DOSSIER THÉMATIQUE Pharmacopédiatrie Variabilité pharmacocinétique et monitoring du tacrolimus et du mycophénolate mofétil chez l’enfant transplanté rénal Pharmacokinetics and therapeutic drug monitoring of immunosuppressive agents in renal transplanted children M. Fakhoury*, W. Zhao*, E. Jacqz-Aigrain** L * Service de pharmacologie pédiatrique et pharmacogénétique, centre d’investigation clinique, Inserm 9202, hôpital Robert-Debré, Paris. ** Service de pharmacologie pédiatrique et pharmacogénétique, centre d’investigation clinique, Inserm 9202, université Paris VIIDiderot, hôpital Robert-Debré, Paris. a prise en charge des patients ayant subi une greffe d’organe s’est considérablement améliorée au cours des années. Cela résulte de l’amélioration du choix du donneur et du receveur, de celle de la prise en charge chirurgicale et des progrès thérapeutiques (nouveaux médicaments et associations d’immunosuppresseurs) visant à réduire les rejets et à prévenir les effets indésirables (1). Ainsi, dans la population pédiatrique, la survie à 1 an est maintenant élevée après une greffe de rein (99 %) ou de foie (83 %), et les résultats à long terme sont meilleurs (2, 3). Le suivi thérapeutique, ou TDM (Therapeutic Drug Monitoring), des immunosuppresseurs est essentiel pour l’optimisation du traitement en raison de la forte variabilité intra- et interindividuelle de la pharmacocinétique. Chez l’enfant, de nombreux facteurs en sont responsables : ➤➤ les modifications physiologiques liées à la croissance et à la maturation de l’organisme (4) ; ➤➤ les polymorphismes pharmacogénétiques des enzymes du métabolisme et des transporteurs de ces médicaments (5). Leur expression varie avec l’âge, ce qui explique que leur impact puisse différer de celui rapporté chez l’adulte (6) ; ➤➤ les facteurs liés à la greffe : type d’organe transplanté, schéma d’immunosuppression et associations thérapeutiques. 46 | La Lettre du Pharmacologue • Vol. 27 - n° 2 - avril-mai-juin 2013 Cet article présente les données de pharmacologie pédiatrique analysant l’influence de l’âge et de la pharmacogénétique sur la pharmacocinétique de 2 immunosuppresseurs (le tacrolimus et l’acide mycophénolique, prodrogue du mycophénolate mofétil) en transplantation rénale chez l’enfant. Influence de l’âge sur le métabolisme et le transport des immunosuppresseurs Toutes les étapes pharmacocinétiques (absorption, distribution, métabolisme et excrétion) varient en fonction de l’âge. Chez l’enfant, la maturation des enzymes du métabolisme et des transporteurs est un facteur central de la variabilité pharmacocinétique (4, 6). Des données sont maintenant disponibles sur l’ontogenèse des différentes activités des cytochromes P450 et des enzymes de conjugaison. Trois profils d’ontogenèse ont récemment été décrits : ➤➤ les enzymes exprimés durant la vie fœtale, puis disparaissant progressivement au cours des 2 premières années de vie : CYP3A7 et flavine mono-oxygénase (FMO1) ; ➤➤ les enzymes exprimés de manière relativement constante chez le fœtus, puis augmentant après la naissance : CYP2D6, CYP2E1 ; Points forts »» Les médicaments immunosuppresseurs actuellement les plus prescrits en pédiatrie après une greffe rénale sont le tacrolimus et le mycophénolate mofétil. »» La maturation physiologique liée à l’âge et la pharmacogénétique rendent compte, en partie, de leur importante variabilité pharmacocinétique chez l’enfant. »» L’index thérapeutique étroit de ces médicaments impose le suivi des concentrations plasmatiques (sanguines) pour prévenir le rejet des organes greffés et limiter les toxicités. »» La prise en compte des principaux facteurs de variabilité pharmacocinétique permet de proposer une adaptation posologique individualisée de ces 2 médicaments et ainsi une meilleure prise en charge des enfants greffés. ➤➤ les enzymes dont l’expression débute en fin de grossesse, puis augmente principalement dans les 2 premières années de vie : CYP2C9, 2C19, etc. ➤➤ On peut également distinguer différents profils de métabolisme chez le nouveau-né par rapport à l’enfant plus grand et à l’adulte, comme dans le cas du paracétamol (7). En raison de cette immaturité, le phénotype est mal corrélé au génotype au cours du développement pour les médicaments présentant un polymorphisme pharmacogénétique (6). Les caractéristiques des principales familles enzymatiques et des transporteurs impliqués dans la disposition du tacrolimus et du mycophénolate mofétil chez l’enfant sont décrites ici : la famille des cytochromes P450-3A (CYP3A), les uridine diphosphate glucuronosyl transférases (UGT) et la famille des ATP-binding cassette, principalement ABCB1 (multidrug resistance 1 [MDR1]) et ABCC2 (multidrug resistant protein 2 [MRP2]). Famille CYP3A La famille CYP3A, qui représente à elle seule la majorité des cytochromes hépatiques, permet le métabolisme de plus de la moitié des médicaments et comprend 3 membres : CYP3A4, 3A5 et 3A7 (et CYP3A34). ◆◆ Influence de l’âge L’ontogenèse des isoformes de la famille CYP3A a été largement étudiée. L’expression et l’activité du CYP3A7, forme majoritaire chez le fœtus, décroît graduellement au cours des premiers mois de vie, alors que celle du CYP3A4, faible chez le fœtus, augmente après la naissance pour atteindre 50 % des valeurs de l’adulte à 1 an. L’activité du CYP3A5 varie tout au long de la maturation. ◆◆ Polymorphismes pharmacogénétiques (8) Les cytochromes CYP3A4 et CYP3A5 sont impliqués dans le métabolisme de la ciclosporine, du tacrolimus et du sirolimus. Plus de 19 variants du CYP3A4 ont été décrits, mais leur effet est réduit en clinique. L’allèle CYP3A4*1B (-392A/G), le plus étudié, est associé à une activité moindre dans le foie mais il comporte un effet controversé in vivo. Plusieurs polymorphismes nucléotidiques (singlenucleotide polymorphism [SNP]) ont été identifiés pour le CYP3A5. L’allèle CYP3A5*3 (-44A/G générant un codon stop prématuré) est associé à la diminution d’expression. Seuls les porteurs de l’allèle normal CYP3A5*1 expriment la protéine. L’expression hépatique du CYP3A5 s’élève à 4,2 % du total CYP3A chez les *3/*3, et va jusqu’à 50 % chez les hétérozygotes *1/*3. CYP3A7 : les allèles CYP3A7*1C et CYP3A7*1B sont tous 2 associés à une forte expression dans le foie. En revanche, la surexpression du CYP3A7 dans l’intestin adulte est exclusivement associée à l’allèle CYP3A7*1C. Uridine diphosphate glucuronosyl transférases ◆◆ Influence de l’âge L’expression des UGT est réduite à la naissance et augmente progressivement, avec des profils différents selon les isoformes. Les valeurs d’activité adultes sont atteintes à l’âge de 3 mois. ◆◆ Polymorphismes pharmacogénétiques Des polymorphismes génétiques ont été décrits pour toutes les isoformes des UGT, mais seuls UGT1A8, 1A9 et 2B7 sont impliqués dans le métabolisme de l’acide mycophénolique (MPA). Les SNP -275T/T et -2152C/T de l’UGT1A9 sont associés à une augmentation d’activité. Le variant 802C/T de l’UGT2B7 n’a pas d’effet métabolique in vitro (9). Mots-clés Transplantation rénale Immunosuppresseurs Pédiatrie Pharmacogénétique Pharmacocinétique Highlights »» Many immunosuppressive agents are prescribed in children for renal transplantation and the most commonly used are tacrolimus and mycophenolate mofetil. »» Physiological maturation and pharmacogenetics are associated with a wide pharmacokinetic variability. »» Therefore, therapeutic drug monitoring is mandatory in clinical practice, as these drugs have a narrow therapeutic index. »» Associating pharmacogenetics with maturation of physiological functions would help individualizing the dose before the onset of treatment and it would improve clinical outcome in renal transplanted children. Keywords Renal transplantation Immunosuppressants Paediatrics Pharmacogenetics Pharmacokinetics Transporteurs ◆◆ ABCB1 La permeability glycoprotein, ou P-glycoprotéine (P-gp), est une protéine transmembranaire ATPdépendante codée par le gène ABCB1 ou MDR1, pompe d’efflux pour un grand nombre de médicaments tels que la ciclosporine et le tacrolimus, réduisant ainsi leur biodisponibilité. L’ontogenèse de cette activité a été très bien étudiée dans les lymphocytes humains (10). Sur le plan pharmacogénétique, 3 SNP sont en déséquilibre de liaison (1236C/T, 2677G/T-A La Lettre du Pharmacologue • Vol. 27 - n° 2 - Avril-mai-juin 2013 | 47 DOSSIER THÉMATIQUE Pharmacopédiatrie Variabilité pharmacocinétique et monitoring du tacrolimus et du mycophénolate mofétil chez l’enfant transplanté rénal et 3435C/T), et l’haplotype ainsi formé influence la biodisponibilité des anticalcineurines (11). ◆◆ ABCC2 Tout comme la P-gp, la MRP2, codée par le gène ABCC2, appartient à la famille des ATP-binding cassette et elle est exprimée dans le foie et le rein. Il s’agit d’une protéine d’efflux de plusieurs médicaments et métabolites, dont le MPAG. L’ontogenèse de cette activité n’est pas connue. Parmi les SNP identifiés, les plus importants sont celui du promoteur (C-24T), de l’exon 10 (G1249A) et de l’exon 28 (C3972T). Chez des transplantés rénaux adultes, un effet de l’allèle -24T sur la clairance du MPA a été mis en évidence, mais plusieurs autres facteurs sont à prendre en considération, comme les SNP de l’UGT ou les comédications (8). Variabilité pharmacocinétique des immunosuppresseurs en transplantation rénale chez l’enfant : interactions entre âge et génétique Tacrolimus Le tacrolimus (FK506) est un médicament anticalcineurine de la classe des macrolides, produit naturel de l’actinomycète Streptomyces tsukubaensis. Il présente une biodisponibilité variable chez l’adulte (4 à 95 %), une liaison protéique élevée (99 %) et un grand volume de distribution. Il est métabolisé dans le foie et l’intestin par les CYP3A4 et CYP3A5 et il est éliminé par transport actif par P-gp et MRP2, principalement dans la bile. L’influence des polymorphismes du CYP3A4, du CYP3A5 et de la P-gp a été largement mise en évidence par les études chez l’adulte. Après une greffe d’organe, les patients CYP3A5*3/*3 présentent un rapport des concentrations résiduelles sur la dose (C0/dose) plus élevé et des clairances totales apparentes (CL/F) plus faibles que les porteurs de l’allèle CYP3A5*1 (12). Des études prospectives d’individualisation de la dose, reposant sur le génotype CYP3A5, ont été entreprises, et les posologies proposées ont été de 0,075 mg/kg × 2/j pour ceux de génotype CYP3A*3/*3 et de 0,15 mg/ kg × 2/j pour ceux porteurs de l’allèle CYP3A5*1. Des résultats similaires ont été retrouvés chez les adolescents et les enfants greffés rénaux et cardiaques. 48 | La Lettre du Pharmacologue • Vol. 27 - n° 2 - avril-mai-juin 2013 ◆◆ Pharmacocinétique du tacrolimus chez l’enfant : influence de l’âge et de la pharmacogénétique Les paramètres pharmacocinétiques du tacrolimus diffèrent entre l’adulte et l’enfant. De nombreuses covariables ont été testées pour expliquer cette variabilité : âge et poids, paramètres biologiques (hématocrite, albumine, aspartate aminotransférases), type de greffe, délai postgreffe, médicaments associés et facteurs génétiques. L’influence de l’âge sur la pharmacocinétique a été largement étudiée. La dose standard initialement recommandée chez l’enfant (0,15 mg/kg × 2/j) s’est avérée inadaptée, car associée à des surdosages chez les adolescents et à des sous-dosages chez les jeunes enfants (13). L’étude de S.N. de Wildt et al. portant sur 48 enfants greffés rénaux (âge médian : 11,5 ans, extrêmes : 1,5-17,7) a confirmé que les enfants âgés de moins de 5 ans devaient recevoir des doses plus élevées que les enfants plus âgés (médiane : 0,15 [extrêmes : 0,07-0,35] versus 0,09 [0,02-0,20] mg/kg/12 h) [14]. L’influence de l’âge et du génotype CYP3A5 a été mise en évidence par une étude de pharmacocinétique-pharmacogénétique de population réalisée chez l’enfant transplanté rénal (n = 50, moyenne d’âge : 10 ans [extrêmes : 2-18]). Les données pharmacocinétiques ont été décrites par un modèle à 2 compartiments avec absorption du premier ordre et lag-time. Les résultats montrent que la clairance totale apparente du tacrolimus est significativement liée au poids (relation allométrique), qu’elle est élevée chez les patients ayant un hématocrite faible (inférieur à 33 %) et réduite chez ceux CYP3A5 *3/*3 (15). L’individualisation de la posologie du tacrolimus doit donc être fondée sur ces covariables : le poids, l’hématocrite et le polymorphisme CYP3A5, ce qui permettrait d’individualiser le traitement avec un effet bénéfique sur la fonction rénale dans la période initiale suivant la transplantation (14, 15). L’impact des polymorphismes pharmacogénétiques CYP3A4 et P-gp sur la pharmacocinétique du tacrolimus est controversé, aussi bien chez l’adulte que chez l’enfant. Le monitoring thérapeutique du tacrolimus est indispensable. Le C0 cible est de 10 à 20 ng/ml juste après la greffe et de 5 à 15 ng/ml à distance pour tout type de greffe d’organe. Cependant, le C0 est mal corrélé à l’ASC (aire sous la courbe) du tacrolimus chez l’adulte et l’enfant. L’ASC est une meilleure mesure de l’exposition au médicament, et sa valeur cible proposée est de 150 à 200 ng·h/ml. Plusieurs stratégies de prélèvements limités permettant de calculer l’ASC ont été développées, qui doivent être validées en pédiatrie. DOSSIER THÉMATIQUE Mycophénolate mofétil Après administration orale, le MMF (2-morpholino­ éthyle ester de l’acide mycophénolique) est rapidement et en grande partie absorbé, puis hydrolysé en acide mycophénolique (MPA, métabolite actif). Il est indiqué, en association avec une anticalcineurine et des corticoïdes, pour la prévention des rejets aigus d’organes. Il agit en inhibant, de façon sélective, réversible et non compétitive, l’inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH) indispensable à la synthèse de novo des bases puriques et inhibe ainsi la prolifération des lymphocytes T et B. La biodisponibilité du MMF est supérieure à 90 %, et le MPA, rapidement formé, se lie à 97 % à l’albumine plasmatique. Le MPA est majoritairement glucuroconjugué par les UGT1A9 et les UGT1A8. L’élimination du MPAG implique MRP2, MDR1, SLCO (organic anion transporting polypeptide) et BCRP (breast cancer resistance protein), dans la bile, avec l’existence d’un cycle entérohépatique. ◆◆ Pharmacocinétique du MMF : influence de l’âge et de la pharmacogénétique Les études pharmacogénétiques conduites chez l’adulte transplanté rénal traité par l’association MMF + tacrolimus ont montré l’effet des polymorphismes de l’UGT1A9 (SNP -275T/A et -2152CT), qui réduisent l’ASC et sont associés à un risque accru de rejets aigus (9). Des études complémentaires sont nécessaires pour étudier l’influence controversée des polymorphismes UGT2B7, UGT1A8 et MRP2. Les covariables associées à la variabilité inter- et intra-individuelle du MMF chez l’enfant sont le poids, le délai après la transplantation, la posologie des corticoïdes, la concentration plasmatique d’albumine, la fonction rénale et la coadministration de ciclosporine. Les données pédiatriques sont limitées. L’effet de l’âge sur la posologie du MMF a été initialement décrit sur une cohorte de 22 enfants transplantés rénaux traités par MMF + tacrolimus, mais non par MMF + ciclosporine (16). Une étude de pharmacocinétique-pharmacogénétique de population a été réalisée chez 89 enfants transplantés rénaux (17). Les données de concentrations peuvent être décrites par un modèle à 2 compartiments avec une distribution d’Erlang pour décrire la phase d’absorption. L’analyse des covariables a montré que le poids influençait le volume central de distribution. Le traitement concomitant par d’autres immunosuppresseurs, le poids et le génotype UGT2B7 802C > T étaient les facteurs associés à la variabilité de la clairance apparente du MMF. Celle-ci était plus élevée (33 %) chez les enfants traités par l’association ciclosporine + MMF que chez ceux traités par tacrolimus + MMF. La clairance était plus faible chez les enfants ayant le génotype UGT2B7 802 C/C que chez ceux ayant le génotype UGT2B7 802 C/T et 802 T/T, cela n’étant pas retrouvé chez l’adulte. À l’inverse, aucune association n’a été mise en évidence entre les paramètres pharmacocinétiques du MMF et les différents SNP de l’UGT1A9, de l’UGT1A8 et de ABCC2 (17). Le faible nombre de patients porteurs des variants UGT1A9, -2152C/T et -275T/A (n = 7 ; 7,9 %) pourrait expliquer ce résultat (9). La survenue d’effets indésirables pourrait aussi être liée au polymorphisme UGT1A9-331T/C. L’influence des profils de maturation des différents enzymes du métabolisme et du transport du MMF, et spécifiquement ceux des UGT2B7 et 1A9, devrait être étudiée sur de grandes cohortes afin de définir l’importance de chaque voie métabolique dans la variabilité de la pharmacocinétique du MMF au cours du développement chez l’enfant. ◆◆ Monitoring du MMF chez l’enfant Le taux résiduel C0 est très variable d’un patient à l’autre, mais aussi d’une prise à l’autre chez un même patient. Cela est dû, au moins en partie, au cycle entérohépatique qui a lieu en général entre 6 et 12 heures après l’administration. Le suivi thérapeutique fondé sur le C0 n’est donc pas recommandé. L’ASC0-12 h peut être utilisée pour suivre le traitement par le MMF chez l’enfant, la valeur définie chez l’adulte étant de 30 à 60 mg·h/l (1). Cette fourchette thérapeutique déterminée chez l’adulte est utilisée chez l’enfant, en tenant compte du fait que l’activité de l’IMPDH est indépendante de l’âge. Diverses stratégies de prélèvements limités pour déterminer l’ASC ont été proposées pour le MMF chez l’enfant greffé rénal recevant l’association ciclosporine + MMF, mais elles doivent être validées, notamment lorsque le traitement repose sur l’association MMF + tacrolimus. Conclusion : pharmacocinétique et adaptation de la posologie chez l’enfant La pharmacocinétique de la plupart des médicaments est différente chez l’adulte et chez l’enfant. La maturation progressive et indépendante des La Lettre du Pharmacologue • Vol. 27 - n° 2 - Avril-mai-juin 2013 | 49 DOSSIER THÉMATIQUE Pharmacopédiatrie L ’auteur n’a pas précisé ses liens d’intérêts. Variabilité pharmacocinétique et monitoring du tacrolimus et du mycophénolate mofétil chez l’enfant transplanté rénal différents organes et fonctions physiologiques rend très complexe l’extrapolation des données pharmacocinétiques de l’adulte à l’enfant. En raison de l’influence de l’âge, la conduite d’études pharmacocinétiques spécifiques chez l’enfant est essentielle (18). De plus, les polymorphismes pharmacogénétiques identifiés chez l’adulte peuvent ne pas avoir un effet identique chez l’enfant à cause de l’immaturité des enzymes et des transporteurs et/ou d’effets épigénétiques (6, 18, 19). L’influence de ces facteurs de variabilité sur la pharmacocinétique du tacrolimus et du MMF est importante chez l’enfant transplanté rénal. Le moni- toring des concentrations plasmatiques/sanguines est indispensable afin de les maintenir dans la fourchette thérapeutique et d’éviter le surdosage, qui comporte un risque de toxicité et d’infections, ou le sous-dosage exposant au rejet de la greffe. L’utilisation de marqueurs pharmacogénétiques en complément des covariables plus classiques pourrait aider au choix de la molécule et de la posologie les plus adaptées à chaque enfant. L’individualisation du traitement avant une greffe devrait aussi permettre d’optimiser la période très précoce de traitement postgreffe, comme cela a été démontré chez l’adulte. ■ Références bibliographiques 1. Del Mar Fernández De Gatta M, Santos-Buelga D, Domínguez-Gil A, Garcia MJ. Immunosuppressive therapy for paediatric transplant patients: pharmacokinetic considerations. Clin Pharmacokinet 2002;41:115-35. 2. Irtan S, Maisin A, Baudouin V et al. Renal transplantation in children: critical analysis of age related surgical complications. Pediatr Transplant 2010;14:512-9. 3. Haavisto A, Jalanko H, Sintonen H, Holmberg C, Qvist E. Quality of life in adult survivors of pediatric kidney transplantation. Transplantation 2011;92:1322-6. 4. Kearns GL, Abdel-Rahman SM, Alander SW, Blowey DL, Leeder JS, Kauffman RE. Developmental pharmacology — drug disposition, action, and therapy in infants and children. N Engl J Med 2003;349:1157-67. 5. Thervet E, Anglicheau D, Legendre C, Beaune P. 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