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46 | La Lettre du Pharmacologue • Vol. 27 - n° 2 - avril-mai-juin 2013
DOSSIER THÉMATIQUE
Pharmacopédiatrie
Variabilité pharmacocinétique
et monitoring du tacrolimus
et du mycophénolate mofétil
chez l’enfant transplanté rénal
Pharmacokinetics and therapeutic drug monitoring of
immunosuppressive agents in renal transplanted children
M. Fakhoury*, W. Zhao*, E. Jacqz-Aigrain**
* Service de pharmacologie pédia-
trique et pharmacogénétique,
centre d’investigation clinique,
Inserm 9202, hôpital Robert-Debré,
Paris.
** Service de pharmacologie pé-
diatrique et pharmacogénétique,
centre d’investigation clinique,
Inserm 9202, université Paris VII-
Diderot, hôpital Robert-Debré, Paris.
L
a prise en charge des patients ayant subi
une greffe d’organe s’est considérablement
améliorée au cours des années. Cela résulte de
l’amélioration du choix du donneur et du receveur, de
celle de la prise en charge chirurgicale et des progrès
thérapeutiques (nouveaux médicaments et associa-
tions d’immunosuppresseurs) visant à réduire les
rejets et à prévenir les effets indésirables (1). Ainsi,
dans la population pédiatrique, la survie à 1 an est
maintenant élevée après une greffe de rein (99 %)
ou de foie (83 %), et les résultats à long terme sont
meilleurs (2, 3).
Le suivi thérapeutique, ou TDM (Therapeutic Drug
Monitoring), des immunosuppresseurs est essen-
tiel pour l’optimisation du traitement en raison de
la forte variabilité intra- et interindividuelle de la
pharmacocinétique. Chez l’enfant, de nombreux
facteurs en sont responsables :
➤les modifications physiologiques liées à la crois-
sance et à la maturation de l’organisme (4) ;
➤les polymorphismes pharmacogénétiques des
enzymes du métabolisme et des transporteurs de
ces médicaments (5). Leur expression varie avec
l’âge, ce qui explique que leur impact puisse différer
de celui rapporté chez l’adulte (6) ;
➤les facteurs liés à la greffe : type d’organe trans-
planté, schéma d’immunosuppression et associa-
tions thérapeutiques.
Cet article présente les données de pharmacologie
pédiatrique analysant l’influence de l’âge et de la
pharmacogénétique sur la pharmacocinétique de
2 immunosuppresseurs (le tacrolimus et l’acide
mycophénolique, prodrogue du mycophénolate
mofétil) en transplantation rénale chez l’enfant.
Influence de l’âge sur
le métabolisme et le transport
des immunosuppresseurs
Toutes les étapes pharmacocinétiques (absorption,
distribution, métabolisme et excrétion) varient en
fonction de l’âge. Chez l’enfant, la maturation des
enzymes du métabolisme et des transporteurs est un
facteur central de la variabilité pharmacocinétique
(4, 6). Des données sont maintenant disponibles
sur l’ontogenèse des différentes activités des cyto-
chromes P450 et des enzymes de conjugaison. Trois
profils d’ontogenèse ont récemment été décrits :
➤les enzymes exprimés durant la vie fœtale, puis
disparaissant progressivement au cours des 2 pre-
mières années de vie : CYP3A7 et flavine mono-oxy-
génase (FMO1) ;
➤les enzymes exprimés de manière relativement
constante chez le fœtus, puis augmentant après la
naissance : CYP2D6, CYP2E1 ;

La Lettre du Pharmacologue • Vol. 27 - n° 2 - Avril-mai-juin 2013 | 47
Points forts
» Les médicaments immunosuppresseurs actuellement les plus prescrits en pédiatrie après une greffe
rénale sont le tacrolimus et le mycophénolate mofétil.
»La maturation physiologique liée à l’âge et la pharmacogénétique rendent compte, en partie, de leur
importante variabilité pharmacocinétique chez l’enfant.
» L’index thérapeutique étroit de ces médicaments impose le suivi des concentrations plasmatiques
(sanguines) pour prévenir le rejet des organes greffés et limiter les toxicités.
»La prise en compte des principaux facteurs de variabilité pharmacocinétique permet de proposer une
adaptation posologique individualisée de ces 2 médicaments et ainsi une meilleure prise en charge des
enfants greffés.
Mots-clés
Transplantation rénale
Immunosuppresseurs
Pédiatrie
Pharmacogénétique
Pharmacocinétique
Highlights
» Many immunosuppressive
agents are prescribed in chil-
dren for renal transplantation
and the most commonly used
are tacrolimus and mycophe-
nolate mofetil.
» Physiological maturation and
pharmacogenetics are associ-
ated with a wide pharmacoki-
netic variability.
» Therefore, therapeutic drug
monitoring is mandatory in
clinical practice, as these drugs
have a narrow therapeutic
index.
» Associating pharmacoge-
netics with maturation of physi-
ological functions would help
individualizing the dose before
the onset of treatment and it
would improve clinical outcome
in renal transplanted children.
Keywords
Renal transplantation
Immunosuppressants
Paediatrics
Pharmacogenetics
Pharmacokinetics
➤les enzymes dont l’expression débute en fin de
grossesse, puis augmente principalement dans les
2 premières années de vie : CYP2C9, 2C19, etc.
➤On peut également distinguer différents profils
de métabolisme chez le nouveau-né par rapport à
l’enfant plus grand et à l’adulte, comme dans le cas
du paracétamol (7). En raison de cette immaturité,
le phénotype est mal corrélé au génotype au cours
du développement pour les médicaments présen-
tant un polymorphisme pharmacogénétique (6).
Les caractéristiques des principales familles enzy-
matiques et des transporteurs impliqués dans la
disposition du tacrolimus et du mycophénolate
mofétil chez l’enfant sont décrites ici : la famille
des cytochromes P450-3A (CYP3A), les uridine
diphosphate glucuronosyl transférases (UGT) et
la famille des ATP-binding cassette, principalement
ABCB1 (multidrug resistance 1 [MDR1]) et ABCC2
(multidrug resistant protein 2 [MRP2]).
Famille CYP3A
La famille CYP3A, qui représente à elle seule la
majorité des cytochromes hépatiques, permet le
métabolisme de plus de la moitié des médicaments
et comprend 3 membres : CYP3A4, 3A5 et 3A7 (et
CYP3A34).
◆Influence de l’âge
L’ontogenèse des isoformes de la famille CYP3A a
été largement étudiée. L’expression et l’activité du
CYP3A7, forme majoritaire chez le fœtus, décroît
graduellement au cours des premiers mois de vie, alors
que celle du CYP3A4, faible chez le fœtus, augmente
après la naissance pour atteindre 50 % des valeurs
de l’adulte à 1 an. L’activité du CYP3A5 varie tout au
long de la maturation.
◆Polymorphismes pharmacogénétiques (8)
Les cytochromes CYP3A4 et CYP3A5 sont impliqués
dans le métabolisme de la ciclosporine, du tacrolimus
et du sirolimus. Plus de 19 variants du CYP3A4 ont
été décrits, mais leur effet est réduit en clinique.
L’allèle CYP3A4*1B (-392A/G), le plus étudié, est
associé à une activité moindre dans le foie mais il
comporte un effet controversé in vivo.
Plusieurs polymorphismes nucléotidiques (single-
nucleotide polymorphism [SNP]) ont été identi-
fiés pour le CYP3A5. L’allèle CYP3A5*3 (-44A/G
générant un codon stop prématuré) est associé à
la diminution d’expression. Seuls les porteurs de
l’allèle normal CYP3A5*1 expriment la protéine.
L’expression hépatique du CYP3A5 s’élève à 4,2 %
du total CYP3A chez les *3/*3, et va jusqu’à 50 %
chez les hétérozygotes *1/*3.
CYP3A7 : les allèles CYP3A7*1C et CYP3A7*1B
sont tous 2 associés à une forte expression dans
le foie. En revanche, la surexpression du CYP3A7
dans l’intestin adulte est exclusivement associée à
l’allèle CYP3A7*1C.
Uridine diphosphate glucuronosyl
transférases
◆Influence de l’âge
L’expression des UGT est réduite à la naissance et
augmente progressivement, avec des profils diffé-
rents selon les isoformes. Les valeurs d’activité
adultes sont atteintes à l’âge de 3 mois.
◆Polymorphismes pharmacogénétiques
Des polymorphismes génétiques ont été décrits pour
toutes les isoformes des UGT, mais seuls UGT1A8,
1A9 et 2B7 sont impliqués dans le métabolisme de
l’acide mycophénolique (MPA). Les SNP -275T/T et
-2152C/T de l’UGT1A9 sont associés à une augmen-
tation d’activité. Le variant 802C/T de l’UGT2B7 n’a
pas d’effet métabolique in vitro (9).
Transporteurs
◆ABCB1
La permeability glycoprotein, ou P-glycoprotéine
(P-gp), est une protéine transmembranaire ATP-
dépendante codée par le gène ABCB1 ou MDR1,
pompe d’efflux pour un grand nombre de médica-
ments tels que la ciclosporine et le tacrolimus, rédui-
sant ainsi leur biodisponibilité. L’ontogenèse de cette
activité a été très bien étudiée dans les lymphocytes
humains (10). Sur le plan pharmacogénétique, 3 SNP
sont en déséquilibre de liaison (1236C/T, 2677G/T-A

48 | La Lettre du Pharmacologue • Vol. 27 - n° 2 - avril-mai-juin 2013
DOSSIER THÉMATIQUE
Pharmacopédiatrie Variabilité pharmacocinétique et monitoring du tacrolimus et du mycophénolate mofétil chez l’enfant transplanté rénal
et 3435C/T), et l’haplotype ainsi formé influence la
biodisponibilité des anticalcineurines (11).
◆ABCC2
Tout comme la P-gp, la MRP2, codée par le gène
ABCC2, appartient à la famille des ATP-binding
cassette et elle est exprimée dans le foie et le rein.
Il s’agit d’une protéine d’efflux de plusieurs médica-
ments et métabolites, dont le MPAG. L’ontogenèse
de cette activité n’est pas connue. Parmi les SNP
identifiés, les plus importants sont celui du promo-
teur (C-24T), de l’exon 10 (G1249A) et de l’exon 28
(C3972T). Chez des transplantés rénaux adultes, un
effet de l’allèle -24T sur la clairance du MPA a été
mis en évidence, mais plusieurs autres facteurs sont
à prendre en considération, comme les SNP de l’UGT
ou les comédications (8).
Variabilité pharmacocinétique
des immunosuppresseurs
en transplantation rénale
chez l’enfant : interactions
entre âge et génétique
Tacrolimus
Le tacrolimus (FK506) est un médicament anti-
calcineurine de la classe des macrolides, produit
naturel de l’actinomycète Streptomyces tsuku-
baensis. Il présente une biodisponibilité variable
chez l’adulte (4 à 95 %), une liaison protéique
élevée (99 %) et un grand volume de distribu-
tion. Il est métabolisé dans le foie et l’intestin
par les CYP3A4 et CYP3A5 et il est éliminé par
transport actif par P-gp et MRP2, principalement
dans la bile.
L’influence des polymorphismes du CYP3A4,
du CYP3A5 et de la P-gp a été largement mise
en évidence par les études chez l’adulte. Après
une greffe d’organe, les patients CYP3A5*3/*3
présentent un rapport des concentrations rési-
duelles sur la dose (C0/dose) plus élevé et des clai-
rances totales apparentes (CL/F) plus faibles que
les porteurs de l’allèle CYP3A5*1 (12). Des études
prospectives d’individualisation de la dose, reposant
sur le génotype CYP3A5, ont été entreprises, et les
posologies proposées ont été de 0,075 mg/kg × 2/j
pour ceux de génotype CYP3A*3/*3 et de 0,15 mg/
kg × 2/j pour ceux porteurs de l’allèle CYP3A5*1. Des
résultats similaires ont été retrouvés chez les adoles-
cents et les enfants greffés rénaux et cardiaques.
◆Pharmacocinétique du tacrolimus chez l’enfant :
influence de l’âge et de la pharmacogénétique
Les paramètres pharmacocinétiques du tacrolimus
diffèrent entre l’adulte et l’enfant. De nombreuses
covariables ont été testées pour expliquer cette
variabilité : âge et poids, paramètres biologiques
(hématocrite, albumine, aspartate aminotransfé-
rases), type de greffe, délai postgreffe, médicaments
associés et facteurs génétiques.
L’influence de l’âge sur la pharmacocinétique a été
largement étudiée. La dose standard initialement
recommandée chez l’enfant (0,15 mg/kg × 2/j) s’est
avérée inadaptée, car associée à des surdosages
chez les adolescents et à des sous-dosages chez les
jeunes enfants (13). L’étude de S.N. de Wildt et al.
portant sur 48 enfants greffés rénaux (âge médian
: 11,5 ans, extrêmes : 1,5-17,7) a confirmé que les
enfants âgés de moins de 5 ans devaient recevoir
des doses plus élevées que les enfants plus âgés
(médiane : 0,15 [extrêmes : 0,07-0,35] versus 0,09
[0,02-0,20] mg/kg/12 h) [14]. L’influence de l’âge et
du génotype CYP3A5 a été mise en évidence par une
étude de pharmacocinétique-pharmacogénétique de
population réalisée chez l’enfant transplanté rénal
(n = 50, moyenne d’âge : 10 ans [extrêmes : 2-18]).
Les données pharmacocinétiques ont été décrites
par un modèle à 2 compartiments avec absorption
du premier ordre et lag-time. Les résultats montrent
que la clairance totale apparente du tacrolimus est
significativement liée au poids (relation allomé-
trique), qu’elle est élevée chez les patients ayant
un hématocrite faible (inférieur à 33 %) et réduite
chez ceux CYP3A5 *3/*3 (15). L’individualisation
de la posologie du tacrolimus doit donc être fondée
sur ces covariables : le poids, l’hématocrite et le
polymorphisme CYP3A5, ce qui permettrait d’indi-
vidualiser le traitement avec un effet bénéfique sur
la fonction rénale dans la période initiale suivant la
transplantation (14, 15).
L’impact des polymorphismes pharmacogénétiques
CYP3A4 et P-gp sur la pharmacocinétique du tacro-
limus est controversé, aussi bien chez l’adulte que chez
l’enfant. Le monitoring thérapeutique du tacrolimus
est indispensable. Le C0 cible est de 10 à 20 ng/ml
juste après la greffe et de 5 à 15 ng/ml à distance
pour tout type de greffe d’organe. Cependant, le C0
est mal corrélé à l’ASC (aire sous la courbe) du tacro-
limus chez l’adulte et l’enfant. L’ASC est une meilleure
mesure de l’exposition au médicament, et sa valeur
cible proposée est de 150 à 200 ng·h/ml. Plusieurs
stratégies de prélèvements limités permettant de
calculer l’ASC ont été développées, qui doivent être
validées en pédiatrie.

La Lettre du Pharmacologue • Vol. 27 - n° 2 - Avril-mai-juin 2013 | 49
DOSSIER THÉMATIQUE
Mycophénolate mofétil
Après administration orale, le MMF (2-morpholino-
éthyle ester de l’acide mycophénolique) est rapide-
ment et en grande partie absorbé, puis hydrolysé en
acide mycophénolique (MPA, métabolite actif). Il est
indiqué, en association avec une anticalcineurine et
des corticoïdes, pour la prévention des rejets aigus
d’organes. Il agit en inhibant, de façon sélective,
réversible et non compétitive, l’inosine monophos-
phate déshydrogénase (IMPDH) indispensable à la
synthèse de novo des bases puriques et inhibe ainsi
la prolifération des lymphocytes T et B.
La biodisponibilité du MMF est supérieure à 90 %,
et le MPA, rapidement formé, se lie à 97 % à l’al-
bumine plasmatique. Le MPA est majoritairement
glucuroconjugué par les UGT1A9 et les UGT1A8.
L’élimination du MPAG implique MRP2, MDR1, SLCO
(organic anion transporting polypeptide) et BCRP
(breast cancer resistance protein), dans la bile, avec
l’existence d’un cycle entérohépatique.
◆Pharmacocinétique du MMF : influence
de l’âge et de la pharmacogénétique
Les études pharmacogénétiques conduites chez
l’adulte transplanté rénal traité par l’association
MMF + tacrolimus ont montré l’effet des polymor-
phismes de l’UGT1A9 (SNP -275T/A et -2152CT), qui
réduisent l’ASC et sont associés à un risque accru de
rejets aigus (9). Des études complémentaires sont
nécessaires pour étudier l’influence controversée
des polymorphismes UGT2B7, UGT1A8 et MRP2.
Les covariables associées à la variabilité inter- et
intra-individuelle du MMF chez l’enfant sont le poids,
le délai après la transplantation, la posologie des
corticoïdes, la concentration plasmatique d’albu-
mine, la fonction rénale et la coadministration de
ciclosporine.
Les données pédiatriques sont limitées. L’effet de
l’âge sur la posologie du MMF a été initialement
décrit sur une cohorte de 22 enfants transplantés
rénaux traités par MMF + tacrolimus, mais non par
MMF + ciclosporine (16).
Une étude de pharmacocinétique-pharmacogéné-
tique de population a été réalisée chez 89 enfants
transplantés rénaux (17). Les données de concen-
trations peuvent être décrites par un modèle à
2 compartiments avec une distribution d’Erlang
pour décrire la phase d’absorption. L’analyse des
covariables a montré que le poids influençait le
volume central de distribution. Le traitement
concomitant par d’autres immunosuppresseurs,
le poids et le génotype UGT2B7 802C > T étaient
les facteurs associés à la variabilité de la clairance
apparente du MMF. Celle-ci était plus élevée (33 %)
chez les enfants traités par l’association ciclospo-
rine + MMF que chez ceux traités par tacrolimus +
MMF. La clairance était plus faible chez les enfants
ayant le génotype UGT2B7 802 C/C que chez ceux
ayant le génotype UGT2B7 802 C/T et 802 T/T, cela
n’étant pas retrouvé chez l’adulte. À l’inverse, aucune
association n’a été mise en évidence entre les para-
mètres pharmacocinétiques du MMF et les différents
SNP de l’UGT1A9, de l’UGT1A8 et de ABCC2 (17).
Le faible nombre de patients porteurs des variants
UGT1A9, -2152C/T et -275T/A (n = 7 ; 7,9 %) pourrait
expliquer ce résultat (9). La survenue d’effets indé-
sirables pourrait aussi être liée au polymorphisme
UGT1A9-331T/C.
L’influence des profils de maturation des différents
enzymes du métabolisme et du transport du MMF,
et spécifiquement ceux des UGT2B7 et 1A9, devrait
être étudiée sur de grandes cohortes afin de définir
l’importance de chaque voie métabolique dans la
variabilité de la pharmacocinétique du MMF au cours
du développement chez l’enfant.
◆Monitoring du MMF chez l’enfant
Le taux résiduel C0 est très variable d’un patient
à l’autre, mais aussi d’une prise à l’autre chez un
même patient. Cela est dû, au moins en partie,
au cycle entérohépatique qui a lieu en général
entre 6 et 12 heures après l’administration. Le
suivi thérapeutique fondé sur le C0 n’est donc pas
recommandé.
L’ASC
0-12 h
peut être utilisée pour suivre le traite-
ment par le MMF chez l’enfant, la valeur définie chez
l’adulte étant de 30 à 60 mg·h/l (1). Cette fourchette
thérapeutique déterminée chez l’adulte est utilisée
chez l’enfant, en tenant compte du fait que l’activité
de l’IMPDH est indépendante de l’âge.
Diverses stratégies de prélèvements limités pour
déterminer l’ASC ont été proposées pour le MMF
chez l’enfant greffé rénal recevant l’association
ciclosporine + MMF, mais elles doivent être vali-
dées, notamment lorsque le traitement repose sur
l’association MMF + tacrolimus.
Conclusion : pharmacocinétique
et adaptation de la posologie
chez l’enfant
La pharmacocinétique de la plupart des médica-
ments est différente chez l’adulte et chez l’enfant.
La maturation progressive et indépendante des

L’auteur n’a pas précisé
ses liens d’intérêts.
50 | La Lettre du Pharmacologue • Vol. 27 - n° 2 - avril-mai-juin 2013
DOSSIER THÉMATIQUE
Pharmacopédiatrie Variabilité pharmacocinétique et monitoring du tacrolimus et du mycophénolate mofétil chez l’enfant transplanté rénal
différents organes et fonctions physiologiques
rend très complexe l’extrapolation des données
pharmacocinétiques de l’adulte à l’enfant. En
raison de l’influence de l’âge, la conduite d’études
pharmacocinétiques spécifiques chez l’enfant est
essentielle (18). De plus, les polymorphismes phar-
macogénétiques identifiés chez l’adulte peuvent ne
pas avoir un effet identique chez l’enfant à cause
de l’immaturité des enzymes et des transporteurs
et/ou d’effets épigénétiques (6, 18, 19).
L’influence de ces facteurs de variabilité sur la
pharmacocinétique du tacrolimus et du MMF est
importante chez l’enfant transplanté rénal. Le moni-
toring des concentrations plasmatiques/sanguines
est indispensable afin de les maintenir dans la
fourchette thérapeutique et d’éviter le surdosage,
qui comporte un risque de toxicité et d’infections,
ou le sous-dosage exposant au rejet de la greffe.
L’utilisation de marqueurs pharmacogénétiques en
complément des covariables plus classiques pourrait
aider au choix de la molécule et de la posologie
les plus adaptées à chaque enfant. L’individualisa-
tion du traitement avant une greffe devrait aussi
permettre d’optimiser la période très précoce de
traitement postgreffe, comme cela a été démontré
chez l’adulte. ■
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