Cahier 2 • N°259 – décembre 2008 la Santé de laFemme En bref Mise au point Voici le premier numéro d’une série de lettres d’information sur des domaines médicaux concernant la Santé de la Femme.Nous remercions vivement Roche Diagnostics de nous avoir proposé d’inaugurer cette nouvelle publication dont le but avoué est de mettre en valeur la collaboration clinicienbiologiste. Le bilan phospho-calcique dans l’exploration biologique des ostéoporoses Le premier article de cette newsletter concerne la recherche d’une cause d’ostéoporose secondaire. Depuis de nombreuses années,nous pratiquons cette collaboration clinicien-biologiste dans une unité d’exploration des ostéoporoses qui a par ailleurs des relations très étroites avec le service de biochimie de l’hôpital Cochin (il faut à cette occasion remercier le Dr Didier Borderie du service de biochimie). Chaque année, nous recevons environ 1 200 patients ostéoporotiques (plus de 85 % de femmes) pour un bilan biologique extensif phospho-calcique dont le but est d’éliminer une maladie ou une anomalie pouvant en partie être responsable de l’ostéoporose. C’est ce qu’on appelle une cause d’ostéoporose secondaire.Lorsque tous les résultats biologiques sont disponibles,ils sont confrontés aux éléments cliniques et thérapeutiques que nous avions colligés et nous rédigeons un compterendu lors d’un staff hebdomadaire. Dans ce compte-rendu,nous interprétons et commentons les résultats en proposant un diagnostic ou,si cela nous paraît nécessaire,des examens complémentaires (recherche génétique, test de charge calcique, etc.). Si cela est demandé, le Dr Catherine Cormier propose une attitude thérapeutique. Dans le second article, les Drs Liliane Grangeot-Keros et Christelle Vauloup-Fellous abordent les infections materno-fœtales,en particulier à cytomégalovirus (CMV), sujet typiquement important dans le cadre d’une newsletter sur la Santé de la Femme puisque environ la moitié des femmes enceintes sont exposées à une infection par le CMV. Dr Catherine CORMIER* Dr Jean-Claude SOUBERBIELLE** * Service de rhumatologie Hôpital Cochin **Laboratoire d’explorations fonctionnelles Hôpital Necker-Enfants malades C. CORMIER Service de rhumatologie, hôpital Cochin, Paris L’ostéoporose est un problème de santé publique important et en constante augmentation (en relation avec le vieillissement de la population). La pathogénie de l’ostéoporose est multifactorielle. On distingue en général les ostéoporoses dites « primitives » dues à un défaut d’acquisition osseuse pendant l’enfance, en particulier pendant la période pubertaire, de la perte osseuse post-ménopausique, de celle liée à l’âge ou d’un mélange de ces 3 causes, et les ostéoporoses dites « secondaires » consécutives à des pathologies ou à des traitements médicamenteux. S i la biologie ne participe pas au diagnostic d’ostéoporose, qui est basé sur la mesure de la densité minérale osseuse (DMO), elle peut en revanche aider le clinicien pour rechercher une cause d’ostéoporose secondaire. Devant une ostéoporose, un certain nombre de facteurs de risque surajoutés à la carence œstrogénique et à l’âge seront identifiés lors de l’interrogatoire (par exemple un antécédent d’aménorrhée prolongée, d’anorexie, de traitement au long cours par les corticoïdes, d’immobilisation, etc.), mais il faut savoir que d’autres peuvent n’avoir jamais été diagnostiqués et être révélés par l’ostéoporose. Le fait de traiter une cause d’ostéoporose secondaire a en général pour conséquence d’augmenter la DMO. Au contraire, le fait d’ignorer une cause d’ostéoporose secondaire peut avoir une influence négative sur l’efficacité de certains traitements à visée osseuse1. Alors qu’un bilan biologique minimal devrait être pratiqué devant toute ostéoporose, la réalité est bien différente, comme le rapportent toutes les enquêtes sur le sujet. Il n’existe pas à l’heure actuelle de consensus sur la définition du bilan biologique pour éliminer une ostéoporose secondaire ; les paragraphes qui suivent sont des propositions. Bilan systématique à faire devant toute ostéoporose Ce bilan aura pour but : • d’éliminer un processus tumoral ou infiltratif et en particulier un myélome (NFS-plaquettes, VS, électrophorèse des protéines et protéinurie des 24 heures) ; • d’éliminer une anomalie du métabolisme phospho-calcique : calcémie, phosphatémie et calciurie des 24 heures, dosage de la parathormone (PTH), dosage de la 25 OH vitamine D. Afin d’éviter les fausses hyper- ou hypocalcémies, il est fortement conseillé d’effectuer une correction de la calcémie par la protidémie ou mieux par l’albuminémie. Il est également conseillé d’ajouter la mesure de la créatinine urinaire (pour documenter la validité du recueil des 24 heures) et du sodium (Na) urinaire (une hypernatriurie pouvant expliquer une hypercalciurie) ; • de documenter la fonction rénale (créatinine) et hépatique (phosphatases alcalines). Une élévation de l’activité des phosphatases alcalines permettra également de suspecter une ostéomalacie. ●●● suite page 2 la Santé de la Femme 1 Mise au point Le bilan phospho-calcique dans l’exploration biologique des ostéoporoses suite de la page 1 Bilan non systématique à n’effectuer que s’il existe des symptômes ou des signes évocateurs • Recherche d’une hyperthyroïdie (TSH) chez les patientes ayant des signes cliniques évocateurs, mais aussi chez celles recevant une thérapeutique par les hormones thyroïdiennes à visée de freinage de la TSH, certains le proposant chez toutes les femmes âgées (> 70 ans ?) même asymptomatiques ; • recherche d’un hypercorticisme (cortisolurie des 24 heures) ; • recherche d’une maladie cœliaque (Ac anti-endomysium, anti-transglutaminase). Cas particulier de l’ostéoporose masculine En plus des examens cités plus haut, il conviendra d’éliminer : • un hypogonadisme (testostéronémie, FSH, LH mais la stratégie diagnostique varie d’une école à une autre) ; • une hémochromatose (dosage de ferritinémie et du coefficient de saturation de la transferrine). Examens à pratiquer si le bilan initial est perturbé Devant une hypercalcémie, une PTH haute (ou normale haute) sera dans l’extrême majorité des cas le reflet d’une hyperparathyroïdie primitive, pathologie fréquente en particulier chez les femmes ménopausées et dont le traitement actuel est chirurgical. Ce diagnostic est impor- tant car l’ostéoporose densitométrique, quel que soit le site de mesure de la DMO, a été considéré lors d’une conférence de consensus récente comme un nouveau critère de décision chirurgicale chez des patients ayant une hyperparathyroïdie primitive2. Des examens de localisations n’écartent pas le diagnostic d’hyperparathyroïdie primitive. Si la moindre ambiguïté diagnostique existe, il faudra faire pratiquer un test de charge calcique3. Lorsque, au contraire, devant une hypercalcémie, la PTH est basse, il faudra alors chercher une cause d’hypercalcémie « non parathyroïdienne » (lyse osseuse, sécrétion de PTHrP, granulomatose, intoxication à la vitamine D, hyperthyroïdie, etc.) et prescrire de nouveaux examens complémentaires. Devant une hypocalcémie ou une normocalcémie, une PTH haute sera dans l’immense majorité des cas le reflet d’une hyperparathyroïdie secondaire pour laquelle il faudra trouver une étiologie. En dehors de l’insuffisance rénale, les causes les plus fréquentes d’hyperparathyroïdie secondaire sont les anomalies de la vitamine D, les malabsorptions, la prise d’anticonvulsivants, de bisphosphonates, de diurétiques de l’anse et l’hypercalciurie rénale (tableau). L’insuffisance en vitamine D peut être responsable d’une « simple » hyperparathyroïdie secondaire modérée (PTH modérément augmentée ou normale haute sans autre anomalie) pouvant aggraver le risque de fracture chez le sujet âgé. Cette situation, extrêmement fréquente en France4,5 bénéficiera d’une supplémentation en vitamine D associée à une optimisation des apports calciques alimentaires qui permettra une diminution de la concentration de PTH et réduira le risque de fractures périphériques6. Devant une élévation de la PTH avec une normocalcémie, on éliminera donc scrupuleusement toutes les causes d’élévation secondaire de la PTH, en particulier l’insuffisance en vitamine D. On dosera ensuite à nouveau le calcium et la PTH après la correction de l’insuffisance en vitamine D. Si l’élévation de la PTH persiste, on pourra envisager le diagnostic d’hyperparathyroïdie primitive normocalcémique7 et pratiquer un test de charge calcique. Ce diagnostic est important car les patients atteints ont, semble-t-il, une atteinte osseuse souvent importante et devraient bénéficier du traitement chirurgical7. Argumentaires : quelle biologie minimale devant une ostéoporose ? Le choix des paramètres biologiques à mesurer chez une femme ménopausée ostéoporotique pour éliminer une cause d’ostéoporose secondaire est présenté dans l’article récent de C. Tannenbaum et coll8. Il aborde l’aspect coût-efficacité et préconise la mesure systématique de la calcémie, de la calciurie des 24 heures et de la PTH ainsi que de la TSH chez les patientes traitées par hormones thyroïdiennes. Cet article est accompagné d’un éditorial soulignant l’importance avec laquelle le comité de rédaction considère cette problématique1. Une lettre publiée dans la même revue9 et commentant ce travail souligne l’importance de mesurer systématiquement dans cette situation la 25 OHD. Références Tableau. Situations à éliminer chez des patients normocalcémiques ayant une PTH sérique élevée avant d’envisager le diagnostic d’hyperparathyroïdie primitive normocalcémique. • Insuffisance en vitamine D définie par une concentration sérique de 25OHD ≤ 30 • Très faibles apports calciques alimentaires • Malabsorption, en particulier maladie cœliaque • Prise de bisphosphonates (actuelle ou dans les 6 derniers mois) 1. Marcus R. J Clin Endocrinol Metab 2002 ; 87 : 4 429-30. 2. Bilezikian J et al. J Clin Endocrinol Metab 2002 ; 87 : 5 353-61. 3. Titon I et al. Eur J Endocrinol 2007 ; 157 : 351-7. 4. Chapuy MC et al. Osteoporos Int 1997 ;7 : 439-43. 5. Souberbielle JC et al. J Clin Endocrinol Metab 2001 ; 86 : 3 086-90. 6. Bischoff-Ferrari H et al. JAMA 2005 ; 293 : 2 257-64. 7. Lowe H et al. J Clin Endocrinol Metab 2007 ; 92 : 3 001-5. 8. Tannenbaum C et al. J Clin Endocrinol Metab 2002 ; 87 : 4 431-7. 9. Barzel U. J Clin Endocrinol Metab [Letter] 2003 ; 88 : 1 404-5. • Prise d’anticonvulsivants (pouvant induire une insuffisance en vitamine D) • Hypercalciurie de type « rénale », authentifiée par un test de charge calcique • Prise de diurétiques de l’anse • Insuffisance rénale dont la définition en termes de débit de filtration glomérulaire doit être précisée (< 30 ml/min) • Faibles apports alimentaires en protides 2 la Santé de la Femme © L.E.N. Médical 15, rue des Sablons - 75116 Paris Directeur de la publication : L. Elgozi Reproduction interdite de tous les articles sauf accord de la Direction Imprimerie de Compiègne 4e trimestre 2008 Avis d’expert Les infections virales transmissibles de la mère à l’enfant in utero : actualités L. GRANGEOT-KEROS, C. VAULOUP-FELLOUS Service de microbiologie-immunologie biologique, hôpital Antoine Béclère, Clamart Si les cas d’infections virales transmissibles in utero à l’enfant sont de plus en plus rares en France au cours de la grossesse, leur diagnostic demeure primordial eu égard aux risques encourus. Épidémiologie Les principales infections virales transmissibles exclusivement in utero de la mère à l’enfant, sont essentiellement : l’infection à cytomégalovirus (CMV), l’infection à parvovirus B19, la rubéole et la varicelle. L’incidence de ces infections pendant la grossesse est fonction de la séroprévalence dans la population de femmes enceintes et dans la population générale. Ainsi, en ce qui concerne la rubéole, la séroprévalence a fortement augmenté chez les petits enfants qui étaient, autrefois, les principaux réservoirs de virus. Elle atteint 98 % chez les femmes de plus de 20 ans1. En 2006, l’Institut de veille sanitaire n’a rapporté que 7 cas d’infection maternelle (3 infections certaines et 4 probables), et pour la première fois depuis que le réseau de surveillance existe, aucun cas d’infection rubéolique congénitale n’a été signalé1. Même si ces données sont rassurantes, il faut souligner que le nombre de femmes enceintes séronégatives reste trop important (estimation : 15 000 à 40 000/an) et que la couverture vaccinale demeure insuffisante dans certaines régions et/ou dans certaines populations. Cette situation ne met pas à l’abri de petites épidémies qui peuvent survenir à tout moment. Il est important de rappeler que l’OMS a mis en place un plan visant à éliminer la rougeole et la rubéole congénitale dans la région Europe à l’horizon 2010. En ce qui concerne la varicelle, on estime que 90 % de la population de plus de 15 ans, dans les pays tempérés, a développé une primo-infection. Il existe également un vaccin contre la varicelle, mais, contrairement à la rubéole, le Haut Conseil de la santé publique n’a pas recommandé la vaccination systématique des petits enfants. En revanche, il est recommandé de vacciner les adolescents de 12 à 18 ans ainsi que les femmes en âge de procréer n’ayant pas d’antécédent clinique de varicelle ou dont l’histoire est douteuse2. Toutefois, actuellement, on estime qu’en France 500 femmes enceintes sont infectées par an3. La situation de l’infection à cytomégalovirus et de l’infection à parvovirus B19 est très différente : pour ces deux infections, il n’existe pas de vaccin, et la séroprévalence est de l’ordre de 50 %. Dans ces conditions, leur incidence est relativement élevé : de 1 à 2 % pour l’infection à CMV et du même ordre, voire plus, pour l’infection à parvovirus B194,5. Rôle du laboratoire dans la prise en charge des infections materno-fœtales Le rôle du laboratoire dans la prise en charge des infections transmissibles de la mère à l’enfant in utero, est double, à savoir : • déterminer le statut immunitaire de la femme en âge de procréer ou de la femme enceinte ; • faire le diagnostic de ces infections pendant la grossesse. Détermination du statut immunitaire ◗ Pourquoi ? La détermination du statut immunitaire permet de savoir si la femme est immunisée de façon naturelle ou après vaccination, vis-à-vis d’une infection donnée. En cas de séronégativité, une vaccination, quand elle existe (rubéole, varicelle) doit être systématiquement proposée, en dehors de toute grossesse. En l’absence de possibilité de vaccination, la connaissance du statut immunitaire peut permettre de donner des conseils à la femme enceinte afin d’éviter qu’elle ne se contamine. Par exemple, en ce qui concerne l’infection à CMV, il sera recommandé d’éviter tout contact avec les sécrétions potentiellement infectantes des jeunes enfants vivant en collectivités (urines, sécrétions rhino-pharyngées, larmes). Ces mêmes recommandations seront faites au conjoint pour éviter qu’il ne se contamine (l’infection à CMV est une infection sexuellement transmissible). En cas de varicelle ou d’infection à parvovirus B19 dans l’entourage, il sera également recommandé à la femme enceinte séronégative d’éviter tout contact avec les personnes infectées, même si ces conseils peuvent être trop tardifs (la contamination pouvant avoir eu lieu avant la déclaration des symptômes). ◗ Quand ? D’une manière générale, il est largement préférable de déterminer le statut immunitaire avant la grossesse. Si cette détermination n’a pas été réalisée avant la conception, il est recommandé (décret du 14 février 1992), d’établir le statut immunitaire de la femme enceinte vis-à-vis de la rubéole, en début de grossesse. Une deuxième détermination peut être proposée aux alentours de la 20e semaine d’aménorrhée pour couvrir la période à risque pour le fœtus. Dans ce dernier cas, il s’agit de faire le diagnostic d’une infection rubéolique qui serait passée inaperçue après le premier test. En ce qui concerne l’infection à CMV, son dépistage systématique (détermination du statut immunitaire et/ou diagnostic) n’est pas recommandé (Anaes 2004). ◗ Comment ? La détermination du statut immunitaire se fait classiquement par la recherche des IgG spécifiques au moyen de techniques ELISA ou par des techniques assimilées telles que des techniques de chimioluminescence ou électrochimiluminescence (Roche). Les résultats sont rendus en unités arbitraires ou en unités internationales (UI) par rapport à une valeur seuil. Toute évaluation supérieure à la valeur seuil doit être considérée comme positive. Les résultats rendus en unités arbitraires sont extrêmement variables d’une technique à l’autre. On pourrait imaginer que les valeurs exprimées sont plus homogènes. En fait, ils peuvent être très variables en fonction de la technique utilisée. Ainsi, il n’est pas rare d’obtenir 100 UI/ml d’IgG rubéolique avec une technique donnée, et 1 000 UI/ml avec une autre. Ceci implique que les sérologies séquentielles effectuées chez une femme enceinte doivent être réalisées dans le même laboratoire, avec la même technique. la Santé de la Femme 3 124298 Avis d’expert Diagnostic de l’infection maternelle ◗ Circonstances Le diagnostic de l’infection maternelle s’effectue soit au cours d’examens systématiques (rare) soit en raison d’un contage, de l’existence de signes cliniques ou de signes échographiques. ◗ Diagnostic biologique Dans la majorité des cas, le diagnostic biologique repose sur la sérologie et, sur la recherche conjointe des IgG et des IgM spécifiques. L’interprétation des résultats peut être difficile. En effet, s’il n’y a pas de primo-infection récente sans IgM spécifiques, on peut détecter ces IgM dans de nombreuses situations : • très longtemps après le début de l’infection. La persistance des IgM spécifiques est variable : 1 à 2 mois pour l’infection rubéolique (attention ! souvent plus de 6 mois après vaccination rubéolique), de moins de 1 mois à plus de 6 mois pour l’infection à CMV ; • au cours des réinfections/réactivations ; • en raison de réactions croisées, fréquentes lors des infections à Herpesviridae. Ainsi, Il n’est pas rare d’observer des IgM anti-CMV lors d’infection à virus EpsteinBarr ; • lors de stimulations polyclonales non spécifiques du système immunitaire (situations extrêmement fréquentes). Ceci signifie qu’une infection quelconque peut stimuler une synthèse d’IgM spécifiques vis-à-vis de tout germe ayant préalablement infecté le patient. Elle peut égale- ment engendrer une augmentation des IgG spécifiques vis-à-vis de ces mêmes germes. En présence d’IgM spécifiques et, en l’absence d’un contexte clinique clair, il est recommandé d’utiliser des examens complémentaires pour aider à établir le diagnostic. Parmi celles-ci, la mesure de l’avidité des IgG occupe une place de choix. L’avidité des IgG est la force de liaison entre le virus (ou ses constituants) et les IgG correspondantes. L’index d’avidité est fonction : • de l’ancienneté de l’infection (plus l’infection est récente, plus l’avidité est faible) ; • du micro-organisme en cause ; • du patient testé ; • de la technique utilisée. ◗ Renseignements Pour interpréter correctement les résultats d’une sérologie, le biologiste a besoin d’un certain nombre de renseignements, notamment lorsque cette sérologie est effectuée pendant la grossesse : • la sérologie est-elle effectuée dans le cadre de la grossesse ? Si oui, à quel terme ? • la patiente a-t-elle été vaccinée (contre la rubéole) ? Si oui, à quelle date ? • la patiente a-t-elle reçu des gamma-globulines intraveineuses ou a-t-elle eu une transfusion sanguine ? Si oui, à quelle date ? • y a-t-il une notion de contage ? Si oui, à quelle date ? • y a-t-il eu, depuis le début de la grossesse, des signes cliniques évocateurs ? • y a-t-il des anomalies échographiques ? Conclusion De grands progrès ont été réalisés dans le domaine du diagnostic des infections virales transmissibles de la mère à l’enfant in utero ; néanmoins, l’interprétation des sérologies reste difficile, tout particulièrement pendant la grossesse. Elle nécessite un dialogue étroit entre le clinicien et le biologiste. Il est regrettable que des interprétations erronées induisent, encore aujourd’hui, des angoisses, des examens invasifs et coûteux, voire des interruptions de grossesse. C’est en matière de prévention et de développement de traitements que les progrès les plus importants restent à faire. Le clinicien doit profiter de toutes les occasions, en dehors de la grossesse, pour faire le point sur l’immunité de sa patiente en matière de rubéole et de varicelle. Si celleci s’avère négative, une vaccination doit être systématiquement proposée. En ce qui concerne les traitements, beaucoup reste à faire, car, à l’heure actuelle, peu existent et, parmi ceux qui existent, peu sont administrables pendant la grossesse en raison de leur caractère toxique et/ou tératogène (exemple : ganciclovir). ◗ Références 1. Parent du Châtelet I et al. BEH 2008 ; 14-15 : 102-6. 2. Calendrier vaccinal 2008. Avis du Haut conseil de la santé publique. BEH 2008 ; 16-17 : 129-48. 3. Macé G et al. J Obstet Gynecol 2008 ; 37 : F22-F28. 4. Benoist G et al. J Obstet Gynecol 2008 ; 37 : F10-F16. 5. Benoist G et al. J Obstet Gynecol 2008 ; 37 : F17-F21. 6. Revello MG et al. J Clin Virol 2004 ; 29 : 71-83. 7. Galil K et al. N Engl J Med 2002 ; 347 : 1 909-15. 8. Picone O et al. Prenat Diagn 2008 ; 28 : 971-2.