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Thérapies ciblées
sur les antigènes
dossier
CD30, cible du brentuximab vedotin
pour le traitement des lymphomes
CD30, the target for brentuximab vedotin therapy in lymphomas
P. Brice*
de Hodgkin (LH) et de rares lymphomes anaplasiques à grandes
cellules (LAG), fait partie de la famille des récepteurs au TNF.
L’expression de CD30 à la surface des cellules est assez spécifique
du lymphome, ce qui l’a désigné comme cible tumorale depuis
plus de 20 ans. Divers anticorps anti-CD30 ont été développés, sans
efficacité s’ils sont nus et responsables de toxicité s’ils sont couplés
à une immunotoxine ou à un radio-isotope. Plus récemment, les
chimistes ont pu réaliser un conjugué anticorps-médicament
grâce à un agent de liaison. Ce médicament, le brentuximab
vedotin, est administré en perfusion rapide toutes les 3 semaines
pour une durée maximale de 16 cycles, avec, en phase II, des taux
de réponse objective de 74 % dans les LH et de 96 % dans les
LAG. Ce médicament a donc eu une AMM aux États-Unis puis en
Europe en 2012 chez des patients en rechute. Actuellement, des
associations avec des chimiothérapies sont en essai thérapeutique
en première et en deuxième ligne de traitement.
Mots-clés : Lymphomes – Chimiothérapie – Brentuximab – Rechute.
L
es progrès thérapeutiques accomplis depuis
40 ans ont transformé le lymphome de Hodgkin
(LH) classique en une affection curable dans plus
de 80 % des cas. Deux situations compromettent cependant le pronostic : les patients réfractaires primaires
(2 à 8 % des cas) et les rechutes (10 à 30 %). Au moins
50 % des patients en première rechute guérissent de
leur maladie, mais en deuxième rechute ce taux est
très faible, même si certains malades peuvent vivre
longtemps avec leur lymphome. Cependant, inéluctablement, un certain nombre de patients décèdent
de la maladie, ce qui justifie la recherche de nouveaux
traitements (1). La situation est différente pour les
lymphomes anaplasiques (plus rares) de l’adulte : la
survie globale à 8 ans dépasse 50 % (surtout pour les
formes ALK+), mais les rechutes sont graves, avec peu
de guérisons (2). Ces 2 pathologies lymphoïdes ont en
commun l’expression assez unique de l’antigène CD30
à la surface des cellules tumorales (3).
Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. IX - n° 3 - mai-juin 2014
Summary
RÉSUMÉ
» La molécule CD30, identifiée depuis 1982 dans les lymphomes
Since 1982, CD30 molecule has been identified in Hodgkin’s
lymphoma (HL) and anaplastic large cell lymphoma (ALCL).
CD30 belongs to the TNF receptor superfamily. Regarding
the relative specificity of CD30 expression in lymphomas,
this molecule has been identified as a therapeutic target
for 20 years. Various antibodies have been developed
without efficacy when they are naked or yielding too
important toxicities when combined with immunotoxins
or radioisotopes. More recently, with a linker, chemists were
able to synthesize a drug-antibody conjugate. This new
drug, brentuximab vedotin, is given as a rapid infusion
every 3 weeks for a maximal duration of 16 cycles. In phase
II, objective responses are of 74% in HL and 96% in ALCL. This
drug has been authorized in the USA, then in Europe, in 2012
for patients in relapse. Now, new regimens in combination
with chemotherapy have been launched in therapeutic trials
of first and second lines of treatment.
Keywords: Lymphomas – Chemotherapy – Brentuximab –
Relapse.
Historique
CD30
L’antigène CD30 (figure 1) a été identifié à la surface
de cellules de LH en 1982 à l’aide de l’anticorps monoclonal Ki-1. En 1985, cet anticorps a permis d’isoler les
lymphomes anaplasiques à grandes cellules (LAG) au
sein des lymphomes non hodgkiniens (LNH) [1]. CD30
est une molécule transmembranaire de 120 kD dans
sa forme mature. Ultérieurement, le clonage du gène
codant pour la molécule CD30 a permis d’établir qu’il
s’agissait d’un nouveau membre de la superfamille des
récepteurs du TNF (Tumor Necrosis Factor), les TNF-R,
situé sur le chromosome 1p36. Il a aussi été possible
d’identifier une molécule CD30s (soluble) plus petite
(85 kD) dans le sérum de patients présentant un lymphome CD30+. Cette molécule CD30s semble provenir du clivage de la partie extracellulaire de l’antigène
CD30. Le gène du CD30 ligand (CD30L) a été cloné au
* Service d'hématologie,
hôpital Saint-Louis, Paris.
123
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tique (LAI), ou NOS (non otherwise specified), ou associés
au virus HTLV1. Environ 20 % des lymphomes B expriment CD30. Il s’agit surtout des lymphomes primitifs
du médiastin et des lymphomes post-transplantation.
Pour les autres tumeurs, l’expression est rare en dehors
de certains carcinomes embryonnaires.
Figure 1. Schéma de CD30.
niveau du chromosome 9q33. Ce ligand comporte aussi
des séquences d’homologie avec des membres de la
famille du TNF et est exprimé sur les lymphocytes T
activés. La fonction du complexe CD30/CD30L n’est
pas parfaitement connue, mais il semble transmettre
des informations essentielles pour la réponse immune.
Expression de CD30
La faible expression de CD30 dans les tissus humains
et la structure de la molécule ont fait chercher depuis
1995 un usage thérapeutique (3). Différents anticorps
ont, en effet, permis depuis plus de 20 ans d’analyser
l’expression de CD30 sur les cellules normales et tumorales (3). L’expression de CD30 dans les tissus normaux
est restreinte aux lymphocytes B et T activés et aux cellules infectées par le virus d’Epstein-Barr (EBV). En ce qui
concerne les tissus malins, tous les LH expriment CD30
au niveau de la cellule de Reed-Sternberg, mais celle-ci
est présente en faible quantité dans le tissu tumoral.
Les lymphomes anaplasiques expriment par contre de
forts taux de C30 dans 100 % des cas. Environ 30 % des
LNH de la lignée T expriment CD30 de façon variable,
surtout les LNH de type lymphome angio-immunoblasTableau I. Résultats des traitements par anticorps anti-CD30 nus ou couplés avant le brentuximab
vedotin.
SGN30
SGN30 + 131I
SGN30 + ricine
MDX 060
LH
RC/RP*
n = 38
0
n = 22
1/5
n = 17
0/1
n = 16
2/2
ALCL
RC/RP
n = 41
2/5
NF
NF
n = 5
2/0
Toxicité
n = 0
n = 7
Hématologique
n = 5
Fuites capillaires, myalgies
n = 2
1 ARDS
1 tamponnade
* Réponse complète/réponse partielle ; NF : non fait.
124
Traitements par anti-CD30
Depuis la découverte de l’antigène CD30, de nombreux anticorps monoclonaux anti-CD30, en particulier
SGN30, ont été évalués de façon prospective dans des
études de phase I/II (tableau I). Les principaux résultats
obtenus avec des anti-CD30 nus ne montrent que des
taux de réponse très bas, et les anticorps couplés soit
à une immunotoxine, soit à de l’iode 131 ont montré
une toxicité inacceptable (4-7). De plus, les associations
du SGN30 avec de la chimiothérapie ont montré des
toxicités pulmonaires (8).
Le brentuximab vedotin
Le brentuximab vedotin (BV) est un conjugué anticorpsmédicament composé d’un anticorps monoclonal antiCD30 (produit par la technologie de l’ADN recombinant
sur des cellules ovariennes de hamster chinois, CHO)
associé par une liaison covalente à la monométhylauristatine E (MMAE), un puissant cytostatique antitubules.
L’innovation technologique de ce produit est liée à
l’agent de liaison, qui est un dipeptide clivable par les
enzymes intracellulaires (9). Après fixation à l’antigène
CD30, le BV est internalisé rapidement dans la cellule et
transporté vers les lysosomes où le peptide de liaison est
sélectivement clivé. La MMAE libérée dans la cellule se
lie à la tubuline et provoque un arrêt du cycle cellulaire
en phase G2/M et une apoptose (figure 2). Les premiers
essais ont été réalisés sur des lignées cellulaires de LH
et LAG et chez des souris immunodéprimées à partir
de 2003. Le premier essai de phase I chez l’homme a
été publié en 2010 (9). Les études pharmacocinétiques
mesurant le BV et la MMAE libre ont montré que le taux
maximal est obtenu en 2 à 3 jours et que le médicament
disparaît au bout de 21 jours. La demi-vie estimée est
de 3 à 4 jours pour le BV et de 2 à 3 jours pour la MMAE.
Chez 12 patients, après administration de BV, il a été
observé une diminution de certaines cytokines, comme
la TARC (Thymus and Activation-Regulated Chemokine
ou CCL17), le TNF-alpha et l’interleukine 6 (IL-6).
Tolérance
Le BV est administré par perfusion intraveineuse de
30 minutes à la dose de 1,8 mg/kg/j en hôpital de jour.
Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. IX - n° 3 - mai-juin 2014
CD30, cible du brentuximab vedotin pour le traitement des lymphomes
La perfusion peut entraîner des réactions d’hypersensibilité, mais elles restent exceptionnelles. Les patients
qui présentent des réactions de grade 1 ou 2 liées à
la perfusion peuvent recevoir d’autres perfusions, à
condition d'avoir une prémédication appropriée 30 à
60 minutes auparavant. La prémédication peut comporter du paracétamol per os associé à un antihistaminique
ou être réalisée selon les recommandations standard.
L’usage de corticostéroïdes n’est pas pertinent. La toxicité hématologique du BV est faible, mais le traitement
ne peut être débuté que si les taux de plaquettes et de
neutrophiles sont respectivement supérieurs à 50 G/L
et 1 G/L. Une surveillance de la numération formule sanguine (NFS) doit être réalisée avant chaque perfusion,
et il faut avertir les patients du risque de saignement
en cas de thrombopénie et d’infection grave en cas
de neutropénie. Des effets mineurs ont été observés :
hyperglycémie, fièvre, infections respiratoires, fatigue,
diarrhée, etc. Une neuropathie périphérique, caractérisée par un engourdissement et des picotements des
extrémités (mains, pieds), a été rapportée chez 20 à 40 %
des patients traités par le BV, le plus souvent de grade
inférieur à 3. Une neuropathie périphérique motrice a
plus rarement été observée (9) ; selon son grade, une
adaptation posologique à une dose de 1,2 mg/kg/j
(pouvant aller jusqu’à l’arrêt du traitement) peut être
réalisée. Pour les patients qui développent des douleurs
neuropathiques, caractérisées par des douleurs à type
de brûlures, des douleurs lancinantes à type de fourmillements ou des douleurs sourdes s’accompagnant
généralement d’une hypersensibilité au toucher normale, un traitement symptomatique peut être proposé.
Cependant, les traitements symptomatiques n’ont pas
d’effet sur la perte de sensation. La neuropathie récupère entre 1 et 6 mois après la fin du traitement. Elle
est plus importante chez les patients ayant reçu des
chimiothérapies neurotoxiques au préalable.
Leucoencéphalopathie multifocale progressive
(LEMP)
La LEMP est une infection opportuniste rare du système
nerveux central, souvent rapidement progressive et
fatale, due au virus JC (John Cunningham virus, JCV). Au
cours d’un essai clinique de BV mené aux États-Unis,
1 cas de LEMP est survenu chez 1 patient, et, depuis,
5 cas ont été publiés (10). De ce fait, une surveillance
régulière pendant toute la durée du traitement doit
être réalisée chez les patients traités par BV, afin de
détecter l’apparition ou l’aggravation de symptômes
ou de signes neurologiques pouvant évoquer une LEMP.
En cas de suspicion de LEMP, le traitement doit être suspendu tant que ce diagnostic n’a pas été exclu. Un cas
Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. IX - n° 3 - mai-juin 2014
Endocytose
dans les puits à clathrine
SGN35
SGN35
0
CD3
Vésicules
à clathrine
Clathrine
MMAE
Cathepsine
pH
acide
Lysosome
Cathepsine : clivage de la MMAE
MMAE : monométhylauristatine E
Figure 2. La molécule de brentuximab : mécanisme d’action sur les cellules CD30+.
de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) a été rapporté
dans 1 essai de phase II. Plus récemment, des cas de
pancréatite aiguë, dont 2 mortels, ont été publiés chez
des patients sans facteurs de risque. Auparavant, seules
des hyperglycémies et cytolyses hépatiques avaient
été rapportées. Il est supposé qu’il existe des cellules
CD30+ dans le pancréas à un faible niveau (11).
Efficacité en monothérapie
Le tableau II synthétise la majorité des études terminées
avec le BV chez l’homme. En résumé, la phase I a permis d’obtenir des rémissions et de déterminer la dose
en monothérapie de 1,8 mg/kg toutes les 3 semaines
pour un maximum de 16 cycles, soit 1 an de traitement.
Ensuite, 2 études de phase II identiques dans les LH et
les LAG ont été conduites, avec des taux de réponse
(tableau III) permettant une obtention d'autorisation
de mise sur le marché (AMM) dans 2 indications en
Europe (12, 13) :
✓ patients en rechute de LH après autogreffe ou en
rechute de LAG après une chimiothérapie de type
CHOP ;
✓ patients ayant reçu 2 lignes de chimiothérapie pour
LH et ne pouvant pas recevoir d'autogreffe.
Les résultats thérapeutiques sont plus impressionnants
dans les LAG que dans les LH pour 2 raisons probables :
d’abord, parce que le nombre de cellules CD30+ y est
plus important ; ensuite, parce que ces patients ont été
moins traités antérieurement. Une étude de second trai-
125
Thérapies ciblées
sur les antigènes
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Tableau II. Principales études cliniques humaines terminées avec le brentuximab vedotin dans des lymphomes CD30+.
Phase
Objectifs/schéma
n/population
Dose/fréquence
Durée
SG0001
Étude
I
Escalade de dose
Sécurité dose max.
Rechutes réfractaires
0,1-3,6 mg/kg
q* 3 semaines
16 cycles
SG0002
I
Escalade de dose
Sécurité dose max.
+ gemcitabine
44/rechutes réfractaires
0,4-1,8 mg/kg
q 1 semaine
12 cycles
SG0003
II
Étude pivotale
102/LH rechute post-autogreffe
1,8 mg/kg
q 3 semaines
16 cycles
SG0004
II
Étude pivotale
58/rechutes
1,8 mg/kg
q 3 semaines
16 cycles
SG0005
III
Randomisée
2 bras versus placebo
Efficacité
320/LH post-autogreffe
Adjuvant
1,8 mg/kg
q 3 semaines
16 cycles
SG0006
II
Sécurité
Retraitement
21/patients répondeurs
1,8 mg/kg
q 3 semaines
16 cycles
SG0007
I
Toxicité cardiaque
Rechutes réfractaires
1,8 mg/kg
q 3 semaines
16 cycles
SG0008
I
Pharmacocinétique
Rechutes réfractaires
1,2-1,8 mg/kg
q 3 semaines
16 cycles
SG0009
I
Combinaison ABVD ou AVD
51/LH naïfs
0,6-0,9-1,2 mg/kg
q 2 semaines
6 cycles
* q : quotidien.
Tableau III. Résultats comparés des essais de phase II de brentuximab vedotin chez des patients en rechute de LH ou de LAG.
Caractéristiques des patients
LH, n = 102
LAG, n = 58
31 (15-77)
52 (14-76)
66
45
3,5 (1-13)
2 (1-6)
70
50
100
6,7 (0-131)
25
NF
Réponses objectives (%)
Rémission complète (%)
74
33
96
57
Durée médiane de réponse (mois)
6,7
12,6
Survie sans progression médiane (mois)
5,6
13,3
Survie médiane (mois)
22,4
NA
Âge médian (ans)
Radiothérapie antérieure (%)
Nombre de lignes de chimiothérapie
Réfractaires primaires (%)
Autogreffe antérieure (%)
Délai autogreffe-rechute (mois)
Réponse au traitement
NF : non fait ; NA : non atteint.
tement chez des patients répondeurs dans une phase II
mais progressant à son issue a montré une faible toxicité
de ce retraitement et une bonne efficacité (taux de
réponse à 60 % avec 30 % de RC) [14]. L’indication la plus
usuelle en pratique courante est de mettre en rémission
des patients en rechute de LH après autogreffe afin
de leur proposer une allogreffe (15). Après ces études,
d’autres indications sont en cours d’évaluation :
✓ les lymphomes T périphériques exprimant CD30
mais non anaplasiques, ce qui représente 30 à 50 %
de ces lymphomes ;
126
✓ les lymphomes T cutanés, en particulier les mycosis
fungoïdes transformés ;
✓ les lymphomes B du médiastin, souvent CD30+ ;
✓ les lymphoproliférations EBV+, etc.
Un essai de phase III randomisé (AETHERA) en cours, qui
utilise le BV en adjuvant postautogreffe (étude 0005), est
très important, car les patients sélectionnés présentent
une rechute de mauvais pronostic (atteinte extranodale
ou rechute précoce). Si un bénéfice est démontré, cela
évitera des rechutes ultérieures et limitera l’usage des
protocoles de double intensification (16).
Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. IX - n° 3 - mai-juin 2014
CD30, cible du brentuximab vedotin pour le traitement des lymphomes
Associations avec de la chimiothérapie
L’essai avec la gemcitabine hebdomadaire (SG0002) a
été arrêté avant la combinaison, et, finalement, seule
la partie de BV hebdomadaire a été réalisée chez
44 patients. Cet essai a montré qu’on pouvait augmenter
les doses jusqu’à 1,2 mg/kg/sem. L’essai a été arrêté
car, même si les taux de réponse étaient satisfaisants,
l’incidence plus élevée des neuropathies périphériques
(66 %) a fait préférer un schéma de traitement toutes
les 3 semaines (17). Un essai de phase I en association
avec ABVD (adriamycine, bléomycine, vinblastine et
dacarbazine) a permis de montrer qu’il fallait éviter
d’associer la bléomycine et le BV, en raison d’une incidence élevée de toxicité pulmonaire (44 %), supérieure
à celle de l’ABVD. L’association AVD et BV s’est par contre
avérée efficace et sans toxicité pulmonaire (18).
Perspectives
En dehors des indications de l’AMM, qui vont concerner 200 à 250 patients par an en France, de nombreux
projets sont en cours pour une utilisation plus précoce
de ce médicament :
✓ en première ligne, des essais randomisés entre ABVD
et AVD associés au BV sont en cours dans les stades
avancés ou intermédiaires ou en adjuvant après radiothérapie chez les mauvais répondeurs ;
✓ en deuxième ligne, le brentuximab vedotin va être
testé en association avec les traitements de rattrapage
usuels DHAP (dexaméthasone, cytarabine et cisplatine)
ou ICE (ifosfamide, carboplatine et étoposide).
■
Les auteurs n'ont pas précisé leurs éventuels liens d'intérêts.
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