Les cancers ORL liés aux virus »

Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. II - n° 2 - avril-mai-juin 2013
68
Virus et cancers
dossier thématique
Les cancers ORL liés aux virus
Head and neck cancer induced by virus
Jérôme Fayette*
* Université de Lyon ;
centre Léon-Bérard, Lyon.
D
eux types de cancers de la sphère ORL sont
liés à des virus : les cancers du rhinopharynx,
ou cancers du cavum, une entité à part liée
au virus d’Epstein-Barr (EBV), et les cancers liés aux
papillomavirus (HPV), dont le rôle est apparu avec la
diminution des facteurs de risque classiques que sont
le tabac et l’alcool.
Les cancers liés à l’HPV
Épidémiologie : l’HPV comme nouveau facteur
étiologique
Suspecté dès les années 1980, le rôle de l’HPV dans les
cancers ORL a été démontré en 2000 avec la recherche
en hybridation in situ, chez 253 patients, d’une infection
par l’HPV : 62 patients (25 %) étaient infectés à 90 % par le
sous-type HPV16 (1). Chez les patients atteints d’un can-
cer ORL, la présence du virus était très augmentée dans
l’oropharynx (ratio de risque [RR] = 6,2 ; IC95 : 3,1-12,1),
et bien moins probable chez les alcooliques (RR = 0,17 ;
IC95 : 0,05-0,61) et les fumeurs (RR = 0,16 ; IC95 : 0,02-1,4).
L’infection par HPV est un facteur de risque indépendant
de développer un cancer ORL, avec un RR de 2,2 (IC
95
:
1,4-3,4). Néanmoins, le risque d’HPV augmente avec
la consommation de tabac et d’alcool, le RR pour les
patients infectés par l’HPV passant de 19,4 (IC95 : 3,3-
113,9) pour les petits consommateurs de tabac et d’alcool
à 33,6 (IC95 : 13,3-84,8) pour les gros consommateurs.
L’analyse des registres épidémiologiques américains
a montré, entre 1973 et 2004, une augmentation de
l’incidence des cancers de l’oropharynx liés à l’HPV
de 0,8 % par an alors que celle des cancers non liés à
l’HPV diminuait à partir de 1983 de 1,85 % par an. La
prévalence des cancers de l’oropharynx liés à l’HPV
est passée de 16 à 72 % entre 1984 et 2004 aux États-
Unis. L’augmentation de l’incidence des cancers de
l’oropharynx est entièrement liée aux HPV (2). Si cette
tendance continue, les projections pour 2030 prévoient
aux États-Unis plus de cancers de l’oropharynx liés à
l’HPV que de cancers du col de l’utérus. La prévalence de
l’infection par l’HPV Y est estimée à 6,9 % (dont 1% pour
le sérotype 16). Elle est plus élevée chez les hommes
que chez les femmes (10,1 % contre 3,6%) [3].
RÉSUMÉ Summary
» La diminution des facteurs de risque classiques des cancers
ORL que sont le tabac et l’alcool a permis de montrer le rôle
croissant et maintenant largement prépondérant du papillomavirus
humain (HPV) dans les cancers de l’oropharynx. Sur le plan
moléculaire, ce groupe de cancers est totalement différent des
cancers habituels. Le pronostic en est bien meilleur ; l’infection
par l’HPV est en effet un facteur pronostique indépendant, qui
doit à l’avenir être pris en compte dans les essais cliniques pour
la stratification. Ce meilleur pronostic fait réfléchir actuellement à
une désescalade thérapeutique. De même que pour les cancers
du col utérin, la vaccination anti-HPV pourra sans doute diminuer
considérablementle nombre de ces cancers.
» Le deuxième type de cancer viro-induit est le cancer du cavum,
lié au virus d’Epstein-Barr (EBV). Sa répartition géographique est
particulière, et il est traité par radiochimiothérapie.
Mots-clés : ORL – HPV – EBV – Cavum.
The decline in traditional risk factors for head and neck
cancers that are tobacco and alcohol has shown the growing
and now preponderant role of HPV in oropharyngeal cancers.
On the molecular level this group of cancers is totally different
from the usual cancers. The prognosis is much better and HPV
infection is an independent prognostic factor and should
in the future be considered in clinical trials for stratification.
This improved prognosis allows considering a therapeutic
de-escalation. As for cervical cancer, the HPV vaccine will
probably drastically reduce the number of these cancers.
The second type of virus-induced cancer is cancer of the
nasopharynx, EBV-related. Its distribution is unique and it
is treated by radiochemotherapy.
Keywords: ENT – HPV – EBV – Cavum.

Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. II - n° 2 - avril-mai-juin 2013
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Les cancers ORL liés aux virus
L’infection par les HPV de la sphère oropharyngée est
considérée comme une maladie sexuellement trans-
missible. En effet, une grande étude internationale
comparant 5 642 sujets de cancer à 6 069 témoins a
montré que les cancers de l’oropharynx étaient associés
à des comportements sexuels spécifiques (tableau I) [4].
L’oncogenèse liée à l’HPV
Les HPV, dont plus de 100 sous-types sont connus, sont
des virus à ADN double-brin circulaire qui infectent les
épithéliums. L’infection par l’HPV est un événement
précoce de l’oncogenèse et, du point de vue molécu-
laire, ces tumeurs sont très différentes de celles liées au
tabac et à l’alcool, qui présentent un fort taux de muta-
tion de p53 contrairement aux cancers liés à l’HPV. Ces
virus contiennent 2 oncogènes, E6 et E7, qui inhibent
respectivement p53, et Rb, 2 protéines antioncogènes.
La protéine codée par E6 forme un complexe avec E6-AP
(protéine associée à E6) qui possède une activité ubi-
quitine ligase. Ce complexe se lie à p53 et entraîne sa
dégradation via le protéasome. La protéine codée par
E7 entre en compétition avec le facteur de transcription
E2F pour se lier à Rb. Ainsi, la famille Rb est inactivée, le
facteur E2F libéré, la cellule entre en phase S et de l’ADN
est synthétisé. Rb régule négativement p16, un inhibiteur
des kinases dépendantes des cyclines. Cette protéine p16
peut être détectée en immunohistochimie et est corrélée
à l’infection par l’HPV. L’infection par l’HPV inactive donc
les points de contrôle du cycle cellulaire et entraîne la
transformation de la cellule. Les virus à faible risque et à
haut risque de cancérisation diffèrent par la capacité d’E7
à simplement lier Rb ou à entraîner sa dégradation. Les
protéines E6 et E7 des virus à haut risque ont également
la faculté de perturber les points de contrôle de la mitose.
Ainsi, 3 groupes moléculaires de cancer ORL peuvent
être définis :
✓ le groupe I chez des patients alcooliques ou fumeurs
avec des tumeurs HPV négatives, des mutations de p53
et une inactivation de p16 ;
✓ le groupe II (dérivé du premier groupe) chez des
patients alcooliques ou fumeurs mais infectés par l’HPV
avec des tumeurs positives pour l’HPV, une activation
de p16 et des mutations de p53 ;
✓ le groupe III chez des patients ni buveurs ni fumeurs,
infectés par l’HPV, avec des tumeurs positives pour l’HPV
sans mutation de p53 et avec une activation de p16 (5).
Meilleur pronostic des cancers liés à l’HPV
Les cancers liés à l’HPV ont un profil clinique spécifique.
Outre la survenue à un âge plus jeune (1 an plus tôt
que les autres cancers, en moyenne), chez des patients
non consommateurs d’alcool ou de tabac, les tumeurs
liées à l’HPV sont plus souvent peu différenciées, petites
et avec un envahissement ganglionnaire important.
Toutefois, le pronostic de ces tumeurs semble meilleur,
comme le montre l’analyse rétrospective de grands
essais cliniques (tableau II).
L’analyse rétrospective des registres américains confirme
cette meilleure survie des cancers liés à l’HPV : 131 mois
contre 20 (p < 0,001), et une réduction du risque de
décès de 69 % après ajustement sur les autres facteurs
pronostiques (2). La différence semble plus importante
chez les patients irradiés. D’ailleurs, de petites études ne
retrouvent pas, en cas de chirurgie seule, de différence
entre les cancers liés à l’HPV et ceux qui ne le sont pas (6).
Le fait que les tumeurs liées à l’HPV ont un meilleur pro-
nostic a 2 conséquences. La première est que, à l’avenir,
dans tout essai clinique, le statut HPV doit être pris en
compte dans les stratifications pronostiques pour avoir
des groupes équilibrés, au moins dans les cancers de l’oro-
pharynx. La deuxième conséquence est qu’il faut étu-
dier la question d’une désescalade thérapeutique chez
ces patients atteints de tumeurs de bon pronostic. Une
étude rétrospective a essayé d’y répondre en étudiant le
risque métastatique (7). Le statut HPV a été déterminé chez
899 patients traités entre 2001 et 2009 pour un cancer de
l’oropharynx par radiothérapie seule ou concomitante de
la chimiothérapie. Sur 505 patients évaluables pour l’HPV,
382 (76 %) étaient positifs. Le contrôle locorégional était
Tableau I. Comportement sexuel et cancers liés à l’HPV.
Cancer de l’oropharynx Risque relatif (IC95)
Au moins 6 partenaires 1,25 (1,01-1,54)
Au moins 4 partenaires de sexe oral 2,25 (1,42-3,58)
Cancer de l’amygdale
Au moins 4 partenaires de sexe oral 3,36 (1,32-8,53)
Homme pratiquant régulièrement le sexe oral 1,59 (1,09-2,33)
Âge précoce des premiers rapports sexuels 2,36 (1,37-5,05)
Cancer de la base de la langue
Femmes pratiquant régulièrement le sexe oral 4,32 (1,06-17,6)
Au moins 2 partenaires 2,02 (1,19-3,46)
Hommes homosexuels 8,89 (2,14-36,8)
Tableau II. Amélioration du pronostic des cancers de l’oropharynx liés à l’HPV.
Essais Survie globale HPV+ vs HPV–
Hazard-ratio en analyse multivariée
RTOG : radiothérapie accélérée ou standard,
les 2 bras avec cisplatine (essai négatif) [13]
À 3 ans : 82,4 % contre 57,1 % (p < 0,001)
HR = 0,42 (IC95 : 0,27-0,66)
Radiochimiothérapie avec cisplatine
± tirapazamine (essai négatif) [14]
À 2 ans : 91 % contre 74 % (p = 0,004)
HR = 0,45 (IC95 : 0,21-0,96)
TAX324 : induction par TPF contre PF (15) À 5 ans : 82 % contre 35 % (p < 0,0001)
TPF : cisplatine-docétaxel-5FU. PF : cisplatine-5FU.

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Virus et cancers
dossier thématique
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INDICATIONS : • Erbitux est indiqué dans le traitement
des patients présentant un cancer colorectal métastatique avec gène KRAS de type sauvage exprimant le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) : ‑ en association avec une
chimiothérapie à base d’irinotécan ; ‑ en association au FOLFOX, en 1ère ligne ; ‑ en monothérapie après échec d’un traitement à base d’oxaliplatine et d’irinotécan et en cas d’intolérance à
l’irinotécan. Pour plus de précisions, cf. Pharmacodynamie.
• Erbitux est indiqué dans le traitement des patients présentant un carcinome épidermoïde de la tête et du cou : ‑ en association
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ET MODE D’ADMINISTRATION* : Surveillance pendant et au moins 1 h après la fin de la perfusion. Disponibilité impérative de matériel de réanimation. Avant la 1ère perfusion, prémédication
par antihistaminique et corticostéroïde. Prémédication recommandée avant toutes les perfusions ultérieures. 1ère dose : 400 mg/m². Doses hebdomadaires ultérieures : 250 mg/m². • CCRm :
en association avec la chimiothérapie (médicaments administrés au moins 1 h après la fin de la perfusion) ou en monothérapie. Vérifier le statut sauvage du gène KRAS tumoral avant la
1ère perfusion. • Carcinome épidermoïde de la tête et du cou : ‑ localement avancé : débuter une semaine avant la radiothérapie ; ‑ récidivant et/ou métastatique : associer à une chimiothérapie
à base de sels de platine (administrée au moins 1 h après la fin de la perfusion), suivie d’un traitement d’entretien par cétuximab. Administration : voie IV, par pompe à perfusion, goutte‑
à‑goutte ou pompe à seringue. Durée de perfusion : 120 min (dose initiale), puis 60 min (doses ultérieures) ; vitesse max de perfusion : 10 mg/min. CONTRE-INDICATIONS : º Antécédents
connus de réactions d’hypersensibilité sévères (grade 3 ou 4) au cétuximab. º Association d’Erbitux avec une chimiothérapie à base d’oxaliplatine chez les patients atteints d’un cancer colorectal
métastatique (CCRm) avec gène KRAS muté ou pour lesquels le statut KRAS du CCRm est indéterminé (cf. aussi Mises en garde). º Avant d’instaurer un traitement en association, il doit être
tenu compte des contre‑indications des médicaments chimiothérapeutiques utilisés simultanément ou de la radiothérapie. MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS D’EMPLOI* : º Réactions
liées à la perfusion : si légères ou modérées, réduire la vitesse de perfusion et maintien recommandé de cette vitesse de perfusion réduite pour toutes les perfusions ultérieures ; si sévères,
arrêter immédiatement et définitivement le traitement. º Affections respiratoires : interrompre le traitement si diagnostic de maladie interstitielle pulmonaire. º Réactions cutanées : très
fréquentes. Peuvent devenir intolérables ou sévères, notamment en cas d’association avec une chimiothérapie (surinfection des lésions) : interrompre le traitement jusqu’à régression au
grade 2. º Déséquilibres électrolytiques tels qu’hypomagnésémie, hypokaliémie, hypocalcémie (fréquence des hypocalcémies sévères accrue, particulièrement en cas de chimiothérapie à base
de sels de platine associée) : déterminer les concentrations sériques avant et pendant le traitement. º Risque d’apparition de neutropénie sévère accru, en cas de chimiothérapie à base de sels
de platine associée. Ces neutropénies peuvent entraîner des complications infectieuses, en particulier en cas de lésions cutanées, de mucite ou de diarrhée. º Troubles cardiovasculaires, plus
fréquents, sévères et parfois fatals (décès), observés lors du traitement du CBNPC associé à un âge ≥ 65 ans, du carcinome épidermoïde de la tête et du cou et du CCRm : prendre en compte
le statut cardiovasculaire et l’indice de performance du patient, ainsi que l’administration concomitante de composés cardiotoxiques. º Affections oculaires (kératite) : si diagnostic confirmé
par un ophtalmologue, reconsidérer la poursuite du traitement (bénéfice/risque). En cas de kératite ulcéreuse confirmée, suspendre ou arrêter le traitement. En cas d’antécédents de kératite,
de kératite ulcéreuse ou de sécheresse oculaire sévère chez le patient, utiliser le cétuximab avec précaution. º Patients atteints de CCRm et présentant des tumeurs avec mutation KRAS, ou
dont le statut KRAS n’est pas connu : le cétuximab ne doit pas être utilisé. º Populations particulières : cf. RCP. INTERACTIONS* : cf. RCP. GROSSESSE ET ALLAITEMENT* : Administration
d’Erbitux seulement si le bénéfice potentiel pour la mère justifie le risque potentiel pour le fœtus. Allaitement déconseillé jusqu’à 2 mois après la dernière administration. CONDUITE
ET UTILISATION DE MACHINES*. EFFETS INDESIRABLES* : Réactions cutanées, hypomagnésémie, mucite, élévation des enzymes hépatiques, maux de tête, conjonctivite, diarrhées,
nausées, vomissements, déshydratation (en particulier secondaire à diarrhée ou mucite), hypocalcémie, anorexie, fatigue, réactions liées à la perfusion (fièvre, frissons, vertiges, dyspnées…)
parfois sévères (bronchospasme, urticaire, élévation ou diminution de la pression artérielle, perte de conscience, état de choc). Cf. RCP pour les autres effets indésirables. SURDOSAGE*.
PHARMACODYNAMIE* : Anticorps monoclonal chimérique IgG1 spécifique de l’EGFR. PHARMACOCINETIQUE*. SECURITE PRECLINIQUE*. INCOMPATIBILITES* : Ne pas mélanger avec
d’autres médicaments. Utiliser une ligne de perfusion séparée. MODALITES DE CONSERVATION* : A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Après ouverture : 48 h à 25°C. Utiliser
immédiatement après ouverture. MODALITES DE MANIPULATION*: cf. RCP. RENSEIGNEMENTS ADMINISTRATIFS : Titulaire AMM : Merck KGaA. LISTE I. Médicament réservé à l’usage
hospitalier. Prescription réservée aux médecins spécialistes ou compétents en oncologie ou en cancérologie. CIP N° 3400957075088 (1 fl 20 mL) ; CIP N° 3400957075200 (1 fl 100 mL). Inscrit
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L’auteur déclare ne pas
avoir de liens d’intérêts.
meilleur, mais pas la survie sans métastase. En analyse
multivariée, les facteurs de mauvais pronostic étaient
la négativité pour HPV, l’envahissement ganglionnaire
N2b-N3, des tumeurs T4 et la radiothérapie seule. Parmi
les patients HPV positifs, 2 groupes ont pu être consti-
tués : un groupe à faible risque métastatique (T1-3 N0-2c ;
contrôle à distance de 93 %) et un à risque élevé (T3-4N3 ;
contrôle à distance de 72 %). De façon intéressante, dans
le groupe à faible risque, le contrôle à distance n’est pas
influencé par la potentialisation de la radiothérapie chez
les patients N2b ayant peu fumé (moins de 10 paquets-
années) ni chez les patients NO-2a alors que, pour les
patients N2c, la radiothérapie seule donne de moins bons
résultats (contrôle à distance de 73 % contre 92 % pour la
radiochimiothérapie ; p = 0,02). Un essai de désescalade
pourrait donc être proposé chez les patients HPV positifs
porteurs d’une tumeur de l’oro pharynx T1-3 N0-2b. Il ne
faut toutefois pas oublier que le tabac reste un facteur de
mauvais pronostic, même chez les patients HPV positifs.
L’expression de l’EGFR permettrait également de sélec-
tionner les patients de bon pronostic : une étude a montré
que les patients dont les tumeurs expriment faiblement
l’EGFR mais fortement p16 avaient un meilleur pronostic.
Par ailleurs, un essai de phase III, RTOG 1016, qui compare
la radiothérapie associée au cétuximab à la chimio-radio-
thérapie dans les carcinomes oropharyngés induits par
l’HPV, est en cours. En fonction de ses résultats, il pourrait
permettre des perspectives de thérapies ciblées.
Vaccination contre l’HPV
Deux vaccins contre les HPV sont actuellement autorisés
pour la prévention des cancers du col de l’utérus : Gardasil®,
quadrivalent contre les HPV 6, 11, 16 et 18 ; Cervarix® contre
les HPV 16 et 18. La vaccination doit se faire avant le début
de l’activité sexuelle, car elle n’a aucune action curative. En
France, le vaccin est remboursé pour les filles. En Amérique
du Nord, il est également recommandé chez les garçons.
Le schéma vaccinal recommande 3 injections. Le vaccin
a montré un rôle préventif chez les garçons contre les
lésions anales liées à l’HPV, mais, à ce jour, aucune donnée
ne permet d’évaluer son efficacité contre les cancers ORL
et des études épidémiologiques de suivi sont nécessaires.
Cancers du cavum et EBV
Épidémiologie et clinique
L’infection par l’EBV étant ubiquitaire, d’autres facteurs,
d’origine alimentaire, interviennent pour expliquer une
répartition mondiale particulière : l’incidence est 20 à
30 fois plus élevée dans le Sud de la Chine et le Sud-Est
asiatique, en Afrique du Nord et chez les Inuits d’Alaska
que dans le reste du monde. Ce sont des cancers indif-
férenciés (appelés “UCNT” [Undifferentiated Carcinomas
of Nasopharyngeal Type]) avec un risque métastatique
élevé. Cliniquement, on observe souvent une obstruction
nasale, une otite séreuse ou des adénopathies cervicales.
Le diagnostic est fait par une biopsie sous endoscopie
et complété par une IRM qui permet de bien apprécier
l’extension à la base du crâne. La biologie de ces cancers
est détaillée par ailleurs dans ce numéro (p. 72-77).
Traitement
Le traitement de choix est la radiothérapie. Les techniques
conventionnelles permettent le contrôle de 75 à 90 % des
tumeurs T1/T2, de 50 à 75 % des T3/T4, de 90 % des adé-
nopathies N0/N1 et de 70 % des N2/ N3. Les structures de
voisinage sont très radiosensibles, et la radiothérapie par
modulation d’intensité (IMRT) est devenue la technique
de référence : elle permet 90 % de contrôle local, même
pour les T3/T4, tout en conservant la fonction salivaire.
Les premiers essais de chimiothérapie néo-adjuvante ou
adjuvante à base de platine n’ont pas montré d’améliora-
tion de la survie globale. En revanche, la radiochimiothé-
rapie a montré un bénéfice en termes de survie globale.
Une radiothérapie potentialisée par 3 cycles de cispla-
tine (100 mg/m2 toutes les 3 semaines) suivie de 3 cycles
adjuvants de cisplatine + 5FU fait passer la survie à 3 ans
de 46 % à 76 % (8). Dans une autre étude, la potentialisation
par 2 cycles de cisplatine + 5FU fait passer la survie à 5 ans
de 54 % à 72 % (9). Une méta-analyse a ensuite confirmé le
bénéfice de la radiochimiothérapie concomitante (10). Pour
diminuer la toxicité, le cisplatine a été administré 1 fois par
semaine à la dose de 40 mg/ m2 (11). La survie à 5 ans passe
de 58,6 % à 70,3 % sans ou avec cisplatine hebdomadaire.
Le bénéfice concerne surtout les tumeurs T3/T4.
Aujourd’hui, le traitement standard est une IMRT poten-
tialisée par du cisplatine hebdomadaire.
La chimiothérapie d’induction par cisplatine + docétaxel ne
compromet pas la réalisation d’une radiothérapie poten-
tialisée par du cisplatine hebdomadaire et fait passer la
survie globale à 3 ans de 67,7 % à 94,1 % (HR = 0,24 ; IC95 :
0,08-0,73 ; p = 0,012) [12]. Une étude française est en cours
avec l’association cisplatine- docétaxel-5FU en induction.
Conclusion
La découverte de l’implication de l’HPV dans les cancers
de l’oropharynx doit faire repenser la prise en charge, en
envisageant une prévention vaccinale et, du fait du meilleur
pronostic de ces cancers, une désescalade thérapeutique qui
permettra de diminuer les fortes séquelles des traitements
des cancers ORL tout en maintenant les résultats. ■
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