidépresseur : ils reconnaissent
un visage exprimant la colère, ou le dégoût, de manière
comparable, qu’ils soient ou non sous IRS ; en revanche,
ils identifient moins facilement un visage qui exprime la
peur quand ils sont sous antidépresseur que lorsqu’ils n’en
prennent pas (1). De plus, l’activation amygdalienne et
préfrontale est différente chez les sujets sous IRS. La
capacité à reconnaître l’émotion d’autrui est donc modifiée
par un antidépresseur, sans que cela passe par des modi-
fications de l’humeur : cette modification apparaît quasi-
ment neurobiologique.
LE DESTIN EST-IL GÉNÉTIQUE
OU ENVIRONNEMENTAL ?
L’héritabilité des troubles bipolaires est d’environ 80 %,
celle des troubles de l’humeur en général de 40 à 50 % :
il y a donc une vulnérabilité individuelle génétique. Mais
les événements de vie stressants et l’environnement
jouent également un rôle important.
Une étude parue en 2006 (3) a porté sur une population
de 200 enfants, dont 100 avaient été maltraités de
manière violente et précoce, et placés en familles
d’accueil. Les sujets contrôles étaient comparables mais
non maltraités. Ce travail a montré d’une manière explicite
que le cadre de vie, en particulier la qualité du support
social de la famille adoptive, étaient très importants dans
la gestion du stress, et que le fait d’avoir été maltraité dans
l’enfance avait un rôle considérable dans la détermination
de la dépression au moment de l’évaluation. Mais il a aussi
montré que certains facteurs génétiques (les facteurs neu-
rotrophiques comme le BDNF, ou le gène transporteur de
la sérotonine) pouvaient être impliqués dans la réponse
aux antidépresseurs non pas seulement de manière iso-
lée, mais également en interaction avec l’existence d’une
maltraitance infantile. Il s’agit d’un nouvel exemple d’inte-
raction gènes-environnement : des gènes participent à
l’expression du trouble, mais pour les analyser, les com-
prendre, retrouver leur rôle, il faut le faire dans le cadre
d’autres événements avec lesquels ils interagissent. La
prédictivité de l’épisode dépressif apparaît ainsi, dans cet
exemple, un mélange subtil entre la maltraitance, la qua-
lité du milieu de vie, et des facteurs de vulnérabilité géné-
tiques.
FIG. 2. — Le destin favorable de l’acharnement thérapeutique
dans l’EDM (d’après 9).
• Quatre étapes proposées face à un EDM par
des Alternatives Thérapeutiques Séquentielle
pou le Soulagement de l’HUmeur (ATTSHU...
STAR*D).
• 3671 consultants pour EDM non psychotique
traité par 1 à 4 étapes de traitement.
• Suivi 12 mois à chaque étape fixée.
• Les taux de rémission à chaque étape sont de
• 36,8 %
• 30,6 %
• 13,7 %
• 13,0 %
• Taux cumulatif de rémission de 67 %.
• Plus tardive, et incomplète, est la rémission,
plus fréquente est la rechute.

P. Gorwood L’Encéphale, 2007 ; 33 : 709-12, cahier 4
S 712
LE DESTIN PRÉCOCE DE LA DÉPRESSION
AU NIVEAU DU STRESS
De très nombreuses études cherchent à comprendre
comment le stress précoce peut avoir un rôle, à terme, sur
l’émergence de l’épisode dépressif majeur. Elles portent
par exemple sur les facteurs précurseurs de l’axe hypo-
thalamo-hypophyso-corticosurrénalien (axe HPA) et
notamment le CRF qui est un de ses précurseurs et qui
peut rendre compte de nombreux symptômes affectifs,
qu’ils soient anxieux ou thymiques. Or la capacité à modu-
ler cet emballement de l’axe HPA au moment du stress
dépend également des récepteurs au CRF, qui doivent
être capables de freiner l’axe lorsqu’il s’emballe.
Un travail récent (7), a montré que le fait de séparer les
souriceaux de leur mère à la naissance et de les manipuler
de main en main (handling) réduit le niveau d’expression
de ces récepteurs, peut-être par des phénomènes apop-
totiques, venant expliquer que des facteurs précoces peu-
vent avoir des effets à très long terme. Une des explica-
tions possibles de ces phénomènes est liée aux processus
de méthylation.
Lorsqu’existent des facteurs stressants, la nécessité
d’exprimer les récepteurs aux glucocorticoïdes ou au CRF
fait que l’organisme sollicite ces gènes pour transcrire les
protéines correspondantes. Mais lorsque le stress sur-
vient, certaines régions du gène sont méthylées, le ren-
dant alors inaccessible pour la transcription, et empêchent
ainsi donc l’expression du récepteur aux glucocorticoïdes
(ou au CRF) qui permettrait pourtant d’éviter l’emballe-
ment de l’axe HPA. Or les interactions précoces de la mère
avec le petit conduisent à une déméthylation des récep-
teurs, permettant donc un accès aux facteurs génétiques,
et autorisant l’expression de ces gènes. Ces interactions
des mères avec leurs petits qui conduisent à une démé-
thylation des récepteurs, font intervenir les facteurs neu-
rotrophiques, et les jeunes souriceaux auront une réacti-
vité au stress moindre sur toute leur vie, et donc une
réaction de maternage avec leurs propres petits qui sera
de meilleure qualité. On explique ainsi une transmission
intergénérationnelle non génétique, mais fondée sur
l’expression des facteurs génétiques. C’est cette nouvelle
approche qu’on appelle l’épigénétique.
CONCLUSION
La destinée de la dépression apparaît donc complexe,
avec des manifestations précoces et aspécifiques de l’épi-
sode dépressif majeur, des facteurs de risques intriqués,
donc difficiles à identifier, et des possibilités thérapeuti-
ques avant, pendant et après l’épisode. La notion
d’« acharnement thérapeutique » est importante : nous
avons tout à gagner au fait que les patients soient répon-
deurs, qu’ils soient pris en charge précocement, mais
aussi qu’ils sortent de l’épisode avec une qualité de rémis-
sion telle que leur pronostic au long cours s’améliore.
Références
1. HARMER et al. Antidepressant drug treatment modifies the neural
processing of nonconscious threat cues. Biol Psychiatry 2006 ; 59 :
816-20.
2. JUDD et al. A prospective 12-year study of subsyndromal and syn-
dromal depressive symptoms in unipolar major depressive disor-
ders. Arch Gen Psychiatry 1998 ; 55 : 694-700.
3. KAUFMAN et al. Brain-derived neurotrophic factor-5-HTTLPR gene
interactions and environmental modifiers of depression in children.
Biol Psychiatry 2006 ; 59 : 673-80.
4. KESSING et al. Recurrence in affective disorder. I. Case register
study. Br J Psychiatry 1998 Jan ; 172 : 23-8.
5. LAUBER et al. Lenght of first admission and treatment outcome in
patientes with unipolar depression. J Affec Disord 2006 ; 93 : 43-51.
6. MCGRATH et al. Predictors of relapse in a prospective study of
fluoxetine treatment of major depression. Am J Psychiatry 2006 ;
163 : 1542-8.
7. PLOTSKY et al. Long-term concequences of neonatal rearing on
central corticotrophin-releasing factor systems in adult male rat offs-
pring. Neuropsychopharmacology 2005 ; 30 : 2192-204.
8. REIMHERR et al. Optimal length of continuation therapy in
depression : a prospective assessment during long-term fluoxetine
treatment. Am J Psychiatry 1998 ; 155 : 1247-53.
9. RUSH et al. Acute and longer-term outcomes in depressed outpa-
tients requiring one or several treatment step : a STAR*D report. Am
J Psychiatry 2006 ; 163 : 1905-17.
10. SOKERO et al. Prospective study of risk factors for attempted sui-
cide among patients with DSM IV major depressive disorder. Br J
Psychiatry 2005 ; 186 : 314-8.
11. STEINHAUSEN et al. The outcome of episodic versus persistent
adolescent depression in young adulthood. J Affec Disord 2006 ; 96 :
49-57.