L’ Cancer bronchique 1 ONCO-PNEUMOLOGIE

22 | La Lettre du Pneumologue • Vol. XIII - n° 1 - janvier-février 2010
ONCO-PNEUMOLOGIE
Cancer bronchique1
Lung cancer
D. Moro-Sibilot*
1 D’après La Lettre du Cancérologue
2010; XIX(1):24-32.
* PMAC UF oncologie thoracique,
CHU de Grenoble.
L’année 2009 a été très riche en nouveautés :
c’est le fait non seulement de nombreuses
publications mais aussi des communications
de l’ASCO et de la conférence mondiale sur le cancer
du poumon, qui se tient tous les 2 ans (World Confe-
rence on Lung Cancer [WCLC]).
Les actualités de l’industrie pharmaceutique sont
aussi intéressantes, et nous en verrons certaines
applications pratiques dans cet article. On note, en
particulier, le retour du géfitinib, dont l’autorisation
de mise sur le marché (AMM) est enregistrée dans
le traitement de première ligne des cancers bron-
chiques non à petites cellules (CBNPC) de stade IV,
avec présence de mutations de l’EGFR. Le pemet-
rexed bénéficie d’une extension de son AMM, et sa
prescription est maintenant possible en traitement
d’entretien des carcinomes non épidermoïdes de
stades IIIB/IV ayant répondu ou été stabilisés par un
doublet à base de sels de platine. Enfin, il semble qu’il
faille encore attendre pour l’AMM du cétuximab et ce,
en dépit des résultats de l’étude FLEX (1), confortés
par les résultats d’une méta-analyse présentée à la
WCLC (2). Il est possible que des réserves concernant
l’absence de marqueur prédictif (mutation de K-ras)
[3] ainsi que des critiques sur le rapport coût/béné-
fice du cétuximab – dont certains articles médicaux
se sont fait l’écho (4) – contribuent à ce retard.
L’année 2009 est aussi l’année de la validation de
la nouvelle édition de la classification TNM, qui
va entrer dans la pratique quotidienne. Nous ne
détaillerons pas ici cette nouvelle édition, acces-
sible sur le site www.jto.org.
Traitement de première ligne des
CBNPC de stade IIIB/IV porteurs
d’une mutation de l’EGFR
Les mutations de l’EGFR ont été découvertes il
y a maintenant 6 ans (5-7). Elles ont été identi-
fiées comme un facteur prédictif de réponse aux
inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR (EGFR-
TKI) ; des mécanismes de résistance ultérieurs ont
aussi été identifiés ultérieurement. La recherche
de mutations n’est pas encore tout à fait passée
en pratique courante. Tout d’abord, elle pose le
problème du prélèvement biopsique, qui n’est pas
toujours possible dans les CBNPC : le diagnostic
repose alors sur l’examen cytologique seul, ce qui
est le cas pour environ 20 % des CBNPC (8). Le
problème se pose ensuite de la fixation et de la
conservation du prélèvement – qui sont du ressort
d’une standardisation des pratiques et de recom-
mandations en anatomo-cytopathologie (9) –, la
question se pose également des techniques de
recherche elles-mêmes, qui, pour l’instant, reposent
sur la biologie moléculaire, dont la spécificité et la
sensibilité dépendent de la qualité du prélèvement
et de la proportion de tissu tumoral par rapport
au tissu sain.
Le transfert en pratique courante est en cours ; il
nécessite donc une réflexion à tous les niveaux allant
du type de prélèvements diagnostiques à réaliser, à la
nécessité éventuelle de rebiopsier, et enfin au déve-
loppement des techniques de laboratoire. Un appel
d’offres de l’Institut national du cancer vise à financer
des plateformes permettant la réalisation en routine
de ces tests et l’évaluation des patients à l’échelle
régionale. À noter, parmi les améliorations à venir, la
mise au point d’une immunohistochimie permettant
de diagnostiquer les mutations directement lors
de l’analyse anatomopathologique. Cette analyse
immunohistochimique facilitera la généralisation de
la recherche des mutations. Deux anticorps seront
bientôt commercialisés par le laboratoire Signal
Transduction. Ils sont spécifiques des 2 principales
mutations de l’EGFR : la délétion de l’exon 19 et la
mutation L858R de l’exon 21. La spécificité de ces
anticorps se révèle très bonne, et ils semblent effi-
caces – et ce de façon reproductible sur des blocs de
paraffine. Comparativement au séquençage géno-
mique, la sensibilité est de 92 % et la spécificité de

La Lettre du Pneumologue • Vol. XIII - n° 1 - janvier-février 2010 | 23
100
80
60
Survie sans progression (%)
40
20
00 4 8
Géfitinib
Paclitaxel-
carboplatine
Mois
12
Hazard-ratio : 0,48 (IC95 : 0,36-0,64)
p < 0,001
16 20 24
Figure 1. Étude IPASS : survie sans
progression dans les groupes de
patients mutés traités par chimio-
thérapie ou géfitinib.
Résumé
Chez les patients porteurs d’une mutation de l’EGFR, les inhibiteurs de la tyrosine kinase ont démontré
leur efficacité dans des études de phase II. Deux études randomisées réalisées chez des patients porteurs
de mutations de l’EGFR ont mis en évidence la supériorité d’une première ligne de traitement par géfitinib
sur un doublet par chimiothérapie à base de sels de platine. Trois études randomisées de “maintenance”
ont été présentées, 1 avec le pemetrexed et les 2 autres avec l’erlotinib. Ces études, réalisées chez des
patients stables ou en réponse après 4 cycles de chimiothérapie à base de sels de platine, ont montré une
amélioration de la survie globale et de la survie sans progression (pemetrexed, SATURN). Plusieurs études
sont en cours pour évaluer de nouvelles thérapeutiques ciblées visant l’EGFR, c-Met, T790M, HER2 et une
nouvelle cible récemment mise en évidence, EML4-ALK.
Mots-clés
Cancers bronchiques
Épidémiologie
Dépistage
Chimiothérapie
Thérapeutiques
ciblées
Highlights
In EGFR mutated patients, TKI
have demonstrated impres-
sive response rates in phase
II studies.
Two studies have demonstrated
that in EGFR mutated patients
a first line treatment with géfi-
tinib was more effective (PFS
and overall survival) than a
doublet chemotherapy.
Three maintenance studies,
2 with erlotinib and 1 with
pemetrexed have improved an
improvement in survival. These
maintenance treatments were
given in patients in response or
stable after 4 cycles of platinum
doublet chemotherapy.
Studies are ongoing to evaluate
new targeted therapies directed
against EGFR, c-Met, T790M,
HER2 and a newly discovered
molecular target EML4-ALK.
Keywords
Lung cancer
Epidemiology
Screening
Chemotherapy
Targeted therapy
99 %, pour un coût et une rapidité sans commune
mesure (10).
D’autres possibilités de recherche de mutations sont
à l’étude sur le sérum ou les produits d’analyse cyto-
logique, mais elles sont le fait d’équipes expertes
et ne sont pas généralisables dans l’immédiat (11).
Il faut enfin garder en mémoire qu’il y a un certain
nombre de patients chez lesquels la recherche de
mutations est faussement négative, ce qui ne doit
pas les exclure de la prescription d’EGFR-TKI en
seconde ligne thérapeutique ou lors d’une ligne
thérapeutique ultérieure.
Des études de phase II (12, 13) ont montré l’excellent
taux de réponse des EGFR-TKI administrés chez les
patients présentant une mutation de l’EGFR.
L’essai IPASS (14) est une étude de phase III réalisée
chez des patients asiatiques, presque tous non
fumeurs, randomisé entre géfitinib et chimiothé-
rapie (carboplatine-paclitaxel) en première ligne.
Dans cette étude randomisée, le choix d’inclure les
patients sur la base d’une sélection clinique plutôt
que d’une sélection sur la mutation de l’EGFR a été
fait. Cela résulte en fait des difficultés logistiques
de réalisation de cette recherche de mutation au
moment de la conception de l’étude ; la sélection
clinique désigne donc des patients potentiellement
porteurs de la mutation. Les résultats montrent un
bénéfice de survie sans progression (SSP) en faveur
du géfitinib dans la population générale, et plus
particulièrement chez les patients présentant une
mutation EGFR (figure 1). Il existe en outre des
différences entre les diverses anomalies de l’EGFR,
et l’on observe une tendance non statistiquement
significative en faveur des délétions par rapport aux
mutations L858R sur la SSP (15). Le taux de réponse
au géfitinib est de 85 % pour les délétions (exon 19),
et de 61 % pour les mutations L858R. Par ailleurs,
chez les patients sans mutation, le géfitinib est moins
efficace que la chimiothérapie.
Les données de l’étude IPASS ont conduit à auto-
riser l’utilisation du géfitinib en première ligne de
traitement chez les malades mutés pour l’EGFR. En
revanche, chez les malades porteurs d’une tumeur
non mutée pour l’EGFR ou de statut inconnu, la
chimiothérapie reste le traitement standard.
Une étude de phase III multicentrique, réalisée au
Japon, apporte une confirmation des résultats de
l’essai IPASS. Cette étude s’est intéressée exclusi-
vement aux patients sélectionnés sur la présence
d’une mutation de l’EGFR (16). Dans cette étude, les
patients étaient randomisés en 2 groupes : chimio-
thérapie par carboplatine-paclitaxel ou traitement
par géfitinib. Le traitement était réalisé en première
ligne chez des patients atteints d’un CBNPC de
stade IIIB/IV. Au total, 198 patients ont été inclus,
parmi lesquels 64 % de femmes. Quatre-vingt-treize
pour cent des patients avaient un adénocarcinome
et 61 % n’avaient jamais fumé. Le taux de réponse
objective est de 53,7 % au sein de la population
totale de l’étude. Ce taux est de 29 % dans le bras
chimiothérapie et de 75 % dans le bras géfitinib.
On note, de plus, une différence statistiquement
significative au niveau de la SSP (critère principal
de l’étude). Celle-ci est de 5,5 mois dans le groupe

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1,0
0,8
0,6
Probabilité de survie
0,4
0,2
0,0 0 12
Seconde ligne
Première ligne
Mois
24 36 48
Figure 2. Survie globale chez les patients porteurs d’une mutation de l’EGFR traités par
erlotinib en fonction la ligne de traitement.
Cancer bronchique
ONCO-PNEUMOLOGIE
chimiothérapie et de 10,6 mois dans le groupe
géfitinib (p ≤ 0,001). Ces données confirment l’ef-
ficacité particulièrement importante des anti-EGFR
chez les patients atteints d’un CBNPC et porteurs
d’une mutation du gène EGFR.
Enfin, l’essai first-SIGNAL est un essai de phase III qui
a comparé l’efficacité de l’association gemcitabine-
cisplatine à celle d’une monothérapie par géfitinib
en première ligne de traitement d’un CBNPC étendu
chez 359 patients coréens non fumeurs (17). Éton-
namment, on observe une différence de contrôle
de la maladie en faveur du groupe chimiothérapie.
Cette différence s’observe aussi chez les patients
sans mutation de l’EGFR (54 patients sur les
96 évalués pour cette analyse). En revanche, parmi
les 42 patients mutés, le taux de réponse est signi-
ficativement plus important chez ceux traités par
géfitinib (84,6 % contre 37,5 %).
Cette étude n’atteint pas son objectif principal
(survie globale [SG]), probablement en raison de
l’utilisation en seconde ligne de TKI de l’EGFR chez
80,7 % des patients traités par la chimiothérapie. En
revanche, on observe une amélioration significative
de la SSP, avec une courbe ressemblant à celle de
l’étude IPASS. La séparation des courbes de SSP pour-
rait s’expliquer par la poursuite du traitement par
géfitinib dans l’un des groupes de traitement, alors
que, dans l’autre groupe, les patients sont simple-
ment surveillés. On note, de plus, une meilleure
qualité de vie chez les patients traités par géfitinib
en première ligne. Cette amélioration s’observe chez
les patients porteurs de mutations de l’EGFR, alors
que, chez les “non-mutés”, l’effet sur la qualité de
vie est en faveur de la chimiothérapie. Les mutations
de l’EGFR étaient aussi, dans cette étude, un facteur
prédictif fort de la réponse et de la SSP chez les
patients traités par géfitinib.
Une des conclusions de ces 3 études est qu’il devient
impératif de rechercher les mutations de l’EGFR
avant de choisir le plan thérapeutique de première
ligne, la prescription des TKI en première ligne ne
devant être proposée dans cette situation que chez
les patients mutés.
Une étude espagnole réalisée chez 2 105 patients
provenant de 129 institutions a évalué, dans un
laboratoire centralisé, l’incidence des mutations
de l’EGFR (18). Les patients porteurs d’une mutation
de l’EGFR étaient ensuite traités par erlotinib. Trois
cent cinquante patients (16,6 %) étaient porteurs
d’une mutation de l’EGFR. On retrouvait, comme
prévu, plus de femmes (69,7 %), de patients n’ayant
jamais fumé (66,6 %) et des patients porteurs d’un
adénocarcinome (80,9 %). Les mutations étaient
des délétions de l’exon 19 (62,2 %) et la mutation
L858R (37,8 %).
Les données de SSP et de SG étaient très au-dessus
de ce qu’on observe dans les adénocarcinomes, avec
une médiane de SSP de 14 mois et une médiane
de SG de 27 mois. À noter que la mutation L858R
était prédictive d’une plus mauvaise survie, ce
qui est concordant avec les moins bons résultats
observés en termes de réponse dans l’étude IPASS
(15). Il est intéressant de noter que le fait de rece-
voir de l’erlotinib en première ou en seconde ligne
n’entraîne pas de différence en termes de SG et de
SSP (figure 2).
Traitements des stades IIIB/IV :
traitements d’entretien
En quittant le domaine quasi futuriste des trai-
tements ciblés, et en revenant aux traitements
conventionnels, tels que la chimiothérapie, on
peut noter certains changements, en particulier le
concept du traitement basé sur l’histo logie. Le choix
du doublet est maintenant non plus empirique mais
fondé sur les caractéristiques histologiques de la
tumeur (8). Le nombre de cycles de chimiothérapie
a été établi par plusieurs études, le traitement étant
arrêté en fonction de la réponse à 4 ou 6 cycles
de chimiothérapie, puis repris au moment de la
progression (19, 20). La mise à disposition de trai-
tements efficaces de seconde ligne a contribué à
cette réduction du nombre de cycles de première
ligne, avec la définition d’une logique de type stop
and go. Le traitement d’entretien (maintenance

La Lettre du Pneumologue • Vol. XIII - n° 1 - janvier-février 2010 | 25
Hazard-ratio
0,79
0,73
0,98
0,61
1,07
0,74
0,88
0,83
0,78
0,77
1,05
0,46
0,83
0,64
0,68
0,86
0,89
0,70
0,90
0,68
0,76
0,80
Population (n = 663)
Adénocarcinome (n = 328)
Carcinome à grandes cellules (n = 20)
Autres histologies (n = 133)
Carcinome épidermoïde (n = 182)
Âge < 65 (n = 443)
Âge ≥ 65 (n = 220)
Femme (n = 180)
Homme (n = 483)
Caucasien (n = 428)
Extrême-orient (n = 154)
Autre origine (n = 81)
Fumeur (n = 482)
Jamais fumeur (n = 176)
ECOG PS 0 (n = 261)
ECOG PS 1 (n = 400)
Cisplatine (n = 288)
Carboplatine (n = 374)
Réponse à l’induction RC/RP (n = 322)
Réponse à l’induction stable (n = 337)
Stade IIIB (n = 126)
Stade IV (n = 536)
0,2 0,6 1,0 1,4 1,8 2,2 2,6 3,0
Pemetrexed
HR
Placebo
Figure 3. “Forest plot” évaluant l’impact de différents paramètres dans l’efficacité du
traitement d’entretien par pemetrexed.
ONCO-PNEUMOLOGIE
des Anglo-Saxons) ou de consolidation est une
thématique de recherche ancienne, abandonnée
au cours de la dernière décennie en raison d’es-
sais négatifs et du fait de la toxicité des médica-
ments alors utilisés. Ce concept est en cours de
réactualisation. Plusieurs raisons expliquent ce
regain d’intérêt, et tout d’abord la mise à disposi-
tion de traitements mieux supportés pouvant être
administrés sur des périodes longues, sans excès
de toxicité ni impact majeur sur la qualité de vie.
D’autre part, dans la logique du stop and go, environ
50 % des patients sont effectivement traités en
seconde ligne, ce qui s’explique par une aggrava-
tion rapide des symptômes et une détérioration
de l’état général chez certains patients. Le concept
de maintenance permet en revanche d’exposer un
nombre de patients plus important à un traitement
succédant à la première ligne.
Il y a plusieurs solutions pour progresser à partir du
concept de stop and go. Ces solutions se fondent
sur :
➤ le type de chimiothérapie, en continuant l’admi-
nistration d’un des médicaments du doublet initial,
comme dans l’étude de Brodowicz et al. utilisant la
gemcitabine (21) ;
➤ l’utilisation d’un médicament différent, ce qui
correspond à une seconde ligne précoce, comme
dans l’étude de Fidias et al. avec le docétaxel (22) ;
➤ la poursuite de l’administration d’un traite-
ment ciblé comme le bévacizumab (23, 24) ou le
cétuximab (1).
La méta-analyse de Soon et al., récemment publiée
(25), est un argument supplémentaire en faveur d’un
traitement d’entretien. Cette méta-analyse regroupe
l’ensemble des études posant la question de la durée
du traitement, sauf bien sûr celles présentées à
l’ASCO 2009. Dans cette méta-analyse, le béné-
fice de la poursuite d’une modalité thérapeutique
s’exerce surtout en termes de SSP plutôt que de SG.
L’utilisation du pemetrexed en traitement d’entre-
tien a déjà été présentée à l’ASCO 2008 sous forme
de résultats préliminaires. Les résultats finaux de
l’étude comparant le pemetrexed à un placebo en
monothérapie chez des patients contrôlés après
4 cycles de chimiothérapie à base de sels de platine
(sans pemetrexed) ont été présentés au congrès de
l’ASCO 2009 (26). L’actualisation de cette année
indique un bénéfice de SG. L’analyse conduite selon
le type histologique montre que le bénéfice ne s’ob-
serve que dans le sous-groupe des carcinomes non
épidermoïdes. L’analyse en fonction de la réponse
au traitement initial (figure 3) montre que le béné-
fice s’observe surtout chez les patients stabilisés
par les 4 cycles de chimiothérapie, plutôt que chez
les patients répondeurs. L’interprétation de cette
analyse suggère que le traitement d’entretien assure
une pression thérapeutique chez les patients stabi-
lisés ; cette pression n’est pas forcément nécessaire
chez les patients répondeurs : en effet, ces derniers
bénéficient de façon assez significative de l’effet
du traitement de seconde ligne au moment de la
reprise évolutive.
Les études SATURN et ATLAS, quant à elles, évaluent
l’intérêt d’un entretien par erlotinib après 4 cycles
de chimiothérapie par doublet seul (27) ou associé
au bévacizumab (28). Elles montrent toutes les 2
une amélioration de la SSP avec l’ajout de l’erlotinib
en traitement d’entretien.
L’étude SATURN a randomisé contre placebo
1 949 patients de stades IIIB-IV présentant un
CBNPC localement évolué, récidivant ou méta-
statique. Les patients ont reçu en première ligne
4 cycles de chimiothérapie par cisplatine-pacli-
taxel, cisplatine-gemcitabine, cisplatine-docétaxel,
cisplatine-vinorelbine, carboplatine-gemcitabine,
carboplatine-docétaxel ou carboplatine-paclitaxel
selon le choix de l’investigateur. En l’absence de
progression tumorale et de toxicité significative,
les patients ont ensuite été randomisés (n = 889)

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1 HELP 496 981
1 496 1 059
11 058
TM
1 620
EML4
EML4-ALK variant 1
ALK
Figure 4. Gène de fusion EML4-ALK.
Cancer bronchique
ONCO-PNEUMOLOGIE
entre un traitement d’entretien par erlotinib et un
placebo jusqu’à progression de la maladie. Le critère
d’efficacité principal était la SSP.
Les résultats présentés au WCLC montrent un
bénéfice significatif en termes de SG en faveur du
traitement d’entretien par erlotinib par rapport au
placebo. Ce bénéfice est plus modeste que pour
la SSP. Cette différence est minorée par l’effet des
traitements de deuxième ligne, et en particulier de
l’utilisation de l’erlotinib chez 21 % des patients du
groupe placebo. Une analyse de la SG a été faite en
fonction du statut EGFR. Il est important de noter
que le bénéfice en SG, avec le traitement d’entre-
tien par erlotinib, est significatif chez les patients
présentant un récepteur EGF sauvage. Curieusement,
l’existence d’une mutation d’EGFR ne paraît pas
prédictive de l’efficacité de l’erlotinib en SG ; mais
l’effectif de l’étude est faible (n = 49) et, d’autre
part, il est possible que ces patients aient reçu un
TKI de l’EGFR en deuxième ligne.
ATLAS est une étude randomisée multicentrique,
menée en double insu à l’échelle mondiale et
contrôlée contre placebo, qui porte sur 1 160 patients
de stades IIIB-IV présentant un CBNPC localement
évolué, récidivant ou métastatique. Les patients ont
d’abord reçu en première ligne 4 cycles de bévaci-
zumab en association avec un doublet de chimio-
thérapie laissé au choix de l’investigateur parmi :
carboplatine-gemcitabine, carboplatine-paclitaxel,
carboplatine-docétaxel, cisplatine-vinorelbine, cispla-
tine-docétaxel et cisplatine-gemcitabine. En l’absence
de progression tumorale et de toxicité significative,
les patients ont ensuite été randomisés (n = 768)
entre un traitement d’entretien par bévacizumab-
erlotinib et un traitement par bévacizumab-placebo
jusqu’à progression de la maladie. Le critère d’effi-
cacité primaire était la SSP après chimiothérapie,
définie comme la période allant de la randomisation
à la progression de la maladie ou au décès du patient.
L’étude a été arrêtée prématurément du fait de résul-
tats intermédiaires positifs. Les résultats ont en effet
montré que l’association erlotinib-bévacizumab admi-
nistrée en traitement d’entretien de première ligne
après une thérapie initiale par bévacizumab + chimio-
thérapie prolonge la SSP par rapport à un traitement
d’entretien par bévacizumab plus placebo. L’avantage
en matière de SSP est observé dans l’ensemble des
différents sous-groupes de patients. L’étude n’a pas
montré de toxicité inhabituelle, et les effets indési-
rables sont ceux attendus. Les données de SG et les
analyses de biomarqueurs sont attendues.
Marqueurs prédictifs
et pronostiques
Les mutations de l’EGFR ont été très à l’honneur,
comme indiqué au début de cet article. En revanche,
cette année sonne le glas de l’immunohistochimie
EGFR, ainsi que du FISH EGFR. Le FISH permet de
déterminer le nombre de copies du gène EGFR.
L’analyse moléculaire de l’étude SATURN (27), qui
évalue l’intérêt de l’erlotinib en traitement d’entre-
tien, plaide contre l’utilisation de ce biomarqueur.
Il existe, certes, un effet prédictif du FISH positif
lorsque l’on considère la population globale. Mais
cet effet est lié au fait que beaucoup des patients
ayant un FISH positif présentent simultanément
des mutations de l’EGFR. L’effet prédictif disparaît
lorsque l’on ne considère que les patients “FISH
positifs” n’ayant pas de mutation EGFR.
Les mêmes constatations sont faites lorsqu’on
analyse la valeur du FISH dans l’étude IPASS (15) :
la différence observée chez les patients “amplifiés”
disparaît lorsqu’on exclut les patients “mutés”. Cela
signifie que la valeur prédictive du FISH positif n’est
liée qu’à la grande proportion de mutations EGFR
en cas de FISH positif. En revanche, le FISH n’a pas
de valeur prédictive propre.
Une des nouveautés passionnantes de l’année
concerne le gène de fusion echinoderm microtubule-
associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase
(EML4-ALK). Celui-ci a été décrit en 2007 (29). Il
résulte de l’inversion inv(2)(2p21;2p23) [figure 4].
Cette anomalie est rare ; elle s’observe principale-
ment chez les hommes non fumeurs et les patients
atteints d’adénocarcinomes. Elle semble exclusive
des mutations de l’EGFR et de K-ras (30, 31). Sur le
plan thérapeutique, la résistance aux TKI de l’EGFR
est constante. En revanche, on sait déjà cibler EML4-
ALK. En effet, on dispose du PF-02341066, molé-
cule administrée par voie orale qui est un inhibiteur
sélectif de tyrosine kinase spécifique de c-Met et