Manifestations neurologiques du VIH - Psychologie

ENCYCLOPÉDIE MÉDICO-CHIRURGICALE 17-051-B-10
17-051-B-10
Manifestations neurologiques du VIH
C Lacroix
R é s u m é. – Les complications neurologiques liées à l’infection par le virus de
l’immunodéficience humaine (VIH) sont fréquentes, touchant le système nerveux central et
périphérique et le muscle. Ces complications peuvent se rencontrer à tous les stades de la
maladie, de la séroconversion au stade du syndrome d’immunodéficience acquise (sida).
Les infections opportunistes doivent systématiquement être suspectées lors d’une atteinte
centrale, en particulier la toxoplasmose et la tuberculose ; des traitements efficaces
spécifiques prescrits précocement peuvent conduire à la guérison du malade. Si
l’encéphalite VIH, vue au stade tardif, lorsque les patients ont moins de 100 lymphocytes
T-CD4+/mL, n’a pas de réel traitement spécifique, les nouveaux traitements de la maladie
VIH par trithérapie font reculer de manière spectaculaire son apparition et entraînent peutêtre une amélioration clinique. Malgré ces très importants apports thérapeutiques, on
observe encore aujourd’hui des encéphalites liées au Cytomégalovirus (CMV), des
leucoencéphalites multifocales progressives et des lymphomes primitifs du système nerveux
central. Si les neuropathies liées au CMV et les neuropathies tardives douloureuses sont
moins fréquentes actuellement, des neuropathies inflammatoires ou causées par une
vascularite s’observent encore. Les neuropathies causées par des traitements
neurotoxiques (didéoxycytidine [ddC], didéoxyinosine [ddI]...) sont les plus fréquentes,
depuis quelques mois, chez les patients VIH. Si les myopathies liées à la zidovudine (AZT)
ont quasiment disparu, des myosites inflammatoires ne sont pas rares.
© 1999, Elsevier, Paris.
Introduction
Les atteintes du système nerveux central et périphérique et du muscle sont
fréquentes au cours de l’infection par le VIH. L’invasion du système nerveux
semblant précoce, des manifestations neurologiques peuvent s’observer à
tous les stades de l’infection. Les troubles neurologiques peuvent être liés
directement au VIH, à des infections opportunistes, à un lymphome, ou
secondaires à une toxicité médicamenteuse. Certains troubles neurologiques
peuvent être réversibles spontanément ou sous traitement spécifique, d’autres
sont responsables du décès des patients, faute de thérapeutique efficace.
Depuis l’utilisation des trithérapies et la prévention systématique de certaines
infections opportunistes (toxoplasmose et CMV), l’immunodépression des
patients étant moins profonde, il semblerait que certaines manifestations
neurologiques soient plus ou moins réversibles, comme l’encéphalite liée au
VIH, et, surtout, la survie des patients est nettement prolongée. Cependant,
des infections opportunistes du système nerveux central, en particulier la
toxoplasmose, restent encore un mode de révélation de l’infection par le VIH.
Il est certain qu’un dépistage précoce de l’infection par le VIH, associé à une
trithérapie, peut éviter, ou au moins retarder, l’apparition de lésions du
système nerveux.
Système nerveux central
Encéphale
Encéphalites liées au VIH
© Elsevier, Paris
Lors de la séroconversion ou dans les semaines qui la suivent, une encéphalite
aiguë réversible peut survenir. Ses manifestations sont une confusion, une
fièvre, des myalgies, parfois des crises convulsives et des troubles cognitifs.
Ces symptômes peuvent être, chez quelques patients, associés à une
neuropathie périphérique de type polyradiculonévrite (PRN) aiguë. L’étude
Catherine Lacroix : Praticien hospitalier, laboratoire de neuropathologie, centre hospitalier
universitaire de Bicêtre, 78, rue du Général-Leclerc, 94275 Le Kremlin-Bicêtre cedex, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Lacroix C. Manifestations
neurologiques du VIH. Encycl Méd Chir (Elsevier, Paris), Neurologie, 17-051-B-10, 1999,
11 p.
du liquide céphalorachidien (LCR) montre des bandes oligoclonales et une
synthèse intrathécale d’anticorps anti-VIH [15]. Tous ces troubles régressent
spontanément en quelques semaines.
L’encéphalite tardive du VIH est une encéphalite d’évolution subaiguë,
survenant chez des patients qui ont un taux de CD4 inférieur à 100/mL,
spécifique par ses lésions et de pathogénie très discutée. Son incidence dans
la population VIH est très difficile à évaluer car elle est souvent associée à des
infections opportunistes cérébrales et surtout générales qui ont des
manifestations cliniques souvent plus bruyantes ; les patients ne sont pas
toujours suivis par un neurologue, et l’autopsie, seul moyen de confirmer le
diagnostic, est rarement effectuée. L’apport récent des trithérapies semble
diminuer sa fréquence, voire faire régresser certains symptômes. Quelques
études épidémiologiques ont été faites aux États-Unis, mais aucune chez
l’adulte en Europe. Sa fréquence dans la population VIH va de 7 à 68 % selon
les études, l’évaluation des troubles neurologiques, des tests psychométriques
ou des autopsies étant effectuée à partir de la clinique. En pratique, dans notre
expérience, l’encéphalite VIH est retrouvée dans environ 20 % des autopsies
des patients atteints de sida et souvent associée à d’autres pathologies. Chez
l’enfant, une encéphalite VIH peut apparaître de manière plus précoce [7]. De
nombreux tests neuropsychologiques ont été réalisés chez des patients ayant
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MANIFESTATIONS NEUROLOGIQUES DU VIH
un taux de CD4 élevé ou inférieur à 100/mL. Certains ont démontré la
présence de troubles précoces, d’autres se sont avérés normaux [8, 52]. Mais il
faut tenir compte des troubles dépressifs chez de nombreux patients,
dépression qui peut simuler des troubles cognitifs. Les troubles évoluent sur
1 à 10 mois, avec de fréquentes fluctuations. Les premiers symptômes sont
des troubles du comportement, cognitifs et moteurs. Les patients se plaignent
de difficultés de concentration et de troubles de la mémoire. Leur
comportement social est modifié, avec une irritabilité inhabituelle, des
modifications dans leurs habitudes sociales, voire une désinhibition. Les
patients ont des difficultés pour lire et écrire, une désorientation
temporospatiale, une aboulie et une apathie, ce qui conduit rapidement à des
arrêts de travail [57]. Les céphalées et crises comitiales sont rares. Les réflexes
ostéotendineux sont pyramidaux avec un signe de Babinski. La marche est
ataxique et il existe un déficit moteur modéré des membres inférieurs.
Progressivement, les troubles des fonctions supérieures vont s’aggraver ainsi
que les troubles moteurs. En phase finale, des troubles sphinctériens vont
apparaître, associés à des myoclonies, une hypertonie et une apraxie, le
patient devenant grabataire en quelques mois [ 6 1 ] . L’imagerie,
tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM), est
nécessaire lors de l’apparition de troubles neurologiques, essentiellement
dans le but d’éliminer une infection opportuniste, en particulier une
toxoplasmose qui pourrait bénéficier d’un traitement spécifique. La TDM
montre des images non spécifiques, atrophie cortico-sous-corticale et
dilatation ventriculaire. L’IRM, plus sensible, montre des lésions de la
substance blanche sous la forme d’hypersignaux en T2 [60]. Mais certains
patients peuvent présenter des signes cognitifs et moteurs patents et avoir une
imagerie normale. Une myélite vacuolaire est très souvent associée aux
lésions d’encéphalite VIH, mais n’est pas visible en IRM. L’étude du LCR
est également utile pour éliminer une méningite, en particulier à cryptocoques
ou mycobactéries. Lors de l’encéphalite tardive du VIH, on retrouve souvent
une discrète lymphocytose et une sécrétion oligoclonale
d’immunoglobulines G. Le virus a pu être isolé et cultivé dans quelques cas.
La présence d’antigène p24 dans le sang et le LCR serait plus fréquente chez
les patients ayant une encéphalite que ceux qui ne sont pas déments.
Différents dosages de cytokines effectués en recherche ont montré une
élévation de certaines d’entre elles, en particulier le TNF α (tumour necrosis
factor α), mais ces examens ne sont pas utiles en routine, ni pour le diagnostic,
ni pour le suivi des patients [34]. L’électroencéphalogramme est souvent
perturbé mais ne montre pas d’anomalies spécifiques.
Le diagnostic d’encéphalite VIH est donc porté sur un faisceau d’arguments,
une infection opportuniste ou un lymphome ayant été éliminés par l’imagerie
et l’étude du LCR. Une biopsie stéréotaxique n’est pas utile dans ces cas et la
dispersion des lésions la rend aléatoire.
Le diagnostic formel ne peut être confirmé que par l’autopsie. Cependant, en
cas de forte suspicion d’encéphalite VIH, si le patient n’a que des troubles
mineurs, la mise en route ou l’instauration d’un traitement antiviral, au mieux
par des analogues nucléosidiques de la reverse transcriptase, comme la
zidovudine, la ddC ou la ddI, associés à des inhibiteurs non nucléosidiques de
la reverse transcriptase (nevirapine [Viramunet]...) et des antiprotéases
(ritonavir, indinavir ou nelfinavir [Viraceptt]...), rend possible au moins une
stabilisation de l’état neurologique ou, mieux, une amélioration.
En effet, les lésions encéphaliques retrouvées lors de l’autopsie de patients
ayant une encéphalite tardive du VIH sont compatibles, en partie, avec des
lésions réversibles. Différents types de lésions sont rencontrés, parfois
associés : multiples foyers disséminés de nécrose, de microglie, de
macrophages et de cellules géantes plurinucléées qui contiennent des
antigènes du VIH ; une leucoencéphalopathie caractérisée par des lésions
diffuses de la substance blanche, une démyélinisation, une gliose astrocytaire
réactionnelle ; une leucoencéphalopathie vacuolaire et une polydystrophie
diffuse [10, 67]. L’intensité des lésions retrouvées à l’autopsie n’est pas toujours
corrélée avec la profondeur de la démence. Le poids du cerveau est en général
diminué, inférieur à 1 kg dans notre expérience (pour une normale supérieure
à 1,5 kg chez l’adulte jeune). Les lésions du néocortex sont très controversées,
certains retrouvant une perte neuronale [22], d’autres non [68] ; l’amélioration
des troubles neurologiques chez certains patients traités par zidovudine
plaiderait plutôt contre des lésions neuronales massives. Les lésions de la
substance blanche et des noyaux gris centraux sont retrouvées dans la majorité
des cas, de manière plus ou moins intense. Une démyélinisation diffuse ou
plurifocale modérée est observée dans 50 % des cas. Il s’y associe une gliose
astrocytaire parfois dense et la présence éparse de cellules plurinucléées
(fig 1) [69]. Dans quelques cas, une vacuolisation focale et des zones de
démyélinisation péricapillaires suggèrent des anomalies de la barrière
hématonévraxique. La gliose astrocytaire prédomine dans les régions souscorticales. La présence de nodules microgliaux dans la substance blanche et
les noyaux gris centraux, mais aussi parfois dans le tronc cérébral et le
cervelet, n’est pas spécifique de l’encéphalite VIH, mais très évocatrice, si,
aux cellules microgliales, aux lymphocytes et aux astrocytes, sont associées
des cellules géantes plurinucléées (fig 2) [70]. Ces cellules géantes sont parfois
isolées ou par petits groupes, souvent périvasculaires [9]. Ces cellules géantes
sont d’origine microgliale/macrophagique [26]. Des études en microscopie
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Neurologie
1 Encéphalite due au virus de l’immunodéficience humaine. Gliose astrocytaire (flèches)
massive du noyau caudé et microcalcifications (têtes de flèche). Coupe en paraffine
(hématéine-éosine, × 800).
2 Encéphalite due au virus de l’immunodéficience humaine. Nodule microglial situé dans
la substance blanche, présence de cellules géantes (flèches). Coupe en paraffine
(hématéine-éosine, × 800).
3 Encéphalite due au virus de l’immunodéficience humaine. Nodule microglial situé dans
le noyau lenticulaire, marquage de cellules microgliales par un anticorps anti-gp41/VIH.
Coupe en paraffine (DAB, × 1 400).
électronique ont montré la présence de particules virales dans des cellules
plurinucléées. L’immunohistochimie permet de détecter des anticorps antip24 ou gp41 dans ces cellules géantes, confirmant la présence du virus (fig 3).
Des quantifications de l’antigénémie p24 dans le tissu cérébral n’ont pas
montré de corrélation avec l’intensité de la démence, certains patients non
déments ayant des taux élevés [30]. En résumé, les lésions cérébrales sont
parfois modérées par comparaison avec l’intensité de la clinique.
La pathogénie de l’encéphalite tardive du VIH a fait verser des flots de
littérature et reste toujours débattue, car probablement multifactorielle. Les
lésions de l’encéphalite de la séroconversion sont vraisemblablement
inflammatoires, donc rapidement réversibles. On sait que le VIH pénètre très
précocement dans l’encéphale, mais chez l’adulte les manifestations
Neurologie
MANIFESTATIONS NEUROLOGIQUES DU VIH
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Infections opportunistes
Parasites
Toxoplasmose
4 Lésions ischémiques chez un patient atteint par le virus de l’immunodéficience humaine.
Microangiopathie avec aspect feuilleté des capillaires du bulbe (flèches). Coupe en paraffine
(hématéine-éosine, × 300).
5 Microhématomes multiples dans le corps calleux et la
capsule interne.
encéphalitiques spécifiques sont tardives, lorsque les patients sont au stade
sida. L’infection directe des neurones n’a jamais été démontrée et
l’intervention d’autres facteurs que le virus lui-même est très probable. Des
facteurs indirects induits par la présence du virus, même en faible quantité,
dans le système nerveux sont certainement à l’origine de l’encéphalopathie.
La libération, par les macrophages, de substances toxiques telles que
protéines virales, cytokines, glutamate, acide quinoléique, récepteur du Nméthyl-D-aspartate (NMDA) et diverses molécules d’adhérence, pourrait
expliquer l’évolution lentement progressive, fatale, combinée à des lésions
microscopiques peu intenses [1, 49]. À côté du rôle primordial probable joué par
les macrophages dans la genèse de l’encéphalite VIH, d’autres auteurs,
arguant de leur petit nombre dans certains cas, font intervenir les astrocytes
réactionnels présents dans la substance blanche par l’intermédiaire de
molécules d’adhérence. Mais l’importance de la détérioration intellectuelle
et des troubles moteurs impose que des substances toxiques agissent sur les
neurones corticaux et/ou des noyaux gris centraux, peut-être de manière
réversible.
Depuis 1988, date du début des traitements par la zidovudine, il semble que
l’incidence des encéphalites tardives du VIH diminue en Europe et aux ÉtatsUnis [19]. Depuis 2 ans, l’effet des trithérapies, malgré l’absence de publication
récente, est spectaculaire, et nous n’avons observé aucune encéphalite VIH,
le taux des autopsies des patients VIH étant divisé par cinq.
À côté des lésions encéphalitiques, des désordres vasculaires ne sont pas
exceptionnels chez les patients atteints du VIH, immunodéprimés ou non. Si
les accidents vasculaires ischémiques étendus sont rares chez ces patients,
leur survenue chez un adulte jeune doit faire rechercher une syphilis qui induit
souvent une artérite. Les séries autopsiques montrent un taux relativement
élevé de lésions ischémiques, souvent multiples et de petite taille. Des lésions
des capillaires et petites artérioles sont observées, avec parfois un
épaississement massif de leur paroi occluant leur lumière (fig 4) [55]. De
micro-infarctus hémorragiques sont parfois rencontrés (fig 5). Enfin, des
infiltrats inflammatoires lymphocytaires sont très fréquents. On notera la
possibilité d’une prolifération lymphoïde TCD8+ multiviscérale qui peut
toucher le système nerveux, central et périphérique.
En conclusion, des troubles des fonctions supérieures sont très fréquents chez
les patients VIH, mais plus souvent liés à une infection opportuniste ou à un
lymphome ; le diagnostic d’encéphalite VIH ne devra être porté qu’après
élimination d’une autre cause. Son traitement étant le traitement de la maladie
générale, au mieux par la trithérapie, on espère la voir diminuer de fréquence
ou l’améliorer. La seule restriction à l’optimisme actuel est le mauvais
passage de la majorité de ces drogues au travers de la barrière
hématonévraxique.
Ce parasite, dont l’hôte habituel est le chat domestique, est responsable, en
France, de l’infection opportuniste la plus fréquente du système nerveux
central chez les patients porteurs du VIH. Le toxoplasme est transmis à
l’homme par l’ingestion de viande peu cuite. L’incidence de l’encéphalite
toxoplasmique est proportionnelle à la prévalence des anticorps
antitoxoplasmiques. Compte tenu des habitudes culinaires, la prévalence de
la toxoplasmose est très élevée en France et en Amérique du Sud (autour de
85 %), moyenne en Europe du Sud (20-50 %) et faible aux États-Unis et en
Europe du Nord (< 25 %). Il en résulte que l’incidence de l’encéphalite
toxoplasmique est beaucoup plus élevée en France qu’aux États-Unis, avec
respectivement un risque de 50 % contre environ 25 % des patients
séropositifs. L’encéphalite toxoplasmique se développe chez des patients
ayant une sérologie positive pour le toxoplasme (97 %). Le développement
de l’encéphalite toxoplasmique se fait chez des patients très
immunodéprimés, 75 % ayant moins de 50 CD4/mL [65]. Chez l’enfant, elle
ne s’observe qu’à partir de 8-10 ans. Si une encéphalite toxoplasmique doit
être suspectée chez un patient atteint de sida qui présente un déficit
neurologique central, elle est actuellement un mode fréquent de découverte
de la maladie VIH chez des patients dont le statut virologique n’est pas connu.
Les premières séries autopsiques montraient un taux élevé d’encéphalites
toxoplasmiques, 40 % pour les premières séries françaises [33] ; la mise en
route de traitements préventifs, quasiment systématiques chez les patients
ayant un taux de CD4 inférieur à 100/mL, a fait considérablement diminuer la
mortalité liée à la toxoplasmose. Les signes neurologiques sont variables,
alliant des signes déficitaires focaux d’aggravation rapide et/ou des signes
encéphalitiques diffus. La fièvre est présente dans la moitié des cas. Les
manifestations cliniques associent un déficit sensitivomoteur, des crises
comitiales, focales ou généralisées, des troubles cérébelleux, des céphalées,
des mouvement anormaux et des troubles cognitifs et psychiatriques, pouvant
aller jusqu’au coma. Une paraparésie d’installation subaiguë peut être
secondaire à une toxoplasmose médullaire. De tels troubles neurologiques
chez un patient VIH imposent de pratiquer très rapidement une imagerie,
TDM et/ou IRM. Les lésions sont souvent multifocales, sous la forme de
lésions hypodenses, arrondies, prenant le contraste, souvent associées à un
œdème périphérique (fig 6). Ces lésions sont souvent situées dans les noyaux
gris centraux ou à la jonction cortico-sous-corticale. L’IRM avec gadolinium
montre parfois des lésions de plus petite taille, non visibles au scanner [48].
Mais l’imagerie peut être moins spécifique en cas d’encéphalite diffuse, avec
des hypodensités diffuses de la substance blanche, voire normale. Aucune des
images n’est toutefois spécifique et le diagnostic différentiel avec un
lymphome primitif est souvent posé. La biologie est de peu d’apport
diagnostique en France dans la mesure où la majorité des adultes sont
séropositifs pour la toxoplasmose. L’étude du LCR est peu contributive et
souvent contre-indiquée en raison du processus expansif intracrânien. En
pratique, chez un patient VIH positif, toute lésion intracérébrale doit être
considérée, par argument de fréquence, comme une toxoplasmose et
rapidement traitée comme telle. Le traitement antitoxoplasmique d’épreuve
est le plus souvent très efficace et, s’il est institué précocement, une guérison
est possible. On applique un traitement d’attaque durant un minimum de
3 semaines. Ce traitement associe le plus souvent, par voie orale,
pyriméthamine et sulfadiazine avec de l’acide folique. Diverses études
montrent que 70 à 90 % des patients répondent à cette bithérapie [50]. Les
corticoïdes ne sont indiqués qu’en cas d’hypertension intracrânienne. La
toxicité de ces produits est élevée, avec de fréquentes lésions
dermatologiques, hématologiques (leuconeutropénie et thrombopénie),
lésions rénales et coliques et cytolyse hépatique. Une des alternatives
thérapeutiques est l’utilisation, moins efficace, de clindamycine [40]. Les
anticonvulsivants ne sont prescrits qu’en présence de crises comitiales ; la
Dépakinet est utilisée préférentiellement. La surveillance est clinique et
neuroradiologique : une réponse clinique est souvent objective au bout de
15 jours. Une imagerie de contrôle doit être faite après 2 à 4 semaines de
traitement. En l’absence d’amélioration clinique au bout de 3 semaines de
traitement supposé efficace, d’aggravation ou d’augmentation des lésions en
imagerie, une biopsie stéréotaxique peut être proposée dans l’hypothèse d’un
lymphome ou d’une autre infection opportuniste curable [12]. Si le traitement
d’attaque a été couronné de succès, un traitement d’entretien doit être
poursuivi à vie. Une bithérapie, pyriméthamine-sulfadiazine, à doses plus
faibles, reste le traitement de choix, dans la mesure des effets secondaires [62].
Les études autopsiques récentes montrent une nette régression des lésions
aiguës d’encéphalite toxoplasmique (moins de 8 % dans la série de
100 autopsies de Bicêtre), mais des séquelles d’abcès toxoplasmiques sont
fréquentes, associées à d’autres lésions, encéphalite VIH, autres infections
opportunistes ou lymphome. Les lésions aiguës, retrouvées parfois lors d’une
biopsie stéréotaxique, sont des abcès nécrotiques contenant des macrophages,
des polynucléaires altérés et, souvent, des hémorragies. Des kystes et des
trophozoïtes libres sont présents en périphérie des zones de nécrose (fig 7).
page 3
17-051-B-10
MANIFESTATIONS NEUROLOGIQUES DU VIH
A
6
Neurologie
B
Toxoplasmose cérébrale. Tomodensitométrie.
A. Lésion arrondie du noyau caudé droit, prenant le contraste et entourée d’un
important œdème.
B. Régression spectaculaire de la lésion après 6 mois de traitement antitoxoplasmique.
8 Ventriculite liée au Cytomégalovirus. Imagerie par résonance magnétique cérébrale :
lésion hyperintense de la région périventriculaire (flèche).
Cytomégalovirus
7
Toxoplasmose cérébrale. Biopsie stéréotaxique d’une lésion aiguë : nécrose, inflammation périvasculaire et kyste toxoplasmique (flèche). Coupe en paraffine (hématéineéosine, × 1 000).
La fréquence des hémorragies rend souvent périlleuses les biopsies
stéréotaxiques. Des lésions abcédées subaiguës sont rencontrées chez des
patients traités pendant quelques semaines ; les parasites sont alors moins
nombreux, et une étude immunohistochimique peut alors être utile pour les
détecter [57]. Des lésions anciennes, chroniques, ou des lésions cicatricielles
ne sont pas rares chez des patients traités, parfois plusieurs années plus tôt,
pour une toxoplasmose cérébrale. Des kystes toxoplasmiques isolés, latents,
sont parfois observés.
Un traitement prophylactique de l’encéphalite toxoplasmique est
actuellement proposé aux patients ayant un taux de CD4 inférieur à 200/mL
et aux patients séropositifs pour la toxoplasmose ayant des CD supérieurs à
200 : l’association triméthoprime-sulphaméthoxazole est la plus intéressante,
car elle préviendrait également la très fréquente pneumocystose
pulmonaire [11].
En conclusion, les encéphalites toxoplasmiques, grâce à une prévention quasi
systématique chez les patients immunodéprimés, sont beaucoup moins
fréquentes qu’au début de l’infection VIH. Quoi qu’il en soit, toute lésion
expansive chez un patient VIH doit être considérée empiriquement comme
une toxoplasmose et traitée comme telle, l’efficacité des traitements
permettant la guérison d’une grande majorité des patients. Les autres causes,
dont le diagnostic ne peut être établi par des moyens simples (biologie
sanguine et étude du LCR), ne seront envisagées qu’après échec de ce
traitement.
Autres parasitoses du système nerveux central
Elles sont exceptionnelles en France. Elles doivent être évoquées chez des
patients originaires des pays tropicaux ou y ayant voyagé.
Virus
Les infections du système nerveux central par le CMV et le virus JC viennent
au second plan des infections opportunistes, après la toxoplasmose. Si une
possibilité thérapeutique théorique existe pour le CMV, le traitement de
l’infection par le virus JC est encore virtuel.
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Il est actuellement l’infection virale la plus fréquente chez les patients
VIH [39]. Une encéphalite liée au CMV a été retrouvée chez 18 % des patients
de notre série autopsique. Elle survient chez des patients fortement
immunodéprimés, adultes et enfants, avec un taux de CD4 inférieur à 100/mL.
La majorité de ces patients ont eu une rétinite ou une infection pulmonaire à
CMV durant les mois précédents. Des signes d’atteinte encéphalique
apparaissent en quelques jours, avec une désorientation, une confusion, voire
un début de coma, associés à des déficits sensitivomoteurs et des signes
d’atteinte du tronc cérébral. Ces signes neurologiques, peu spécifiques, sont
souvent accompagnés de fièvre. Malgré un traitement spécifique, l’évolution
est en général défavorable en 3 à 4 semaines. La mise en route très précoce
d’un traitement adapté pourrait enrayer une évolution fatale. Les myélites
liées au CMV sont fréquentes, associées à une atteinte pluriradiculaire. Leur
évolution se fait rapidement vers une paraplégie flasque avec troubles
sphinctériens majeurs [53] . Les lésions induites par le CMV étant très
nécrosantes, leur évolution se fait en quelques jours ; elles sont souvent
multifocales, touchant les hémisphères cérébraux, avec une prédilection pour
la région périventriculaire, le tronc cérébral et la moelle. L’imagerie reste très
pauvre et, malgré des signes encéphalitiques patents, ne retrouve parfois que
peu de signes. La TDM reste souvent normale. L’IRM peut visualiser un
élargissement des ventricules associé à une prise de contraste (fig 8) [39].
L’imagerie est plutôt un examen utile pour le diagnostic différentiel avec
d’autres infections opportunistes ou un lymphome. L’étude du LCR peut
retrouver une hyperprotéinorachie et une pléiocytose avec polynucléaires,
mais il peut être normal. La détection d’acide désoxyribonucléique (ADN)
du CMV par PCR (polymerase chain reaction) serait utile au diagnostic,
particulièrement dans le cas des myéloradiculites. Le diagnostic formel ne
pourrait être porté que par la pathologie [37]. Compte tenu de la diffusion des
lésions et de leur localisation, les biopsies stéréotaxiques ne sont pas
indiquées. Devant une forte présomption face à des signes d’encéphalite
diffus ou de myéloradiculite évoluant rapidement chez un patient ayant des
antécédents d’infection par le CMV, un traitement spécifique devra être très
rapidement mis en route. Les produits utilisés sont le ganciclovir, le foscarnet
et le cidofovir en perfusion, parfois en association [54, 58]. La mise en route très
précoce d’un traitement spécifique, avant l’apparition de lésions nécrosantes
irréversibles, pourrait permettre d’enrayer la progression du virus. En
pratique, si une réelle amélioration thérapeutique est envisageable dans le cas
d’atteintes périphériques, les lésions centrales liées au CMV sont toujours
fatales à court terme. Aussi, un traitement préventif à vie par voie orale, chez
les patients ayant eu une rétinite ou une atteinte viscérale, est-il actuellement
le seul utile [72]. La pathologie est encore la seule preuve diagnostique. L’étude
macroscopique peut montrer un aspect nécrotique des parois ventriculaires,
plus rarement cortico-sous-corticales, mais reste souvent sans anomalie
significative. L’étude microscopique montre, dans la majorité des cas, des
lésions de ventriculite diffuses, avec abrasion de la paroi des ventricules et
présence de cellules contenant des inclusions cytomégaliques nucléaires et
cytoplasmiques (fig 9) [76]. Plus rarement, on observe des lésions de nécrose
corticale et de la substance blanche. De rares nodules microgliaux contenant
des cellules cytomégaliques sont parfois présents. Dans la moelle, les lésions
de nécrose touchent la substance blanche et la substance grise ; des cellules
cytomégaliques peuvent être retrouvées dans les méninges voisines et surtout
dans les racines. Les cellules infectées sont des cellules épendymaires, des
cellules gliales, des neurones et, très rarement, des cellules endothéliales [56].
Neurologie
MANIFESTATIONS NEUROLOGIQUES DU VIH
17-051-B-10
9 Encéphalite liée au Cytomégalovirus. Cellules cytomégaliques contenant des inclusions
nucléaires et cytoplasmiques multiples. Coupe en paraffine (Nissl, × 1 400).
A
11
B
Leucoencéphalite multifocale progressive.
A. Inclusions nucléaires dans le noyau des oligodendrocytes (flèches).
B. Astrocytes « bizarres » (flèche). Coupes en paraffine (hématéine-éosine, × 530).
10 Leucoencéphalite multifocale progressive. Lésions démyélinisantes hétérogènes de
la substance blanche (astérisques) ; le cortex est d’aspect normal (C). Coupe en paraffine
(hématéine-éosine, × 70).
Virus JC Papova
Il appartient à la famille des Polyomavirus et est responsable de la
leucoencéphalite multifocale progressive (LEMP). Cette encéphalite
démyélinisante subaiguë touche 4 à 7 % des patients atteints de sida. La
LEMP vient au deuxième rang des infections opportunistes virales chez le
patient VIH, responsable de 1 à 8 % des décès, 13 % de notre série
autopsique [65]. Le virus, infectant les oligodendrocytes, est responsable de
lésions de la substance blanche. Cette infection peut être un mode de
découverte de l’infection VIH, la majorité des patients ayant un taux de CD4
inférieur à 50/mL. Quelques cas ont été rapportés chez l’enfant. Les
manifestations neurologiques associent de manière rapidement progressive
un déficit moteur, une aphasie, une hémianopsie et une ataxie [65]. Des troubles
visuels, liés à des lésions des voies optiques, sont très fréquents. Une
évolution fatale sur quelques semaines ou mois est usuelle. L’IRM est
l’examen de choix pour confirmer le diagnostic, la TDM montrant des images
moins spectaculaires. L’IRM montre en T1 des images hypo-intenses
irrégulières de la substance blanche ; en T2, les lésions deviennent très
hyperintenses, souvent hétérogènes [74]. Si la biologie usuelle, sang et LCR,
est normale, la recherche par PCR du virus JC dans le LCR serait très utile car
spécifique, mais sa négativité n’exclut pas le diagnostic [73]. À ce jour, aucun
traitement spécifique n’est efficace sur le virus JC, mais les traitements par
trithérapie utilisés contre le VIH sembleraient ralentir l’évolution des LEMP.
Les patients ayant un taux élevé de CD4 (> 200/mL) au début des troubles
présentent une évolution plus longue, parfois supérieure à 1 an [45]. La
pathologie confirme le diagnostic : macroscopiquement, on observe des
lésions de démyélinisation asymétriques, touchant préférentiellement la
substance blanche occipitale, mais parfois localisées dans les autres
hémisphères, le cervelet et le tronc cérébral (fig 10) [66] . Des lésions
nécrotiques sont présentes dans quelques cas. La microscopie montre, dans
les oligodendrocytes situés en périphérie des lésions, des inclusions
nucléaires rouges, amphophiles, des « astrocytes bizarres » et une
démyélinisation (fig 11). Des infiltrats inflammatoires périvasculaires sont
parfois visibles. L’immunohistochimie confirme la présence du virus JC dans
les oligodendrocytes (fig 12). Une association avec une encéphalite VIH a été
observée dans plusieurs cas, les cellules infectées étant différentes,
oligodendrocytes pour le virus JC et macrophages pour le VIH [75].
12 Leucoencéphalite multifocale progressive. Marquage des oligodendrocytes infectés
par le virus JC dans la substance blanche. Coupe en paraffine (DAB, × 50).
La LEMP reste une des infections opportunistes du système nerveux central
la plus grave et qui n’a pas de traitement spécifique.
Autres virus du type herpès
Ils sont très rarement impliqués dans des lésions encéphalitiques chez les
patients VIH. Quelques encéphalites liées au virus varicelle-zona (VZV) ont
été rapportées [14].
Rougeole
Chez les enfants VIH et éventuellement chez l’adulte jeune, une encéphalite
nécrosante liée à la rougeole peut survenir. Une telle encéphalopathie,
d’évolution fatale rapide, a pu être reliée au virus sauvage chez une enfant de
6 ans qui avait été vaccinée quelques mois auparavant [42].
Champignons
Cryptocoque
Il est de plus en plus souvent responsable de méningites et de
méningoencéphalite chez les patients immunodéprimés. Ces infections
semblent plus fréquentes dans les séries nord- et sud-américaines que
françaises, mais, depuis quelques années, elles ne sont pas exceptionnelles
ici. Les méningites isolées ont une symptomatologie fruste, sans fièvre ; la
mise en évidence du cryptocoque dans le LCR, par un examen systématique
à l’encre de Chine, devrait conduire à un traitement spécifique efficace. Mais
dans certains cas, malgré une bithérapie par l’amphotéricine B et la
flucytosine, la pénétration des antibiotiques est mauvaise dans le système
nerveux central et des abcès cérébraux surviennent. L’évolution en est
subaiguë, souvent sur plusieurs mois, avec apparition progressive de signes
focaux et de signes cognitifs, voire, à terme, d’un coma [29]. Les études
autopsiques ont montré l’infiltration des espaces de Virchow-Robin par les
page 5
17-051-B-10
MANIFESTATIONS NEUROLOGIQUES DU VIH
Neurologie
13 Méningoencéphalite à cryptocoques. Infiltration des espaces de Virchow-Robin par
les cryptocoques (astérisque). Coupe en paraffine (hématéine-éosine, × 50).
15 Méningite tuberculeuse chez un patient atteint par le virus de l’immunodéficience
humaine. Multiples bacilles de Koch sous la forme de bâtonnets, dans les méninges. Coupe
en paraffine (Ziehl, × 1 250).
14
Abcès cérébral à Candida. Coupe en paraffine (Grocott, × 630).
cryptocoques qui sont accompagnés de macrophages et de nombreuses
cellules géantes plurinucléées (fig 13). L’accumulation de petites lésions
nécrotiques conduit à de larges plages abcédées.
Aspergillose et Candida
Des abcès cérébraux aspergillaires ou à Candida sont rarement rencontrés lors
d’autopsies de patients atteints de sida, adultes et enfants [41, 46]. Les signes
cliniques et radiologiques ne sont pas spécifiques et orientent vers des abcès
chroniques. L’examen histologique montre des abcès multiples (fig 14). Ces
lésions sont souvent associées à une encéphalite VIH.
Bactéries
Tuberculose et mycobactéries atypiques
Elles sont souvent responsables de méningites chez des patients atteints de
sida, particulièrement chez des drogués. Ces méningites liées aux
mycobactéries sont cliniquement semblables à celles observées chez les
patients non immunodéprimés, et un traitement précoce est en général
efficace. Elles peuvent être le mode d’entrée dans le stade sida, voire révéler
la maladie VIH. Il s’agit de méningite de la base du crâne, parfois
spectaculaire, avec un épaississement massif des méninges et présence de
multiples bacilles (fig 15).
Méningites et méningoencéphalites syphilitiques
Elles semblent se développer précocement chez les patients séropositifs. Un
traitement intraveineux par de hautes doses de pénicilline peut juguler les
méningites. En pratique, une sérologie syphilitique positive est souvent
retrouvée chez les patients VIH, le plus souvent sans conséquences
neurologiques.
Germes banals
Ils sont parfois à l’origine d’abcès cérébraux aigus et doivent être traités par
une antibiothérapie classique.
Tumeurs : les lymphomes cérébraux
Depuis une vingtaine d’années, l’incidence des lymphomes primitifs du
système nerveux central semble augmenter dans la population générale, mais
ce fait est peut-être lié à l’amélioration des techniques diagnostiques. Chez
les patients VIH, cette incidence est dix fois supérieure, touchant 2 % des
patients au stade sida. Certaines infections opportunistes étant, de plus, mieux
traitées, comme la toxoplasmose et le CMV, les lymphomes restent encore
souvent la cause de décès (18 % dans notre série autopsique).
page 6
A
16
B
Lymphome cérébral. Tomodensitométrie.
A. Lésion hétérogène hypodense spontanément touchant les noyaux gris centraux
droits.
B. La lésion prend le contraste de manière intense.
La présentation clinique est celle d’une tumeur cérébrale évoluant
rapidement. Des troubles des fonctions supérieures avec apathie, troubles de
la mémoire, confusion, pouvant aller jusqu’au coma, sont associés à des
troubles moteurs et sensitifs, une atteinte des paires crâniennes et parfois un
syndrome cérébelleux [51]. Les crises comitiales et la fièvre sont plus rares
qu’au cours de l’encéphalite toxoplasmique. Des localisations médullaires
sont possibles.
L’imagerie montre des lésions souvent plurifocales et prédominant en région
périventriculaire. La TDM sans injection montre une ou plusieurs lésions isoou hypodenses entourées d’un important œdème [48]. Ces lésions prennent le
contraste (fig 16). L’IRM retrouve parfois des lésions de plus petite taille et
non visibles avec la TDM. Ces lésions hypo-intenses en T1 sont rehaussées
par le gadolinium. L’IRM est l’examen de choix pour les localisations
médullaires. Si elle est possible, l’étude du LCR peut être contributive au
diagnostic, montrant parfois une hyperprotéinorachie et une lymphocytose
non spécifique, surtout une élévation de la β2-microglobuline et la présence
de l’ADN du virus Epstein-Barr (EBV), qui seraient quasi
pathognomoniques. Ces lymphomes cérébraux surviennent en règle chez des
patients ayant moins de 100 CD4/mL. Compte tenu du très mauvais pronostic
vital à court terme des lymphomes primitifs du système nerveux central chez
les patients VIH, les biopsies stéréotaxiques ne sont recommandées que dans
un petit nombre de cas, en particulier quand l’état général et le statut
immunitaire du patient sont préservés. Devant un tel tableau clinique et
radiologique, un traitement empirique antitoxoplasmique est institué. Si
aucune réponse n’est apparue au bout de 3 semaines, un lymphome est très
probable. Au plan pathologique, ces lymphomes primitifs se présentent sous
la forme de volumineuses masses blanchâtres détruisant les noyaux gris
centraux (fig 17). Des localisations multiples sont fréquentes, et l’étude
microscopique montre de nombreux petits foyers tumoraux disséminés dans
l’encéphale et le cervelet. Ces lymphomes sont des lymphomes malins de haut
grade, immunoblastiques, en grande majorité de type B (fig 18). La quasitotalité des cellules tumorales expriment l’EBV. Cette co-infection virale
serait un important facteur dans la genèse de ces lymphomes [4]. Quelques
patients peu immunodéprimés ont pu bénéficier d’une radiothérapie et avoir
une rémission de plusieurs mois [23]. Les possibilités de chimiothérapie, en
Neurologie
MANIFESTATIONS NEUROLOGIQUES DU VIH
17 Lymphome cérébral primitif. Section verticotransversale des hémisphères cérébraux
du patient de la figure 16. Le lymphome détruit les noyaux gris à droite et refoule le ventricule
latéral.
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19 Myélite vacuolaire. Section transversale de la moelle cervicale. Pâleur des cordons
postérieurs (astérisques). Coupe en paraffine (Woelcke).
membres inférieurs d’installation lente, associé à une ataxie, des réflexes
vifs et, tardivement, à des troubles sphinctériens. Dans la majorité des cas,
une encéphalite VIH est aussi présente et les troubles cognitifs peuvent
être au premier plan. L’imagerie et l’étude du LCR sont peu contributives
pour le diagnostic. Les lésions observées à l’autopsie sont situées dans les
cordons postérieurs et latéraux. Il existe une démyélinisation des
faisceaux blancs, une vacuolisation des faisceaux pyramidaux et des
cordons postérieurs (fig 19) [32]. Certains ont comparé ces lésions à celles de
la sclérose combinée, en niant leur spécificité [59]. Mais la présence de cellules
géantes plurinucléées dans ces vacuoles plaide en faveur d’une liaison avec
l’infection VIH.
Quelques cas sporadiques de myélite nécrosante liée au VIH ont été observés ;
leur diagnostic différentiel avec une myélite liée au CMV n’a été fait qu’à
l’autopsie [27].
18 Lymphome cérébral. Prolifération lymphoïde maligne de type B. Coupe en paraffine
(hématéine-éosine, × 800).
dehors d’une corticothérapie, sont très rares dans cette pathologie. Les
lymphomes cérébraux sont de très mauvais pronostic au cours du sida, la
médiane de survie étant de 2,5 mois.
Les localisations cérébrales au cours des lymphomes systémiques sont rares
et seraient de pronostic un peu meilleur.
Depuis quelques mois, probablement en rapport avec les nouveaux
traitements par trithérapie, nous avons observé plusieurs patients VIH avec
des métastases cérébrales de cancers viscéraux, de type adénocarcinome, et
des léiomyosarcomes. Enfin, quelques cas de glioblastomes chez des patients
VIH, parfois peu immunodéprimés, ont été observés. Le sarcome de Kaposi,
fréquent au niveau de la peau ou des poumons, ne se voit pas dans le système
nerveux, mis à part une localisation méningée.
Moelle épinière
Une myélite transitoire au moment de la séroconversion peut se voir. Les
troubles paraparétiques récupèrent en quelques jours ou semaines [13].
La myélite vacuolaire liée au VIH a été décrite dès le début de l’épidémie.
Cliniquement, elle se manifeste par un déficit moteur modéré des
Les infections opportunistes, comme au niveau encéphalique, surviennent
fréquemment au niveau médullaire. Certaines étant accessibles à un
traitement, une approche diagnostique précise devra être tentée au maximum.
Le CMV reste d’actualité chez les patients ayant moins de 100 CD4/mL. Il
entraîne une myélite d’évolution rapide, avec paraplégie et troubles
sphinctériens s’installant en quelques jours. Une fièvre et des signes
périphériques sont fréquents. La ponction lombaire est anormale, avec une
pléiocytose contenant des polynucléaires, une hyperprotéinorachie et une
hypoglycorachie. Une PCR positive pour le CMV dans le LCR oriente
fortement le diagnostic. L’IRM montre rarement des anomalies. Malgré la
mise en route rapide d’un traitement spécifique, le pronostic vital est
défavorable à court terme [76]. L’examen anatomopathologique montre des
lésions nécrotiques multiples de la moelle avec présence de cellules
cytomégaliques, caractéristiques par l’inclusion intranucléaire en « œil de
hibou », et des inclusions cytoplasmiques éosinophiles. La microscopie
électronique confirme la présence de particules virales et
l’immunohistochimie la spécificité du CMV. D’autres virus du type herpès,
herpès 1 et 2 et varicelle peuvent être responsables de myélite aiguë chez des
patients VIH. La toxoplasmose peut donner des abcès médullaires. Leur
suspicion doit conduire à un traitement spécifique. Plusieurs patients ont ainsi
récupéré de manière spectaculaire après une paraplégie et un traitement
empirique antitoxoplasmique. La syphilis peut être en cause et doit être
systématiquement recherchée chez les patients VIH. Des localisations
intraspinales ou épidurales de lymphomes sont possibles et peuvent bénéficier
de traitements complémentaires [38].
Pathologie neuromusculaire
Des atteintes du système nerveux périphériques et du muscle sont observées
à tous les stades de l’infection par le VIH. Leur mécanisme varie en fonction
du stade d’immunodépression des patients. Les neuropathies liées au VIH,
immunitaires ou inflammatoires, sont souvent rencontrées au stade précoce
de l’infection, mais ont été observées chez quelques patients fortement
immunodéprimés. Les neuropathies distales douloureuses vues au stade tardif
sont fréquentes et difficiles à traiter. Si une neuropathie infraclinique,
détectable par des examens électrophysiologiques, apparaît fréquente chez les
patients immunodéprimés, elle n’est pas prédictive d’une neuropathie
clinique ultérieure [3]. Les neuropathies symptomatiques semblent plus
fréquentes chez les patients immunodéprimés ; leur réelle fréquence est
difficile à évaluer, les études prospectives étant contradictoires et ne portant
que sur un petit nombre de patients, allant de 93 à 21 % selon les études [25, 35].
En revanche, une neuropathie périphérique peut révéler l’infection par le
VIH. Une myopathie infraclinique est souvent intriquée à une neuropathie
inflammatoire. Sur une série de 260 patients porteurs du VIH, examinés à
Bicêtre pour une pathologie neuromusculaire, 77 % étaient atteints de sida,
20 % avaient un taux de CD4 supérieur à 100/mL et 3 % étaient séropositifs
asymptomatiques pour le VIH. La possibilité d’un traitement antiinflammatoire ou spécifique dans certaines neuropathies ou myopathies,
invite, dans certains cas, à faire une biopsie neuromusculaire, d’autant que la
corrélation clinicopathologique n’est pas toujours facile : une vascularite
page 7
17-051-B-10
MANIFESTATIONS NEUROLOGIQUES DU VIH
Neurologie
Tableau I. – Pathologie neuromusculaire et statut immunitaire chez les patients
atteints du virus de l’immunodéficience humaine (VIH).
Stade précoce
Stade intermédiaire
CD4 > 100/mL
Sida CD4 < 100/mL
Polyradiculonévrite aiguë
Polyradiculonévrite aiguë
Polyradiculonévrite
subaiguë
Neuropathie distale
symétrique
Multinévrite
Multinévrite
Neuropathie distale
symétrique
Neuropathie distale
douloureuse
Vascularite nécrosante
Vascularite nécrosante
Vascularite nécrosante
Angéite granulomateuse
Angéite granulomateuse
Neuropathie liée au CMV
Myopathie à l’AZT
Myopathie à l’AZT
Myopathie à l’AZT
Myosite liée au VIH
Myosite liée au VIH
Myosite liée au VIH
Pyomyosite,
M Toxoplasmose
20 Neuropathie tardive due au virus de l’immunodéficience humaine. Perte axonale
majeure. Coupe semi-fine (bleu de thionine, × 1 400).
Sidérose musculaire
Neuropathies toxiques
Neuropathies toxiques
AZT : azidothymidine ; CMV : Cytomégalovirus.
nécrosante pouvant être responsable d’une neuropathie distale symétrique
tardive, par exemple. Mises à part les neuropathies liées au CMV et les
neuropathies douloureuses tardives, tous les types de neuropathies peuvent
se voir quel que soit le stade immunitaire du patient (tableau I).
Des PRN du type Guillain-Barré se rencontrent, le plus souvent, au stade
précoce de l’infection par le VIH, voire même lors de la séroconversion. Ces
PRN ne diffèrent pas cliniquement de celles observées chez les patients
séronégatifs, avec un déficit sensitivomoteur des quatre membres, une
fréquente atteinte faciale et une aréflexie. L’hyperprotéinorachie est le plus
souvent accompagnée d’une lymphocytose. L’évolution est en règle
favorable en quelques semaines, voire plus longue en cas de déficit objectif
majeur. Des formes récidivantes ou subaiguës ont été observées chez des
patients à un stade plus tardif de la maladie VIH.
Chez des patients modérément immunodéprimés ou parfois au stade sida, une
multinévrite d’évolution subaiguë peut survenir. Un déficit sensitivomoteur
asymétrique apparaît en quelques jours ou semaines. Les réflexes
ostéotendineux sont préservés, voire vifs. La protéinorachie est normale.
L’évolution spontanée peut être favorable en quelques mois, avec une
récupération quasi complète du déficit. Des biopsies neuromusculaires ont
montré des lésions nerveuses inflammatoires ou des vascularites nécrosantes.
Si le statut immunitaire du patient le permet, un traitement par corticothérapie
peut être prescrit pendant quelques semaines. Chez des patients fortement
immunodéprimés et présentant un tableau de multinévrite, une biopsie peut
montrer une infiltration du nerf par un processus lymphomateux.
Environ 50 % des neuropathies observées dans le service de neurologie de
Bicêtre étaient des neuropathies sensitives distales douloureuses, survenues
au stade sida ; sur une cohorte de 1 500 patients, 11 % présentaient ce type de
neuropathie à un stade tardif [24]. L’incidence des neuropathies tardives
douloureuses semblerait augmenter depuis quelques années [2]. Plusieurs
facteurs en seraient responsables : l’espérance de vie des patients est
prolongée par l’apparition des trithérapies, mais plusieurs de ces produits, en
particulier la ddC et la ddI, sont neurotoxiques. On observe de plus que ces
neuropathies douloureuses tardives sont souvent associées à des troubles
cognitifs liés à une encéphalopathie VIH ou à une myélopathie vacuolaire, se
manifestant par un syndrome pyramidal. Le traitement de ces douleurs parfois
insomniantes est difficile : les tricycliques sont souvent utilisés mais
d’efficacité variable. Les patients pourraient bénéficier de nouvelles
thérapeutiques, comme les facteurs de croissance du nerf.
Une dysautonomie peut survenir chez les patients VIH au cours d’un
syndrome de Guillain-Barré ou, rarement, de manière isolée [36]. Des études
systématiques ont montré des variations de la fréquence cardiaque et
tensionnelles chez des patients VIH, mais ces tests n’ont pas d’intérêt
pratique.
Des neuropathies isolées des nerfs crâniens ont été rapportées, touchant le
plus souvent le nerf facial [5].
Les études électrophysiologiques au cours des neuropathies symptomatiques
confirment l’extension et la physiopathologie : les lésions démyélinisantes
étant caractérisées par des blocs de conduction et des ralentissements de
vitesses de conduction, et les neuropathies axonales par une diminution des
amplitudes des potentiels d’action [47].
L’étude du LCR est le plus souvent anormale chez les patients VIH. Une
hyperprotéinorachie est fréquente, plus élevée au cours des PRN. Une
lymphocytose est retrouvée dans de nombreux cas, que les patients soient
symptomatiques ou non. Une élévation de l’index immunoglobuline G et des
page 8
21 Vascularite nécrosante du nerf chez un patient atteint du virus de l’immunodéficience
humaine non immunodéprimé. Coupe en paraffine (hématéine-éosine, × 700).
bandes oligoclonales n’est pas rare dans ce contexte. Ces anomalies du LCR
ne sont pas systématiquement corrélées à l’intensité de la neuropathie [16].
L’étude des biopsies nerveuses au cours de différentes neuropathies montre
des lésions démyélinisantes au cours des PRN, mais souvent associées à des
lésions axonales et des infiltrats inflammatoires endoneuraux. Dans des
multinévrites et des neuropathies distales symétriques, les lésions axonales
sont largement prédominantes, accompagnées de fréquentes lésions
inflammatoires et d’infiltrats lymphocytaires péricapillaires (fig 20). Des
lésions de vascularite nécrosante épineurale et musculaire ont été observées,
comparables à celles vues chez des patients séronégatifs, mais généralement
associées à des infiltrats plus volumineux (fig 21) [43, 63]. La présence d’une
vascularite nécrosante ou d’une vascularite granulomateuse dans le nerf et/ou
le muscle, si le taux de CD4 est au-dessus de 100/mL, incite à traiter de
manière prudente le patient par des corticoïdes. Des améliorations cliniques
spectaculaires et prolongées ont été observées dans certains cas [43].
Les neuropathies liées au CMV peuvent survenir chez des patients
immunodéprimés. Un diagnostic précoce permet l’instauration d’un
traitement efficace qui a permis une récupération des déficits chez plusieurs
patients. Les neuropathies liées au CMV sont des neuropathies multifocales
ou souvent des polyradiculopathies lombosacrées, associant des signes
déficitaires périphériques sensitivomoteurs et des troubles sphinctériens. De
violentes douleurs des membres inférieurs sont fréquentes. Une atteinte des
membres supérieurs n’est pas exceptionnelle. Des signes généraux, avec
fièvre et cachexie, sont souvent présents. L’étude du LCR montre souvent, à
côté d’une hyperprotéinorachie, une hypercytose avec polynucléaires. La
détection d’ADN du CMV par PCR pourrait conforter le diagnostic. Des
antécédents de rétinite à CMV contribuent également à suspecter le CMV.
Une certitude diagnostique peut être apportée par une biopsie nerveuse. La
pathologie est souvent spécifique, avec présence de cellules cytomégaliques
contenant des inclusions nucléaires et cytoplasmiques caractéristiques dans
l’endonèvre, cellules de Schwann, macrophages ou cellules endothéliales [64].
Des microabcès endoneuraux, constitués d’amas de polynucléaires altérés
mêlés à des cellules cytomégaliques, sont quasi pathognomoniques (fig 22).
Les lésions nerveuses se situant au niveau des racines et du nerf distal sont,
dans de nombreux cas, associées à des lésions du cône terminal. La mise en
route très précoce d’une thérapeutique spécifique peut seule éviter des
Neurologie
MANIFESTATIONS NEUROLOGIQUES DU VIH
22 Neuropathie à Cytomégalovirus. Microabcès endoneuraux avec polynucléaires et
cellules cytomégaliques (flèche). Coupe en paraffine (hématéine-éosine, × 700).
23 Myosite liée au virus de l’immunodéficience humaine survenue chez un patient ayant
1 000 CD4. Fibres musculaires nécrotiques (astérisques) et infiltrées de cellules mononucléées. Coupe en paraffine (hématéine-éosine, × 800).
troubles sphinctériens irréversibles. Le traitement d’attaque doit être
administré par voie parentérale pendant au moins 1 mois, utilisant du
ganciclovir et/ou du foscarnet. Un traitement d’entretien à vie doit être
poursuivi par voie orale. Mais, chez de nombreux patients très
immunodéprimés lors de l’apparition de la neuropathie liée au CMV, le
pronostic vital est très sombre à court terme, des lésions centrales médullaires
et encéphaliques, fréquemment présentes, ne répondant pas au traitement.
Au stade sida, une infiltration lymphomateuse des racines nerveuses ou des
nerfs crâniens peut se rencontrer. Le diagnostic, en dehors d’une biopsie
positive, est souvent difficile. Certains patients ont cependant été améliorés
transitoirement par une corticothérapie ou une radiothérapie [71].
Enfin, depuis quelques années, à côté des fréquentes neuropathies
douloureuses tardives, des neuropathies toxiques liées aux antirétroviraux
apparaissent de plus en plus fréquentes. Ce sont des neuropathies distales
sensitives symétriques, parfois ataxiantes. Ces neuropathies sont réversibles
à l’arrêt du produit. La ddC et la ddI sont le plus souvent impliquées ; le 3TC
(lamivudine [Epivirt]) apparaît peu neurotoxique. Le recul n’est pas suffisant
pour les antiprotéases, mais une surveillance rapprochée des patients
s’impose.
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24 Sidérose musculaire chez un patient ayant des myalgies et dix CD4. Coupe en
paraffine (Perls, × 1 300).
Si certaines neuropathies inflammatoires liées au VIH ou au CMV semblent
très nettement diminuer de fréquence depuis que de nombreux patients
bénéficient d’une trithérapie, des myosites liées au VIH, quoique peu
fréquentes, sont toujours d’actualité, à tous les stades de la maladie
(tableau I). Elles se manifestent par des myalgies, un déficit moteur
prédominant aux ceintures et souvent par une amyotrophie. Une neuropathie
distale sensitive très modérée parallèle est souvent présente à l’examen. Des
lésions cutanées sont rares dans ce contexte. Le taux de créatine-kinase est
élevé et sert de base pour le contrôle périodique des patients. La biopsie
musculaire confirme les lésions de myosite (fig 23) ; des infiltrats
inflammatoires, lymphomacrophagiques péricapillaires sont très fréquents.
La majorité des lymphocytes sont des CD8 [18]. Si le statut immunitaire des
patients le permet, une corticothérapie de courte durée permet la régression
des symptômes.
Des myopathies à bâtonnets ou liées à une perte des filaments épais
s’observent chez des patients peu immunodéprimés. Ces lésions sont, de plus,
fréquentes dans les muscles des patients ayant une neuropathie.
Des dépôts de pigments ferriques, non associés à des hémorragies, sont très
fréquemment présents dans les biopsies musculaires de patients au stade
sida [44]. Ces dépôts, probablement liés à une mauvaise résorption de la
myosine par des macrophages défectueux, peuvent, dans certains cas,
entraîner des douleurs musculaires (fig 24).
La zidovudine peut induire des myopathies sévères avec amyotrophie
majeure, déficit proximal et élévation importante des enzymes musculaires.
Ces lésions toxiques ne sont que très rarement observées actuellement, car
elles sont dose-dépendantes, et les trithérapies utilisent des doses plus faibles
de zidovudine ou des analogues nucléosidiques différents et moins
myotoxiques. Les lésions présentes dans les biopsies de muscle étaient de la
nécrose peu inflammatoire, des microvacuoles dans les fibres et des
pseudofibres déchiquetées, similaires à celles observées lors des myopathies
mitochondriales [31].
Des infections opportunistes du muscle pouvant bénéficier d’un traitement
sont parfois observées, comme des pyomyosites, pouvant toucher n’importe
quel muscle. Ce sont le plus souvent des abcès à staphylocoques,
hyperalgiques et bien visibles à la TDM. Une antibiothérapie standard est
efficace en quelques jours. Les toxoplasmoses musculaires sont
paradoxalement exceptionnelles, comparé à la fréquence des encéphalites.
Quelques cas terminaux ont été vus et la dissémination du parasite était
souvent diffuse, touchant le système nerveux central, surtout le myocarde, et
au-delà de toute thérapeutique [28].
Infection VIH chez l’enfant
Elle a des complications neurologiques différentes de cellules observées chez
l’adulte. Les enfants concernés sont ceux qui ont été contaminés par voie
maternofœtale ou transfusés à la naissance ; les hémophiles, qui avaient reçu
de multiples transfusions plus tardives, ont une évolution de leur maladie
comparable à celle des adultes. Dans les pays industrialisés, les enfants
atteints de sida ne représentent que 1 à 3 % des malades ; mais, en Afrique, ils
concernent 20 % des patients [20] . La contamination de l’enfant se fait
probablement en fin de grossesse ou lors de l’accouchement. Le taux de
contamination est entre 15 et 25 % en France [7] ; le traitement par la
zidovudine durant la grossesse semble le diminuer fortement [17]. En France,
près de la moitié des mères sont des droguées et il est probable que l’usage
des drogues intraveineuses pendant la grossesse entraîne des troubles
neurologiques supplémentaires chez l’enfant. À la différence des adultes, les
infections opportunistes sont beaucoup plus rares chez l’enfant que chez
l’adulte, et les manifestations neurologiques sont surtout secondaires à
l’infection VIH elle-même. D’autre part, les troubles neurologiques sont
parfois très précoces : un tiers des enfants d’une série française ont présenté
une atteinte neurologique précoce et la moitié ont survécu après l’âge de
3 ans [7]. Sur une cohorte de plus de 1 000 enfants suivis par Tardieu, 20 % ont
présenté des troubles neurologiques sévères et précoces [ 6 5 ] . Ces
encéphalopathies sévères, liées au VIH ou à une infection opportuniste,
survenant avant l’âge de 3 ans, touchent donc environ 20 % des enfants
page 9
17-051-B-10
MANIFESTATIONS NEUROLOGIQUES DU VIH
contaminés, et leur sévérité est corrélée avec la réplication virale durant la
première année. Un autre type d’encéphalopathie, d’évolution beaucoup plus
lente et moins sévère, est également observé. Ses symptômes pourraient être
réversibles dans certains cas. La majorité des enfants (80 %) seraient dans ce
cas ; l’apport des traitements antiviraux serait bien sûr capital dans cette
évolution plus favorable. Dans la forme sévère d’encéphalopathie infantile,
les troubles neurologiques débutent, le plus souvent avant 1 an, par des
troubles moteurs avec une rigidité des membres inférieurs et des troubles de
posture associés à une perte des acquisitions. L’aggravation est lentement
progressive ; à 3 ans les enfants ont un important retard psychomoteur et
décèdent avant l’âge de 5 ans. Si les signes neurologiques débutent après la
troisième année, l’évolution est un peu différente, avec prédominance de la
paraparésie et des troubles cognitifs moins sévères. Avec l’apport des
traitements antiviraux, plus de 80 % des enfants contaminés à la naissance
n’ont pas de troubles neurologiques à l’âge de 5 ans. Cependant, ces données
optimistes doivent être tempérées car il semble que ces enfants présentent
fréquemment un retard scolaire, sinon un retard mental. L’étude du LCR est
non spécifique en dehors de la présence d’antigène p24. L’imagerie, en
particulier l’IRM, montre une atrophie cortico-sous-corticale et de fréquents
hyposignaux en T1 et hypersignaux en T2 dans la substance blanche. Les
traitements antiviraux prescrits précocement améliorent partiellement les
troubles cognitifs. Leur prescription chez la femme enceinte semble avoir une
efficacité préventive encore plus significative. L’examen neuropathologique
chez l’enfant montre des lésions similaires à celles observées chez l’adulte :
nodules microgliaux et cellules géantes plurinucléées contenant des antigènes
viraux, leucoencéphalopathie, infiltrats périvasculaires (fig 25). Spécifique à
l’enfant, la non-myélinisation des faisceaux pyramidaux est bien visible dans
le bulbe et la moelle. Ces lésions sont différentes de celles de la myélite
vacuolaire ; elles ne sont pas associées à des lésions inflammatoires.
À notre connaissance, les enfants VIH ne présentent pas de pathologie
neuromusculaire.
En revanche, quelques infections opportunistes peuvent survenir :
l’encéphalite liée au CMV a les mêmes caractères que celle observée chez
l’adulte, avec une nette prédilection pour les zones périventriculaires. La
rougeole et la varicelle peuvent être en cause [42] . En revanche, les
encéphalites toxoplasmiques sont exceptionnelles avant l’âge de 8-10 ans ;
ce fait est certainement lié à l’alimentation. Des abcès fongiques ou liés à des
germes banals sont possibles. Quelques cas de LEMP et de lymphomes ont
été observés chez des enfants immunodéprimés [6, 21].
Neurologie
25 Encéphalite due au virus de l’immunodéficience humaine chez une enfant âgée de
24 mois. Infiltrats lymphocytaires périvasculaires dans la protubérance. Coupe en paraffine
(hématéine-éosine, × 400).
•
•
•
Les complications neurologiques centrales et périphériques liées à
l’infection par le VIH sont très nombreuses chez l’adulte et l’enfant. Si
de nombreuses infections opportunistes sont actuellement prévenues
de manière plus ou moins systématique, comme la toxoplasmose et le
CMV, les nouvelles thérapeutiques anti-VIH, utilisant des trithérapies
avec antiprotéases, semblent faire diminuer de manière drastique les
complications neurologiques. Cependant, on observe encore des
encéphalites toxoplasmiques ou une méningite tuberculeuse comme
modes de révélation de la maladie VIH chez des patients dont la
sérologie n’était pas connue. Des neuropathies inflammatoires et des
myosites peuvent survenir chez des patients peu immunodéprimés.
Enfin, certains patients résistent aux traitements antiviraux ou ne les
supportent pas au plan hématologique ou général et peuvent
développer une encéphalite liée au CMV, une LEMP ou un lymphome
cérébral.
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