1 - Science Calender

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Pr. A. CALENDER
Dr. C. BARDEL
• Début XXème siècle : U. Yule, W. Castle, G. Hardy and W. Weinberg, S. Wright,
R. Fisher, JBS Haldane : modèles mathématiques de la structure génétique des populations
• 1960-2000 : application des techniques de biochimie et génétique moléculaire pour étudier
les fréquences d’isoformes protéiques, d’allèles, aux niveaux protéique et ADN
Evaluation des fréquences
alléliques, des différents
allèles de chaque gène (locus)
des fréquences génotypiques
dans la population et les variations
de ces fréquences d’une génération
À l’autre (n, n+1, n+2, n+n’)
Population P
Groupe d’individus partageant un
ensemble commun de gènes dans une
aire géographique, réellement ou
potentiellement interféconds
HARDY GODFREY HAROLD (1877-1947)
Mathématicien anglais, né à Granleigh, dans le Surrey, et mort à Cambridge.
Godfrey Harold Hardy fit ses études au Trinity College de Cambridge, où il
enseigna de 1906 à 1919. En 1908, il découvre, en même temps que le
physicien W. Weinberg, mais indépendamment de lui, la loi de HardyWeinberg, qui décrit l'équilibre génétique au sein d'une population et qui
aura une très grande importance pour l'étude des facteurs Rhésus dans les
groupes sanguins
Wilhelm WEINBERG (1862-1937)
Gynécologue obstétricien et physicien, il publia en 1908, de
manière indépendante les principes de base de la Loi. Son travail
ne fut reconnu que 35 ans après et associé au travail de
HARDY. Probablement fut il le premier, mais son article rédigé en
allemand fit que cette reconnaissance a été tardive, associée
au fait qu’il fut le premier également à reconnaître les biais de
la loi, reconnus aujourd’hui comme écarts à la Loi de HW
Pr. A. CALENDER – 2010-2011
 Les génotypes sont ils distribués au hasard dans l’espace et dans le temps ?
 Existe-t-il une structuration de la variation ?
 Quels sont les processus qui affectent le pool de gènes de la population ?
 Ces processus induisent-ils une divergence entre les populations ?
F(a)
0,5
Temps (générations)
Tableau de PUNNETT
Une population en équilibre
La loi de Hardy-Weinberg
Une population est idéale lorsque
1. La population est de taille infinie.
2. Les individus s'y unissent aléatoirement, impliquant l'union aléatoire des gamètes. Il n'y a donc pas de
choix du conjoint en fonction de son génotype. On dit alors que la population est panmictique.
3. Il n'y a pas de migration. Aucune copie allélique n'est apportée de l'extérieur.
4. Il n'y a pas de mutation.
5. Il n'y a pas de sélection.
6. Les générations sont séparées.
Equilibre de HARDY WEINBERG et généralisation
Composition génétique d’une population
Taux d’hétérozygotie
Exemple de calcul de fréquences alléliques
Discussion autour d’un modèle allélique de résistance
À l’infection HIV
Génomique constitutionnelle de la sensibilité à l’infection par le virus HIV
De l’infectiologie à la génétique diagnostique traditionnelle
According to the Joint United Nations Program on HIV/AIDS (UNAIDS), there are now an estimated 37 million
people living with HIV worldwide, of whom 2.7 million became infected in 2008; 2.0 million people (range, 1.8
million to 2.3 million) died from AIDS in 2008.
Données OMS - 2007
Les protéines d’enveloppe gp120 et gp41 régulent la fixation du virus à la surface de la cellule hôte
compte tenu de leur haute affinité pour la molécule de surface CD4. Des interactions, notamment
avec les corécepteurs CCR5 et CXCR-4, induisent un changement de conformation de la protéine
d’enveloppe ‘env’, résultant dans la fusion de l’enveloppe virale et de la membrane cellulaire.
Différents ‘variants’ du virus HIV utilisent soit CCR-5, soit CXRC-4, ou même les deux corécepteurs.
On les nomme ‘variants’ R5 ou X4, ou X4R5 (ou R3)
D’autres corécepteurs, tels CCR-3, CCR-2, CCR-8, CCR-9, STRL-33, Gpr15, Gpr1, APJ, Chem R23 et CX3CR1
sont utilisés par certaines variations du virus HIV
Simmons et al, 2006
Loi de Hardy Weinberg
Applications aux populations humaines
Exemple : facteurs génétiques de susceptibilité à l’infection par HIV-1
Populations de sujets non infectés faisant des choix à haut risque (partenaire HIV+)
Analyse du gène CC-CKR5 (CCR5) : récepteur 5 à la chemokine C-C, servant également
de récepteur au virus HIV-1
Un allèle ‘mutant’ de CCR5 montre une délétion de 32 bp
dans une région codante : NON SENS induisant
une protéine non fonctionnelle
Allèle normal : CCR5-1
Allèle mutant : CCR5-d32
Les sujets d32/d32 sont préférentiellement
mais pas systématiquement résistants au virus
Les sujets hétérozygotes 1/d32 semblent
avoir un temps de réponse pathologique
Supérieur aux ‘sauvages’ 1/1
RANTES
MIP
Résistance naturelle à l’infection par le virus HIV
•
Facteurs environnementaux
•
Facteurs humoraux (production des beta chimiokines ligands de CCR5, et de cytokines
de type Th1, telle l'IL-2, l'IFN-gamma et le TNF-alpha, ou de type Th2, comme l'IL-4
•
Facteurs cellulaires (expression à la surface des cellules cibles des récepteurs des
chimiokines CCR5 et CXCR4)
Parmi les réponses immunitaires qui ont été associées à la résistance chez des ESN on compte
aussi bien des réponses spécifiques contre le VIH et des réponses de défense non spécifiques ou
innées. Parmi ces dernières, de la sécrétion de facteurs inhibiteurs du VIH par des cellules du
système immunitaire et notamment par les lymphocytes CD8. Une augmentation de l'activité des
cellules Natural Killer (NK)
•
Facteurs génétiques ‘purs’ : structure des corécepteurs HIV ou de tout autre gène
codant une molécule importante dans la physio pathogénie de l’infection
- Mutations du gène CCR5 (32 dans le second Tm avec frameshift délétant les 3 Tm distaux,
Val64I dans le premier Tm)
- Polymorphismes du promoteur du gène de CCR5 (59029G)
- SDF1 (Stromal cell Derived Factor 1) 3’ G/A transition en région régulatrice
- RANTES – (-28) C>G et (- 403) G>A : augmentation de la transcription
Individuals with the Δ32 allele of CCR5 are healthy, suggesting that CCR5 is largely dispensable.
However, CCR5 apparently plays a role in mediating resistance to West Nile virus infection in humans, as
CCR5-Δ32 individuals have shown to be disproportionately at higher risk of West Nile virus in studies
f(32) = 0,1
compte tenu de la loi de HW : p² + 2pq + q² = 1
q = 0,1 donc q² = 0,01
1% d’homozygotes
2 pq = 2 × 0,9 × 0,1 = 0,18 donc 18% d’hétérozygotes
A
B
Genotyping was performed following a methodology previously described. In summary, polymerase chain reaction contained Taq polymerase
enzyme (0.75 U; Sigma), 25 to 50 ng of genomic DNA, primers (10 pmol each), and it was performed in a total volume of 20 µL. To conduct the
genotyping, the polymerase chain reaction products were electrophoresed on a 2% agarose gel containing 1% ethidium bromide and visualized
on an ultraviolet transilluminator. Using this method, the normal (wild-type) allele (A) produces one fragment of 189 bp, but the deleted
allele (B) produces a fragment of 157 bp
Quel intérêt pour ces analyses ?
Recherche de la
délétion 32 (CCR5)
Autres analyses
suivant intérêt
Identification
des sujets à faible
risque après
un contage à
fort risque
Limitation d’utilisation
De la TRI thérapie
Identification des
NON répondeurs
aux traitements
analogues des ligands
au CCR5
Alternatives
Recherche thérapeutique
basée sur la
physiopathologie de
Ces récepteurs et
nouvelles stratégies
(RNAi, HHV8-mediated
Therapy)
Estimation de la fréquence allélique en Bretagne
100 sujets
79 sont
20 sont
1 est
1/1
1/d32
d32/d32
158 allèles ‘1’
20 allèles ‘1’
0
0
20 allèles d32
2 allèles d32
Fréquences génotypiques
1/1 :
79/100 = 0,79
1/d32: 20/100 = 0,2
d32/d32: 1/100 = 0,01
Fréquence des allèles dans ce test
CCR5-1 : 178/200 = 0,89 (89%)
CCR5-d32 : 22/200 = 0,11 (11%)
Gradient Nord > Sud
Dans les populations sans ancêtre européen,
l’allèle d32 n’est jamais retrouvé
Fréquence de l’allèle d32 en Europe
Calcul des fréquences pour les caractères liés au sexe
Chez les Mammifères, la fréquence des mâles exprimant un phénotype
lié à un allèle de gène situé sur le chromosome X et la fréquence de l’allèle
ans la population sont identiques
En effet, la probabilité pour qu’un sujet mâle reçoive
un chromosome X porant l’allèle en question est égale à la
Fréquence de l’allèle dans la population
Exemple : daltonisme (allèle récessif)
8% des hommes
Donc q(a) = 0,08, p(A) = 0,92
Fréquence des femmes daltoniennes
q² = (0,08)² = 0,0064
Fréquence des femmes transmettrices
2pq = 0,92 * 0,08 * 2 = 0,147
14,7% des femmes
A (p)
a (q)
XA
Y
XA
p²
p
Xa
pq
q
Calcul des fréquences des hétérozygotes (maladie autosomique récessive)
La loi de Hardy-Weinberg permet, sous certaines conditions,
le calcul des fréquences génotypiques à partir des fréquences allèliques
Phenylcétonurie (autosomique récessive)
dont le gène délétère a une fréquence de 1/100:
--> q = 1/100
donc, la fréquence de la maladie est
q² = 1/10 000
et la fréquence des hétérozygotes
2pq = 2 x 99/100 x 1/100 = 2/100
A
a
A
p²
pq
a
qp
q²
Noter que les hétérozygotes sont nombreux:
1/50, deux cent fois plus que les atteints
Réaliser le même calcul pour la mucoviscidose
Incidence de 1/2500
Les conséquences de la Loi de Hardy Weinberg
Dans une population ‘non contrôlée’ de manière totalitaire :
¤ Les affections homozygotes ‘aa’ ne peuvent être éradiquées
¤ L’élimination des hétérozygotes Aa et des homozygotes ‘aa’ ne permet
pas de prévenir la survenue de nouveaux hétérozygotes Aa
¤ L’effet d’une éventuelle sélection se fera d’autant plus sentir que la
population est de petite taille
¤ La consanguinité augmente le risque de mariages Aa * Aa et donc la
survenue d’affections liées à l’homozygotie ‘aa’
¤ Les phénomènes de migration n’ont pas d’effet si la population est grande
mais des flux continus peuvent avoir des conséquences à long terme (ex
de l’ISF !)
¤ Doit-on aller vers une prévention des mariages entre hétérozygotes Aa sains
¤ Le principe de Hardy et Weinberg est valable pour toutes les caractéristiques
de l’individu dans une société donnée ++++
Remarques
•
Il est intéressant de noter que la fréquence des mutations associées aux maladies
autosomiques dominantes est plus rare que celle des autosomiques récessives
(de 1000 à 10 000 fois plus rares …. )
•
Mais les malades atteints d’affections A/D toujours plus nombreux que les A/R
•
Effet majoré de la sélection sur les mutations A/D chez les hétérozygotes et les
homozygotes mutés ???? ou conséquence des néomutations plus fréquentes ?
•
Dans les maladies A/R, il existe dans nombre de modèles des preuves de sélection
positive chez les hétérozygotes transmetteurs sains (CFTR, HbS) ….
•
Il est difficile de concevoir l’atteinte clinique (ou lé létalité) chez les sujets porteurs
d’une mutation dominante en version homozygote : les modèles viables sont
métaboliques comme dans l’hypercholestérolémie familiale (LDL receptor)
•
Les mêmes calculs et raisonnements sont faits pour les maladies liées à l’X mais il
existe toujours un écart entre les données cliniques observées chez les femmes
(maladies codominantes ou dominantes) et les chiffres théoriques, compte tenu
de l’inactivation du chromosome X : TEST DE VALIDITE CHI CARRE
Déséquilibre de liaison
Déséquilibre gamétique
Genèse et évolution du déséquilibre gamétique
Mesures et importance du déséquilibre gamétique
Déséquilibre de liaison
Et génétique médicale
Déséquilibre de liaison
Association allélique = 2 possibilités
• l’allèle associé A est un facteur causal direct
= rarement et il faut le démontrer
• l’allèle associé A est en déséquilibre de liaison avec un
allèle causal B, c’est à dire : AB  A x B
= cas le plus fréquent
Déséquilibre de liaison
Association directe
Association indirecte
Hémochromatose héréditaire
L'hémochromatose est causée par une absorption intestinale accrue et non contrôlée de fer entraînant sa déposition dans
une multitude de tissus. Le fer libre est hautement toxique parce qu'il induit la génération de radicaux libres et d'autres
composés d'oxydation. Ces molécules causent la peroxydation des membranes cellulaires et le dommage tissulaire. Les
manifestations cliniques débutent habituellement par de la fatigue, des arthralgies, des douleurs abdominales et parfois de
l'impuissance chez l'homme. À mesure que le niveau toxique de fer augmente dans les tissus, d'autres manifestations
comme l'hyper pigmentation cutanée, le diabète et la fibrose hépatique apparaissent. La cirrhose, l'insuffisance cardiaque,
l'hypogonadisme et hypopituitarisme sont des manifestations tardives de la maladie. Le diagnostic est souvent établi alors
que le dommage tissulaire est irréversible. Les patients diagnostiqués tardivement ont une espérance de vie diminuée.
Cette affection est à transmission récessive autosomique. Le gène en cause (gène HFE) a été localisé sur le bras court du
chromosome 6 (1975) puis cloné (1997). Il code une protéine de 343 acides aminés. Une mutation a été décrites dans le gène
HFE, qui conduit au remplacement dans la protéine d'une cystéine par une tyrosine en position 282 (C282Y)
Cette mutation est majoritaire parmi les sujets atteints :
94,7 % en Bretagne,
93 % au Royaume-Uni et en Allemagne,
94,2 % en Suède et même
100 % en Australie.
La mutation C282Y,cause principale de la maladie a dû se produire une seule fois et se
répandre dans les populations par des croisements consanguins. Au cours du clonage du gène
HFE, on a étudié 43 microsatellites autour de ce gène. Ces données ont permis de reconstituer
le chromosome ancestral dont on retrouve des fragments parmi les patients qui portent la
mutation C282Y.
Déséquilibre de liaison entre les formes alléliques de 2 microsatellites et les allèles du gène HFE
Le déséquilibre de liaison est utilisé dans un but prédictif lorsque la mutation 'est pas encore
identifiée. Il peut également être utilisé pour retracer l'histoire de la mutation et son origine,
ainsi que pour comparer des populations différentes.
The European Consortium on MEN1
Linkage disequilibrium studies in multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1)
Microsatellite polymorphisms
D11S1883 /
D11S457 /
PYGM /
D11S1783 /
Association analyses of 249,796 individuals reveal 18 new loci associated with body mass index
Speliotes et al., Nature Genetics, 2010
Leptin signalling through melanocortin neurons to regulate food
intake and promote weight loss.
Hypothalamic neurons expressing POMC also express receptors
for leptin, which crosses the blood/brain barrier.
Activation of leptin receptors stimulates nerve terminals to
release
MSH, a ligand for Mc3r and Mc4r, which are expressed on
post-synaptic neurons.
Activation of Mc4r reduces food intake and may also increase
energy expenditure.
Activation of Mc3r may decrease the shunting of ingested
calories into fat stores
Les études d’association étudient le déséquilibre allélique sur un grand nombre de polymorphismes,
de type SNP notamment, en comparaison entre patients et témoins pou après stratification sur des
données quantitatives potentiellement associées à un contexte pathogène. C’est le cas du BMI
(IMC) et cette même approche peut être réalisée pour des endophénotypes (ex : schizophrénie)
Recurrent Distal 7q11.23 Deletion Including HIP1 and YWHAG
Huntingtin-Interacting Protein 1 (HIP1) and tyrosine 3-monooxygenase/tryptophan 5-monooxygenase activation protein gamma (YWHAG)
Deletion 17q12, a Recurrent Copy Number Variant confering High Risk of Autism andSchizophrenia
LHX1, a transcriptional regulator that plays a role in the differentiation of neural cells and the transcriptional control of axonal guidance
A Cytogenetic Abnormality and Rare Coding Variants Identify ABCA13 as a Candidate Gene in
Schizophrenia
ABC proteins being structural components of cellular membranes, different species have key roles in vesicular trafficking, signal
transduction, and transcriptional regulation
Ecarts à la panmixie
Consanguinité et homogamie
Calcul du coefficient de consanguinité
Conséquence de la consanguinité sur les traits récessifs
Vision ‘clinique’
CONSANGUINITE ET MALADIE RECESSIVE AUTOSOMIQUE
Soit une maladie de fréquence q2 (un individu pris au hasard dans la population générale a
un risque q2 d’être atteint de cette maladie)
Pour un individu consanguin (coefficient F) :
● La probabilité que cet individu soit homozygote du fait de sa consanguinité est Fq.
● La probabilité qu’il soit homozygote du fait du hasard et de (1-F)q2
● Le risque qu'il soit homozygote, au total est Fq +(1-F)q2
soit = q2 - F q2 + Fq
soit = q2 + Fq (1-q)
soit = q2 + Fq (car 1-q = p, et p est très proche de 1)
La probabilité d'avoir un enfant homozygote pour un allèle mute, donc atteint, dans le cas
d’une maladie autosomique récessive dont la fréquence est q2 , dans un mariage
consanguin ou le coefficient de parente est F, est égal a q2+ Fq
CONSANGUINITE ET MALADIE RECESSIVE AUTOSOMIQUE
On trouve une plus grande proportion d’individus apparentés parmi les parents
d’enfants atteints de maladies récessives.
Le Risque Relatif d'avoir un enfant atteint d’une maladie autosomique récessive (de
fréquence q2) dans un couple consanguin par rapport a la population générale
Fq + (1-F)q2
RR = -----------------------q2
On montre que plus la maladie est rare, plus le risque relatif pour les unions consanguines
est important
Fréquence de la phénylcétonurie dans la population générale : q2 = 1/10000
R (risque lie a la consanguinité) = 1 / 10000 + (1/16 x 1/100)
= 1 / 10000 + 1/1600
= environ 1/1600
RR = risque lie a la consanguinité / risque de la population générale
Soit 1/1600 / 1/10 000 = 6
Le risque est 6 fois plus élevé pour des cousins germains que pour un couple non apparenté. Le risque est d’autant plus élevé que la maladie
est rare … autres exemples :
Mucoviscidose (q2 = 1/3000) : RR =3.5
Galactosémie (q2 = 1/40000) : RR =12
Ataxie télangiectasie (q2 = 1/100000) : RR =20
INFLUENCE DE DIFFÉRENTS TYPES DE MARIAGES CONSANGUINS SUR L'AUGMENTATION
DE LA FRÉQUENCE GÉNOTYPIQUE (AA) EN FONCTION DE LA FRÉQUENCE Q
Genetics of recessive cognitive disorders
Homozygosity mapping in consanguineous families
Screening for disease-associated CNVs by array-comparative genomic
hybridization (a-CGH)
Linkage mapping in multiple-affected families
Next-generation sequencing (NGS): a new dimension in the elucidation of ARID
Ecarts à la panmixie
Sélection
Mutation
Equilibre sélection - mutation
Dérive génétique
Population n
Sélection négative
Dérive génétique
Migration
Population n + 1
Mutations
Brèves réflexions cliniques
L’ADN et étude de
l’évolution des
Hominidés
L’EVOLUTION, selon une théorie fractale
conduisant la Nature à de multiples essais selon
la pression exercée par la sélection darwinienne
sur les mutations aléatoires du génome des êtres
vivants, en des millions d’années
MAINTIEN DES MALADIES GENETIQUES
MALGRE LA SELECTION DANS LES GRANDES POPULATIONS
Dans les maladies génétiques soumises a la sélection, un nombre significatif d’allèles ne sont pas
transmis a la génération suivante et disparaissent donc du pool d’allèles.
Malgré ceci, les maladies génétiques se maintiennent a une fréquence stable dans la
population
L’EQUILIBRE MUTATION-SELECTION
Dans une maladie dominante génétiquement létale (dans laquelle les individus ont une fertilité nulle quelle que soit la durée de leur
vie, tous les cas sont lies a des mutations de novo
Dans certaines maladies dominantes , la fertilité est diminuée soit parce que les individus ont une durée de vie moyenne réduite
(neurofibromatose), soit parce qu’en dépit d’une fécondité normale, ils ont moins d’enfants que la population générale
(achondroplasie). Le pourcentage de cas lie a des mutations de novo est donc d’autant plus élevé que la fertilité des individus
atteints est faible. On estime 80% des enfants achondroplases naissent de parents normaux
Dans les maladies récessives très rares , la sélection s’exerce a l’encontre des homozygote s alors que l’immense majorité des allèles
mutes sont portes par des individus hétérozygotes, ce qui permet le maintien des fréquences géniques.
MAINTIEN DES MALADIES GENETIQUES
MALGRE LA SELECTION DANS LES GRANDES POPULATIONS
Dans les maladies génétiques soumises a la sélection, un nombre significatif d’allèles ne sont pas
transmis a la génération suivante et disparaissent donc du pool d’allèles.
Malgré ceci, les maladies génétiques se maintiennent a une fréquence stable dans la
population
L’AVANTAGE SELECTIF DES HETEROZYGOTES
Dans les maladies récessives fréquentes, intervient un autre phénomène, l’avantage sélectif des hétérozygotes : les hétérozygotes
ont une fertilité supérieure celle des homozygotes normaux et transmettent donc a la génération suivante un excès d’allèles mutes,
ce qui permet le maintien de la fréquence de la maladie malgré une sélection totale contre les homozygotes.
C’est le cas de la drépanocytose et du déficit en G6PD deux maladies du globule rouge particulièrement répandues en Afrique car les
hétérozygotes sont résistants au paludisme, facteur de mortalité majeur dans ces régions. La même théorie a été avancée pour la
mucoviscidose ; les porteurs hétérozygotes de la mutation ΔF508 auraient une résistance accrue au cholera et autres maladies
infectieuses intestinales dont les épidémies ont décimé les populations jusqu’au moyen âge.
L'avantage hétérozygote est la situation dans laquelle un allèle récessif,
représentant un désavantage à l'état homozygote, présente sous sa forme
hétérozygote un avantage sélectif spécifique pour son porteur, ce qui a pour
conséquence une augmentation (ou une stabilité) de la fréquence de cet allèle
dans la population. Cet avantage sélectif de l'hétérozygote est l'un des
mécanismes, avec la sélection dépendant de la fréquence, qui permet le maintien
du polymorphisme (ou du variant pathogène) équilibré, c'est-à-dire le maintien
des fréquences de plusieurs phénotypes dans une population. C'est l'un des
facteurs du maintien de la diversité génétique et ‘paradoxalement’ en santé
humaine, de mutations gravement délétères à l’état homozygote
TRAIT DREPANOCYTAIRE
Pr. A. CALENDER – Lyon EST – 4.10.2012
Dès 1949, Haldane suggéra que la drépanocytose était aussi forte en Afrique ,
parce les gens ayant le trait drépanocytaire Hb S étaient plus résistants au
Paludisme (malaria) que les autres. Cela fut depuis vérifié et le trait
drépanocytaire est donc d'une manière évolutionniste, l'expression d'une mutation
génique persistante car amenant une meilleure adaptation au paludisme ambiant
africain omniprésent et terriblement destructeur pour l'Humain.
Association pour l'Information et la Prévention de la Drépanocytose
Pr. A. CALENDER – Lyon EST – 4.10.2012
Mucoviscidose : une maladie autosomique récessive fréquente (1/2500) liée aux mutations
homozygotes ou hétérozygotes composites du gène codant le canal chlore CFTR
CFTR – chr. 7q22-31
ROMEO et al, 1989
Une délétion en phase au codon 508, délétant une phénylalanine par un mécanisme en phase
représente la mutation la plus commune chez les patients CF :  50% des allèles mutés
* La fréquence de l’allèle muté F508 est inférieure dans les
populations du Sud que dans le Nord de l’Europe
• Résistance accrue aux diarrhées avec perte de Cl- importante
• Rôle des migrations de paysans éleveurs durant le néolithique et
de l’augmentation concomitante des pathologies infectieuses à impact digestif ?
• Une fertilité accrue des hommes hétérozygotes versus les N/N : Controversé
• Les hétérozygotes, en jeune âge et adulte, semblent une protection contre l’asthme
les BPCO asthmatiformes (effet dominant négatif)
• Une fréquence accrue de fratries de sexe mâle dans la descendance ??? (meiotic drive)
• Un métabolisme intestinal ‘favorable’ à une moindre agressivité mucosale pour une même
charge alimentaire / bactériémique / toxinique / vitale
* Un mécanisme d’origine pancréatique ??? Controversé ++
Epithelial CFTR transports bicarbonate into the lumen of the
uterus and oviduct (left). In the sperm head, bicarbonate
activates the soluble adenylyl cyclase sAC (right). This
triggers the production of cAMP, which activates proximal
effectors, including the CNG cation channel and protein
kinase A (PKA). PKA stimulation results in enhanced
protein tyrosine phosphorylation (PYP) of an array of
sperm proteins, as well as direct phosphorylation of
other targets. These alterations are essential components
of the sperm capacitation process
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