Physiologie des régulations La regulation de la glycémie

Physiologie des régulations
La regulation de la glycémie
Le glucose est un élément énergétique obligatoire
Certains tissus sont totalement gluco-dépendants:
1- Le cerveau
2- La rétine
3- L’épithélium des gonades
4- Les hématies
Les repas sont des apports intermittents, mais la glycémie va rester
relativement stable dans le temps
La régulation de la glycémie met en jeu le système hormonal, ainsi que
plusieurs organes (foie et pancréas principalement). Cette régulation
fait partie des processus de maintien de l'homéostasie au sein de
l'organisme.
Définition de la glycémie:
Concentration plasmatique en Glucose
4,5 et 6,5 mmol/l
ou 0,8-1g/l
La régulation de la Glycémie est assurée par les
sécrétions endocrines du pancréas qui pénètrent dans le
flot sanguin par la veine mésentérique.
PROBLEME CENTRAL
Maintenir un apport de glucose constant aux tissus
dépendants de ce substrat
STRATEGIES
En période d’apport élevé :
-stockage (glycogène hépatique, glycogène musculaire,
lipides)
En période de carence
-mobiliser (glycogénolyse, lipolyse)
-produire de novo (gluconéogenèse hépatique)
-épargner le glucose en mobilisant des substrats de
remplacement
La Glycémie est une variable régulée par voie hormonale
Les hormones pancréatiques jouent un rôle
prépondérant :
Insuline: action hypoglycémiante
Glucagon : action hyperglycémiante
Autres hormones: GH et ACTH (Antéhypohyse; Glucocorticoïdes (Cortex
surénallien); Adrénaline ou épinéphrine (Médullosurrénale); T3 et T4
(Thyroïde)
Evolution de la sécrétion d’insuline et de
glucagon en fonction de la glycémie
Concentration en glucose
Hormone hypoglycémiante
Hormone hyperglycémiante
Jeûne
Etat
post-prandial
Apres un repas (Etat post-prandial): l’insuline domine
Elaboration de réserve
Utilisation du glucose
A Jeun (etat de jeune): le glucacon domine
Epargne du glucose
Rappel sur le metabolisme du Glucose
Glycogene
Glycogenogenese
Glycogenolyse
Glucose
Glycolyse
Triglycerides
Neoglucogenogenese
Pyruvate
Proteines
Glycolyse
Voie métabolique aerobique
La glycolyse nécessite du glucose
pour produire du pyruvate qui sera
par la suite soit consommé par le
cycle de Krebs (après passage dans
une mitochondrie) en aérobiose, soit
par fermentation en anaérobiose, où
il deviendra du lactate (ou acide
lactique). La glycolyse est un
mécanisme de régénération de
l'ATP qui se déroule en anaérobie
(absence d'oxygène).
Néoglucogénogénèse
La production de glucose a
partir d’ acides amines,
lactate et de glycerol.
Seuls le foie et le rein
peuvent
convertir
le
Glucose 6-phosphate en
Glucose
glycogénogenèse
La glycogénogenèse est la voie métabolique qui permet, dans le foie et le
muscle, la synthèse de glycogène à partir du glucose. Son but principal
est la mise en réserve du glucose issu d'une alimentation riche en glucides.
Le mécanisme qui aboutit à la synthèse du glycogène à partir d'un nombre
important de molécules de glucose est résumé par la formule
La 1ere etape implique l’action enzymatique de la glucokinase (dans le foie)
ou de l'hexokinase (dans le muscle) :
glycogénolyse
La glycogénolyse est la production de glucose à partir de l'hydrolyse du glycogène.
Elle permet d'obtenir des molécules de glucose-6-phosphate qui peuvent soit
participer à la glycolyse pour fournir de l'énergie sous forme d'ATP, soit
être
déphosphorylées
par
une
glucose-6-phosphatase
présente
principalement dans le foie et à un très moindre degré dans le rein. Ce
glucose libre permet alors de maintenir la glycémie à une valeur proche de
0,8 g/L. Elle s'oppose à la glycogénogénèse
Les organes/tissues impliques dans le metabolisme du glucose
Foie: le glycogene
devient glucose
Cerveau: Il ne peut utiliser que
le glucose ou les corps
cetoniques pour energie
Les adipocytes:
convertissent lipides en
acides gras libres et
glycerol qui passent dans
le sang
Muscles: utilisent le glycogene, les acides
gras comme source d’energie. Peuvent
degrader leur proteines en acides amines
qui passent dans le sang
L’absorption des Monosaccharides a travers la paroie intestinale
1 La pompe Na+/K+-ATPase
genere
un
gradient
electrochimique pour le Na+.
4
3
1
2
2 Fructose est absorbe par
un transporteur (GLUT 5) et
le Glucose/galactose sont
absorbes par
symporteur
avec le Na+ (3: SGLT1) sur
la membrane apicale. Ils
diffusent vers la membrane
basal puis sont expulses
dans
le
sang
via
le
transporteur GLUT2 (4).
La reabsorption du glucose dans le tube contourne proximal du rein
1.
Le Na+ est attire vers
l’interieur a cause du
gradient
de
concentration.
Il
attire le glucose avec
lui par une proteine
symport contre son
gradient
de
concentration
2.
Glucose sort par le
transporteur GLUT
3.
Na+ est pompe vers
l’exterieur par la NaK-ATPase
Pancreas
Pancreas
duodenum
Un melange de tissu exocrine et endocrine
La partie exocrine vide ces secretions dans le lumen du duodénum
La partie endocrine sécrètent l'insuline et glucagon dans le sang
Le pancréas
canal cholédoque (bile)
pancréas
canal
pancréatique
intestin
îlot de
Langerhans
vaisseau sanguin
(Hormones de la
glycemie)
canal
excréteur
acini (pancréas exocrine:
Enzymes digestives)
Le pancréas endocrine
Les îlots de Langerhans sont
des
cellules
endocrines
(produisant des hormones) du
pancréas regroupées en îlots
disséminés entre les acinus
séreux (cavités arrondies
débouchant sur le canal
pancréatique)
Hormones
Effets physiologiques
Cellules alpha (25%)
glucagon
Augmente la glycémie
Cellules bêta (60%)
insuline
Diminue la glycémie
Cellules delta (10%)
somatostatine
Inhibe la sécrétion de GH par les cellules
somatotropes de l’hypophyse
Immunohistochimie des îlots de Langerhans
Somatostatine
et PP
Glucagon
Insuline
Structure de l’insuline et du glucagon
L'insuline
est
une
hormone
constituée
de
2
chaînes
polypeptidiques reliées entres
elles par 2 ponts disulfures et 1
pont disulfure intrachaîne dans la
chaine A. La chaîne A a 21 acides
aminés et la chaîne B a 30 acides
aminés.
Le glucagon est un polypeptide
composé de 29 acides aminées. On
parle d'hormone peptidique.
L’ Insuline (Cellules beta du pancreas endocrine)
Les cellules beta du pancreas secretent l’insuline
La function principale de l’insuline est de diminuer la concentration de
glucose dans le sang. Les tissues cibles de l’insuline sont le muscle
(cellules musculaires), les tissue adipeux (cellules adipeuses) et le foie
(les hepatocytes).
la Cellule β du pancréas endocrine au repos
la [glucose] dans le
sang est faible et le
metabolisme cellulaire
est faible. Le cellule
est au potentiel de
repos avec un efflux
constant de K+ par les
canaux KATP qui sont
controles par l’ATP.
Les canaux Calciques
regules par le voltage
sont fermes. Pas de
secretion d’insuline
Mécanisme de sécrétion de l’insuline
Glucose
3 mM
Glucose 15 mM
[Ca2+]ext = 0
Le Potentiel de membrane et la variation de [Ca2+] intracellulaire de
Cellule β en culture sont mesures en réponse a une augmentation de la
[Glucose]. En absence de [Ca2+] extracellulaire, pas d’augmentation du
[Ca2+] intracellulaire. Donc ??
la Cellule β en action
Si [glucose] dans le sang
augmente, les canaux KATP se
ferment due a l’augmentation
de [ATP]. La depolarisation
de la membrane ouvre les
canaux
voltage-dependant
Calciques qui vont entrainer
la secretion d’insuline
Le foie
Le foie est l'organe le plus volumineux du corps humain. Il pèse environ 2 kilos
dont 800 grammes de sang. Il se situe dans la loge sous-phrénique droite de la
cavité abdominale.
coeur
Veina cave
inferieure
Veine hepatique
L’ apport de sang au foie et aux
hepatocytes: La vascularisation
afférente du foie est double.
Aorte
Artere
hepatique
L'artère hépatique (25% du
sang
afférent)
fournit
l'oxygène et nutriments
nécessaires aux multiples
activités hépatiques. Elle
provient de l'aorte.
Les
Sinusoids
du foie
foie
Veine porte
Hepatique
Tube
digestif
Arteres vers le
tube digestif
Les capillaires
du tube Digestif
La veine porte hepatique,
volumineuse (75% du sang
afférent), véhicule le sang
du tractus digestif, de la
rate, et des sécrétions
endocrines du pancréas.
Tissus cibles de l’insuline
Glycogénogenèse
Lipogénèse
Glycogénogenèse
Cellules
Musculaires
Adipocytes
Hepatocytes
Insuline induit l’insertion de GLUT 4 dans la membrane des cellules
adipeuses et musculaires
Pas d’insuline, pas d’entrée de Glucose
Presence d’insuline, entrée du Glucose
par GLUT-4
GLUT-4 est un transporteur de glucose stocke dans des vesicules
cytoplasmiques. L’insuline induit le movement des vesicules et l’insertion de
GLUT 4 dans la membrane
Effet sur le tissu musculaire
sang
1
Glut4
2
3
Glycogenogenese
Glycolyse
1 Captation: stimulation de l’expression du transporteur Glut4
2 Stimulation de la synthèse de glycogène
3 Stimulation de l’utilisation du glucose/glycolyse; hexokinase (glucose en
Glucose 6P); Phosphofructokinase (glycolyse); Pyruvatekinase (glycolyse)
Effet sur le tissu adipeux
sang
1
Glut4
Glut4
2
3
Lipogénèse
1- stimulation de l’expression de Glut4
2- Stimulation de la synthèse de triglycérides
3- Stimulation d’enzymes :Pyruvate deshydrogénase, Acétyl-coA
carboxylase, Glycérolphosphate acyltransférase
Insuline induit l’absorption du glucose en stimulant la
glucokinase dans les hepatocytes
Pas d’insuline: sortie du Glucose selon
gradient de concentration
Insuline diminue la [glucose] intracell. et
inverse le gradient de concentration
glucokinase
Insuline stimule la glucokinase pour diminuer la [glucose] intracellulaire. Glucose
est transporte par GLUT-2 vers l’interieur de l’hepatocyte
Insuline induit l’absorption du glucose en stimulant la
glucokinase dans les hepatocytes
sang
1
2
Glycogenogenese
Glycolyse
Les cellules hépatiques laissent passer le glucose librement (Glut2). Les
concentrations de [glucose] de part et d’autre de la membrane Hépatique
s’équilibrent. 1 Stimulation de la synthèse de glycogène. 2. Stimulation de
l’utilisation du glucose/glycolyse
A l’etat absorptif, l’insuline favorise le metabolisme du glucose
dans les cellules
Glucose plasmatique
β cells pancreas
α cells pancreas
Insuline
Foie
Muscle, tissue
adipeux et autre
cellules
Transport du
glucose
Glycolyse
Glycogenese
Lipogenese
Retrocontrole
negatif
Glucose
plasmatique
Glucagon empeche l’hypoglycemie
[glucose] au dessous de 100 mg/dL): secretion de Glucagon augmente,
insuline diminue
Glucagon diminue la Glycogenogenese et stimule la glycogenolyse et la
neoglycogenogenese.
Glucagon (Cellules alpha du pancreas endocrine)
Functions:
1.
Augmente [glucose] dans le sang
2.
Diminue la Glycogenogenese and augmente la Glycogenolyse
3.
Augmente la Neoglycogenese dans les hepatocytes
4.
Diminue la lipogenese et augmente la lipolyse
5.
Augmente la production de corps cetoniques
Mécanisme d’action/ Transduction et voies de signalisation
Le glucagon active la voie de l’AMPc
R
Récepteur
G
Protéine G
ATP
AC
Adénylate cyclase
AMPc (2nd Messager)
Protéines kinases AMPc dépendantes
Mécanisme d’action du glucagon
Reponse endocrine a l’Hypoglycemie
Glucose
Glucose
plasmatique
plasmatique
α cells
pancreas
β cells
pancreas
Insuline
Foie
Glycogenolyse
Retrocontrole
negatif
Gluconeogenese
Glucose
plasmatique
Muscles et
tissue adipeux
Corps
cetoniques
Cerveau et tissues
peripheriques
Interactions au niveau du pancréas: Mécanismes paracrines
médiateur
local
Cellules β
insuline
communication
paracrine
+
Cellules δ
Somastostatine
+
+
-
Cellules α
glucagon
Le Diabete sucre
Diabete du Type 1 (dependant de l’insuline)
Maladie auto-immune où le système immunitaire détruit les cellules bêta du
pancréas. Ce type de diabète concerne 10 % de tout les diabetiques. Les gens
avec le diabète de type 1 doivent s'injecter de l'insuline à plusieurs reprises
par jour et suivrent un régime prudent et faire de l'exercice.
Diabete du Type 2 (indépendant de l’insuline ou insulino-resistant)
Forme la plus commune du diabète qui affectant 90% de tous les diabetiques.
Ce type de diabète est caractérisé par une résistance a l'insuline avec un
niveau d’insuline normale (avec la progression de la maladie, parfois un manque
d'insuline). C’est une maladie a caractère fortement génétique mais la manière
de vivre, le poids supplémentaire, l'inactivité, l'hypertension et un mauvais
régime sont des facteurs majeurs entraînant son développement. Les
injections d'insuline peuvent devenir nécessaires.
Pathologie du diabete 1
Depistage du diabete type2: Tolerance normal et anormale au test du
glucose (la resistance a l’insuline)
A T0, le sujet consomme une boisson riche en glucose. Chez le diabetique, la
[glucose] reste elevee au desus de 200 mg/dL apres 2 heures. Si [glucose]
descend au dessous de 150 mg/dL, le sujet est “normal”
Resume
•
La nourriture apporte des glucides, proteines, et des graisses pour
le metabolisme
•
Insuline controle les activitees anaboliques des cellules et le
transport de glucose dans ces cellules. Insuline empeche
l’hyperglycemie
•
Glucagon controle les activitees catabolique et empeche
l’hypoglycemie
•
Le Diabete est un maladie associee avec un deficience en insuline ou
une tolerance
Le controle hormonale de la glycemie par
les surrenales
Les hormones surrénaliennes:
Cortisol
Adrenaline
Origine cellulaire et biosynthèse des hormones
surrénaliennes: Cortisol et Adrenaline
glande
surrénale
REIN
uretère
cortex
médulla
La zone corticale ou cortico-surrénale
produit le cortisol et la zone
médullaire ou médullo-surrénale de la
glande sécréte: Adrénaline (~80%) et
noradrénaline (~20%)
Les deux grandes voies Neuro-endocrines impliquees dans la
regulation de la glycemie.
La secretion du Cortisol
est sous le contrôle de
l’axe hypothalamohypophysaire
(CRH/ATCH).
cortisol
adrenaline
La secretion de la
adrenaline/noradrenaline
est sous le contrôle du
systeme orthosympatique
Mécanisme d’action/ Transduction et voies de signalisation de l’adrenaline
Adrenaline
Moelle epiniere
adrenaline
Glucose
Cortisol
CRH: Corticotropic
Hormone
ACTH: Adreno-Coticotropic
Hormone
Corticosurrenale
Systeme
immunitaire
Foie
Function
supprimee
Gluconeogenese
Tissue
adipeux
Catabolisme
proteique
Lypolyse
Metabolic pathways of nutrients
Food intake
Dietary protein
Dietary
carbohydrate
Dietary triglyceride
fat
D I G E S T I O N
Absorbable units
Amino
acids
Glucose
Fatty
acids
Monoglycerides
A B S O R P T I O N
Metabolic pool
in body
Body proteins
(structural or
secretory
products)
Storage, structural, and
functional
macromolecules in cells
Amino
acids
Glycogen storage
in liver and
muscle
Glucose
Triglycerides
in adipose tissue
stores (fat)
Fatty
acids
Urea
Urinary excretion
(elimination from body)
Oxidation to
CO2 + H2O + ATP (energy)
Expired
(elimination from body)
Use as metabolic fuel
in cells
FIN
L’ action de l’insuline domine pendant la period apres le repas
Glycolyse
Glycogenese
Lipogenese
Transport du
glucose
L’ action du Glucagon domine pendant la period de jeune
Glycogenolyse
Gluconeogenese
Corps
cetoniques
Métabolisme énergétique au cours du jeûne
Glucose
Glycogènolyse
Gluconéogénèse
À partir de substrats :
Pancréas
Lactate
Glycérol
Acides aminés
Glucagon
Insuline
Acides gras
Acides aminés
exemple : 1,75 g de protéines
donnent 1 g de glucose.
210 g de protéines pour le
fonctionnement du cerveau en
une journée
Catécholamines
Insuline
Métabolisme énergétique en période post-prandiale : Le glucose
Glycogène
Glucose
Synthèse de novo de
lipides (lipogénèse)
Insuline
Glycogène
Pancréas
Glycérol-P
Insuline
Insuline